string(5) "20794"

Ведущим клиническим признаком болезни является поражение мышц, выражающееся симметричной слабостью проксимальных групп мышц верхних и нижних конечностей и мышц, участвующих в сгибании шеи. Мышечная слабость, от минимальных ее проявлений (утомляемость) до выраженного двигательного дефицита, нарастает в течение от нескольких недель до нескольких месяцев. Пациенты с трудностью встают (или не могут встать) с низкого стула, не могут поднять ногу при входе в транспорт, поднять руки для умывания, причесывания или включения света. Наблюдается, также, неуклюжая походка и эпизоды неожиданных падений, связанных со слабостью мышц тазового пояса и бедер. В более выраженной стадии болезни, пациенты не могут самостоятельно встать с кровати и оторвать голову от подушки. Может наблюдаться отек мышц. Мышечные атрофии развиваются у больных, длительно страдающих ПМ/ДМ и не получающих адекватную терапию глюкокортикоидами (ГК) не менее 1,0 мг/кг/сут. Характерно, также, поражение мышц глотки, гортани и верхней трети пищевода, приводящее к дисфонии и дисфагии. Поражение дистальной мускулатуры не характерно и наблюдается, главным образом, при миозите с «включениями» [5–7]. Характерным кожным признаком ДМ является эритематозная («гелиотропная») сыпь, локализующаяся на верхних веках, скулах, крыльях носы, в области носогубной складки, в зоне «декольте» и на верхней части спины, над локтевыми и коленными, пятнофаланговыми и проксимальными межфаланговыми суставами, на волосистой части головы; папулы Готтрона (слегка приподнимающиеся или плоские эритематозные шелушащиеся высыпания, локализующиеся над суставами пальцев кистей) [5–7].
Наиболее часто встречающимся при ПМ/ДМ (45–50%) является поражение дыхательной системы [8,9]. Развивающиеся при этом изменения со стороны органов дыхания весьма разнообразны и привлекают внимание как ревматологов, так и пульмонологов, поскольку они иногда опережают картину мышечных расстройств.
Первые работы по проблеме легочных поражений при ПМ/ДМ относятся к 1940 г., когда P.A. O’Leary, M. Waisman [10] описали случаи аспирационной пневмонии у больных ДМ. В дальнейшем были описаны и другие варианты поражения дыхательной системы при ПМ/ДМ, которые можно объединить в несколько групп, представленных в таблице 1.
При гистологическом исследовании биоптатов легких больных с синдромом фиброзирующего альвеолита (СФА) и ПМ/ДМ выявляется неравномерное распределение пораженных участков между участками здоровой ткани. Выявлена гиперплазия пневмоцитов 2 типа, утолщение альвеолярных стенок и перегородок, разрастание перибронхиальной и периваскулярной соединительной такни, а также, гиперпластический склероз малых артерий. Воспалительный инфильтрат состоит преимущественно из лимфоцитов и плазматических клеток; эозинофилы и лейкоциты встречаются редко [9].
Клинико–иммунологическая ассоциация. Анти­син­те­тазный синдром. В 80–х годах ХХ века отмечено и доказано, что при воспалительных миопатиях наблюдаются ассоциации определенного симптомокомплекса с рядом иммунологических маркеров (миозит–специфическими антителами – МСА). Так, развитие ПМ/ДМ связано с синтезом целого «семейства» аутоантител, направленных к цитоплазматическим белкам и рибонуклеиновым кислотам. МСА определяются у 50% больных ПМ/ДМ [6].
Показано, что выявление МСА ассоциировано с определенными клинико–иммунологическими подгруппами. Так, анти–SRP (антитела, которые реагирует с частицами сигнального распознавания, представляющими комплекс из 6–и белков и молекулы РНК, обеспечивающими перенос вновь синтезированных молекул к эндоплазматическому ретикулуму) обнаружены у больных с тяжелой проксимальной миопатией, дисфагией и плохим «ответом» на терапию ГК. Анти–Мi–2 (белково–ядерный комплекс) – выявляются у больных ДМ с кожными изменениями, хорошим «ответом» на лечение ГК и прогнозом [6]. Основные клинико–иммуноло­гические ассоциации представлены в таблице 2.
Недавние исследования показали, что подтип больных с амиопатическим ДМ и антителами к полипептиду 140 kDa был описан в ассоциации с ИБЛ [12].
Наиболее многочисленная группа МСА – это группа больных с антисинтетазными антителами (антителами к аминоацил–РНК–синтетазам), функция которых заключается в катализе процессов связывания отдельных аминокислот с соответствующей т–РНК. Наиболее изу­чен­ные из них – анти Jо–1 антитела. Однако существуют и другие антисинтетазные антитела (PL–7, PL–12, KS, OJ, EJ), которые встречаются реже. Их наличие, также сопряжено с симтомокомплексом, характерным для антисинтетазного синдрома, в т.ч. с ИБЛ. Частота ин­тер­стициальной пневмонии у больных с антисинтетазным синдромом составляет 60–80%. Инте­рес­но, что описано поражение легких в отсутствии клинически яв­ного миозита у больных с антителами PL–12, KS, OJ [12].
Антисинтетазный синдром является наиболее тяжелым, что обусловлено, в первую очередь, проявлениями СФА. Симптомокомплекс антисинтетазного синдрома характеризуется следующими основными клиническими признаками: острое начало, лихорадка, миозит, симметричный неэрозивный артрит или артралгии, феномен Рейно, поражение кожи ладоней по типу «руки ме­ханика» (рис. 1), дисфагия, склеродактилия в ассоциации с выявлением антисинтетазных антител (Jo–1, реже других). Примечательно, что антисинтетазному синдрому характерна сезонность – дебют заболевания преимущественно в весенний период. В последние проведен ряд клинико–имму­нологических исследований, представленных ниже, открывших новые взгляды на течение и особенности антисинтетазного синдрома.
В 2006 Yoshifuji с соавт. [13] проведено интересное исследование, показавшее высокую частоту (до 95%) встречаемости интерстициальной пневмонии у больных с МСА. У пациентов, дебютировавших с легочной симптоматики до развития мышечного синдрома, частота антисинтетазных антител составляла 75%. В то же время у больных с классическим дебютом (с мышечной слабости), и последующим развитием ИБЛ, антисинтетазные антитела присутствовали только в 20% случаев. Представляла особый интерес группа пациентов без наличия миозита, однако, имеющих тяжелое поражение легких. Все больные этой подгруппы были серопозитивны по антисинтетазным антителам, но никто из них не имел антитела к Jo–1. Авторы заключают, что не только Jo–1 антисинтетазные антитела могут идентифицировать подгруппы внутри антисинтетазного синдрома.
Исследования МСА, в частности, антисинтетезных антител продолжаются, так, в 2005 году Hashish L. с соавт. [14] сообщает об обнаружении нового (седьмого) антисинтетазного антитела – к тирозил – т–РНК – синтетазе у больных с ПМ/ДМ. Позднее, в 2007 году Betteridge с соавт. [12] стало известно об открытии, еще одного (восьмого) анатисинтетазного антитела – ан­ти–Zo у больных с характерным для антисинтетазного синдрома симптомокомплексом.
В 2008 году Fathi M. с соавт. [15] проведено исследование по изучению поражения легочной ткани при ПМ/ДМ, подтвердившее высокую распространенность ИБЛ (78%), ассоциированную с легочной недостаточностью по рестриктивному типу (снижение ЖЕЛ).
Обследовано 23 пациента: 14 больных (9 женщин и 5 мужчин) с ПМ и 9 женщин с ДМ. Все больные получали высокие дозы ГК с медленным снижением в течение первого года болезни и иммуносупрессивную терапию (азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид, циклоспорин А и внутривенный иммуноглобулин). Для оценки ИБЛ использовались легочные функциональные тесты (бодиплятизмография, диффузионная способность СО (DLСО), ЖЕЛ), рентгенография и компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) грудной клетки.
На момент постановки диагноза, интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) выявлена у 18 больных (78%). Ни у кого из пациентов не выявлено легочной гипертензии.
Функциональные легочные тесты проведены в начале исследования и в динамике у 21 больного, и 18 больных соответственно. Так, у 8 больных (из 21) выявлены рестриктивные изменения легочной ткани (ЖЕЛ менее 80%), в среднем, ЖЕЛ составляла 68%. Все пациенты имели сниженные показатели DLСО, в среднем, на 50%.
Больные с наличием ИБЛ и без такового, не различались по полу, длительности болезни и по клинической картине проявлениям миозита, однако у больных с ИБЛ были более высокие значения креатинфосфокиназы (КФК) до лечения. Авторы отмечают, что у всех пациентов с Jo–1 выявлены признаки ИБЛ.
За период наблюдения (35 месяцев), два пациента погибло через 10 дней и 18 месяцев от момента постановки диагноза. Причиной смерти явились: прогрессирующая легочная недостаточность с рентгенологическими признаками тяжелой ИБЛ и высокая активность болезни, резистентная к проведению терапии (высокие дозы ГК в сочетании с внутривенным циклофосфамидом). У одной пациентки на аутопсии наблюдались пнев­мония, точечные легочные геморрагии и острый ин­фаркт легкого, у другой – альвеолит. У остальных (21 пациент) наблюдалась положительная динамика процесса (снижение активности болезни и увеличение объема движений, нарастание мышечной силы и нормализация КФК). У трех пациентов за период наблюдения отмечено обострение болезни. Эти пациенты имели бо­лее низкие показатели легочных тестов, и более выраженные рентгенологические изменения, более высокие цифры КФК, чем пациенты без ИБЛ. За время наблюдения ЖЕЛ увеличилась у 33%, осталась стабильной у 39% и уменьшилась у 28%.
Анализируя результаты, авторы приходят к следующим выводам:
1. Течение ИБЛ трудно прогнозировать в дебюте болезни, поэтому пациенты с ПМ/ДМ и ИБЛ нуждаются в тщательном наблюдении, внимательной оценке клинического состояния, легочных функциональных тестов и рентгенологической картины.
2. Изменения ЖЕЛ и рентгенологической картины, появляющиеся после 11–12 недели терапии, могут сохраняться в течение длительного времени.
3. ИБЛ при ПМ/ДМ, в большинстве случаев протекает хронически, но мягко и не прогрессирует на фоне иммуносупрессивной терапии.
4. Показатели легочных функциональных тестов могут нормализоваться или улучшаться на фоне иммуносупрессивной терапии даже в том случае, если рентгенологическая картина не изменяется.
5. В то же время, течение, «ответ» на терапию и прогноз ИБЛ могут быть вариабельны.
6. Пациенты с ПМ/ДМ и ИБЛ имеет худший прогноз. Развитие СФА имеет плохой прогностический признак и сопровождается высокой летальностью.
7. Проведение рентгенологического исследования легких и КТВР особенно необходимо пациентам с СФА., однако, КТВР является более информативным и чувствительным методом.
8. Легочные функциональные тесты, также, добавляют важную информацию, поскольку их показатели только частично коррелируют с КТВР – счетом и рисунком. Поскольку DLСО обычно снижена у больных с ИБЛ, или снижается у больных раньше, чем ЖЕЛ, то этот показатель, также, необходимо включать в план обследования больных ПМ/ДМ.
9. Изолированное снижение DLСО – ранний признак ИБЛ у больных с ПМ/ДМ.
10. Изменения в легких при КТВР могут сохраняться, несмотря на ремиссию мышечного синдрома.
11. У больных с маловыраженным снижением мышечной силы может развиваться быстропрогрессирующая ИБЛ.
12. Клиническая значимость бессимптомной ИБЛ у больных с ПМ/ДМ не оценивается, поскольку ни у одного из таких пациентов, за период наблюдения, не выявлены клинические изменения.
При исследовании функции внешнего дыхания авторы обращают внимание на значительное снижение легочных объемов и резервов дыхания.
Авторы, также, выделяют характерные для поражения легких при ПМ/ДМ КТ–изменения: в виде тяжистой и ячеистой деформации легочного рисунка по типу “сотового легкого”
Представляют особый интерес результаты, полученные авторами при изучении роли анти–Jo–1 антител. Согласно общепринятому ранее мнению, их выявление является плохим прогностическим признаком. Однако, в данном исследовании, анти– Jo–1 выявлялись у больных, которые были стабильны или у которых отмечалось улучшение показателей легочных тестов. В то же время у больных с отрицательной динамикой показателей они не выявлялись. Авторы считают, что анти–Jo–1 антитела являются не только предикторами ИБЛ, но и обладают позитивным прогностическим значением.
Подобное мнение относительно роли анти–Jo–1 антител не только не противоречит, а, возможно, и подтверждает приведенные выше (Yoshifuji с соавт.) описания случаев тяжелого поражения легких у больных с минимальными проявлениями миозита, позитивных по антисинтетазным антителам, в отсутствии Jо–1.
Интересно также исследование, проведенное в 2005 году японскими коллегами Fujisawa T с соавт. [16] по изучению различия течения и прогноза легочного поражения при ПМ и ДМ. Обследовано 28 пациентов (16 – с ПМ и 12 – с ДМ), у всех присутствовали признаки ИБЛ. Проведены: КТ–исследование, бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ), биопсия легких (у 5 больных с ПМ, 5 – с ДМ и у 3–х погибших пациентов – аутопсия). Обсле­до­вание показало, что у пациентов, страдающих ДМ были худшие результаты и выживаемость. Так, несмотря на более низкие показатели КФК у пациентов с ДМ, отмечалась большая резистентность к ГК, чаще встречался диффузный альвеолит (у 3 погибших пациентов – 37%), выявлялось большее количество нейтрофилов (плохой прогностический признак), лимфоцитов и эозинофилов при проведение БАЛ. Тогда как у пациентов, страдающих ПМ чаще наблюдалась неспецифическая интерстициальная пневмония (80%) и ни у одного больного с ПМ не выявлено диффузного альвеолита. Так, факторами неблагоприятного прогноза, как и в предыдущих исследованиях, авторы выделяют диффузный альвеолит, большое количество нейтрофилов при БАЛ, а также низкие цифры КФК у больных с ИБЛ. В лечении больных ПМ/ДМ с ИБЛ авторы наблюдают положительный эффект при применении циклоспорина А, циклофосфамида и внутривенного иммуноглобулина в сочетании с высокими дозами ГК.
Обсуждая полученные данные, авторы предполагают, что поскольку иммунологические механизмы по­вреждения при ДМ и ПМ различны, то, возможно и различен иммунологический механизм поражения ле­гоч­ной ткани.
Таким образом, в связи с высокой частотой ИБЛ при ПМ/ДМ, рекомендовано обследование больных, включающее легочные функциональные тесты, рентгенограммы грудной клетки и КТ для выявления ИБЛ на ранних стадиях болезни, поскольку и поражение легких и миопатия могут влиять на ежедневную активность больного и качество его жизни.
При постановке диагноза ИБЛ необходимо динамическое обследование пациента для оценки прогноза бо­лезни. Хотя течение болезни, несмотря на проведение иммуносупрессивной терапии, может варьировать, в большинстве случаев, прогноз благоприятный со стабилизацией, или даже нормализацией показателей легочных объемов и положительная динамика легочных показателей коррелирует с нарастанием мышечной силы.
Необходимы дальнейшие исследования для определенного заключения относительно прогностической роли анти–Jo–1 антител.







Литература
1. Dalakas, MC, Hohlfeld, R. Polymyositis and dermatomyositis. Lancet 2003, 362, 971.
2. Plotz, PH, Dalakas, M, Leff, RL, et al. Current concepts in the idiopathic inflammatory myopathies: Polymyositis, dermatomyositis and related disorders. Ann Intern Med, 1989; 111–143.
3. Bohan, A, Peter, JB. Polymyositis and dermatomyositis (second of two parts). N Engl J Med 1975; 292:403.
4. Bohan, A, Peter, JB, Bowman, RL, Pearson, CM. Computer–assisted analysis of 153 patients with polymyositis and dermatomyositis. Medicine (Baltimore) 1977; 56:255.
5. Идиопатические воспалительные миопатии. Клинические рекомендации. Ревматология. Гл.ред. чл.–корр. РАМН Е.Л.Насонов. Москва 2005, 192–201.
6. Насонов Е.Л., Штутман В.З., Саложин К.В, Гусева Н.Г., Насонова В.А, Плотц П. Клинико – иммунологическая гетерогенность идиопатических воспалительных миопатий. Клиническая Медицина 1995, 2, 3–8.
7. Антелава О.А., Соловьев С.К., Хитров А.Н., Насонов Е.Л. Новые аспекты фармакотерапии идиопатических воспалительных миопатий (Обзор литературы). Русский медицинский журнал 2006, 14, 8, 260, 627–629.
8. Mаrir I.E. Hachulla, P. CH.Erin, S. Interstitial Lung Disease in Polymyositis and Dermatomyositis Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol. 47, 6, 15, 2002, 614–622.
9. Бондаренко И.Б., Мухин Н.А., Насонов Е.Л. Поражение легких при полимиозите и дерматомиозите. Интерстициальные заболевания легких. Руководство для врачей. Под редакцией Ильковича М.М. Кокосова А.Н. 274–287. Санкт–Петерург. Нордмедиздат 2005.
10. OLeary P.A., Waisman M. Dermatomyositis: A stady of forty cases// Arch.Dermatol.Syph.– 1940.– № 41. – Р. 1001–1019.
11. Овчаренко С.И., Петухова Н.В., Слукина О.Г. Поражение легких по типу интерстициальной болезни у больной с дерматомиозитом// Новые Санкт–Петербургские врачебные ведомости. – 2001. –№ 2– С.49–51.
12. Betteridge Z., Gunawardena H., North J., Slinn J., McHugh N. Anti–synthetase syndrome: a new autoantibody to phenylalanyl transfer RNA synthetase (anti–Zo) assotiated with polymyositis and interstitial pneumonia. Rheumatol. 2007, 46, 1005–1008.
13. Yoshifuji H, Fujii T, Kobayashi S et al. Anti–aminoacyl–tRNA synthetase antibodies in clinical course prediction of interstitial lung disease complicated with idiopathic inflammatory myopathies. Autoimmunity 2006, 39, 233–41.
14. Hashish L , Trieu EP, Sadanandan P, Targoff IN. Identification of autoantibodies to tyrosyl–tRNA synthetase in dermatomyositis with features consistent with antisynthetase syndrome (absract). Arthritis Rheum. 2005, 52, Suppl.9, 312.
15. Fathi М, Vikgren J, Boijsen M, Tylen U, Jorfeldt L. et al Interstitial lung disease in Polymyositis and Dermatomyositis: longitudinal evaluation by pulmonary function and radiology. Arthritis and Rheumatusm (Arthritis Care and Research) Vol.59, No.5, May 15, 2008, 677–685.
16. Fujisawa T., I SUDA Т, NAKAMURA Y., ENOMOTO N, IDE K., TOYOSHIMA M., UCHIYAMA H., et al. Differences in Clinical Features and Prognosis of Interstitial Lung Diseases Between Polymyositis and Dermatomyositis. The Journal of Rheumatology 2005; 32,1, 58–64.