Преодоление устойчивости к бисфосфонатам путем назначения альфакальцидола: результаты одногодичного открытого исследования

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 11.09.2009 стр. 1480
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Гаал Я., Бендер Т., Варга Дж., Хорват И., Кисс Дж., Сомоги П., Сурани П. Преодоление устойчивости к бисфосфонатам путем назначения альфакальцидола: результаты одногодичного открытого исследования // РМЖ. 2009. №21. С. 1480

Введение Остеопороз – хроническое заболевание, сопровождающееся повышенной ломкостью костей из–за снижения массы костной ткани и перестройки ее микроархитектоники. Вследствие широкой распространенности и отрицательного влияния на качество жизни остеопороз стоит на 3–м месте (после злокачественных новообразований и сердечно–сосудистой патологии) в ряду социально значимых заболеваний; во всем мире от него страдают около 200 млн человек [1]. Обычно для лечения остеопороза назначают бисфосфонаты в таблетках. Предотвратить резорбцию костной ткани можно лишь при условии достаточного содержания в организме кальция и витамина D. Показано, что у 40% пожилых людей, которым требуется уход на дому, и у 56,7% женщин в постменопаузе уровень 25–гидроксивитамина D3 ниже нормы [2,3]. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о статистически достоверном снижении частоты переломов на фоне приема высоких доз витамина D (100 тыс. ед. каждые 4 мес.) в течение 5 лет [4], хотя другие данные это опровергают [5–7]. У 8–25% пациентов с остеопорозом резорбция костной ткани продолжается даже несмотря на правильно подобранное лечение бисфосфонатами в комбинации с кальцием и витамином D3 [8]. У части таких больных может развиться функциональный гиповитаминоз D вследствие нарушения всасывания или активации витамина D3, истинной устойчивости к нему, вторичного гиперпаратиреоза [9]. В последнем случае причина неэффективности бисфосфонатов не установлена.

Введение
Остеопороз – хроническое заболевание, сопровождающееся повышенной ломкостью костей из–за снижения массы костной ткани и перестройки ее микроархитектоники. Вследствие широкой распространенности и отрицательного влияния на качество жизни остеопороз стоит на 3–м месте (после злокачественных новообразований и сердечно–сосудистой патологии) в ряду социально значимых заболеваний; во всем мире от него страдают около 200 млн человек [1]. Обычно для лечения остеопороза назначают бисфосфонаты в таблетках. Предотвратить резорбцию костной ткани можно лишь при условии достаточного содержания в организме кальция и витамина D. Показано, что у 40% пожилых людей, которым требуется уход на дому, и у 56,7% женщин в постменопаузе уровень 25–гидроксивитамина D3 ниже нормы [2,3]. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о статистически достоверном снижении частоты переломов на фоне приема высоких доз витамина D (100 тыс. ед. каждые 4 мес.) в течение 5 лет [4], хотя другие данные это опровергают [5–7]. У 8–25% пациентов с остеопорозом резорбция костной ткани продолжается даже несмотря на правильно подобранное лечение бисфосфонатами в комбинации с кальцием и витамином D3 [8]. У части таких больных может развиться функциональный гиповитаминоз D вследствие нарушения всасывания или активации витамина D3, истинной устойчивости к нему, вторичного гиперпаратиреоза [9]. В последнем случае причина неэффективности бисфосфонатов не установлена.
При остеопорозе такой феномен, как истинная устойчивость к терапии бисфосфонатами, отсутствует или же встречается крайне редко. Напротив, в случае болезни Педжета, цель терапии которой заключается в достижении полной ремиссии биохимических показателей, такая резистентность может сформироваться. Критери­ем устойчивости к бисфосфонатам, согласно одному мнению, считается отсутствие полной ремиссии биохимических показателей [10] или, в соответствии с другими представлениями, снижение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) менее чем на 50% [11]. Вне зависимости от взятого за основу критерия частота резистентности к различным бисфосфонатам составляет от 83% (этидронат [10]) до 11% (золедронат [12]).
Эффективность активированых аналогов витамина D (альфакальцидиол, кальцитриол) как препаратов для профилактики переломов, увеличивающих плотность костей, выше, чем нативного витамина D. Об этом свидетельствуют результаты исследований, проведенных в группах пациентов с постменопаузальным остеопорозом, остеопорозом на фоне воспалительных заболеваний суставов и ГК–индуцированным остеопорозом («стероидный остеопороз») [13–16].
Задачи настоящего исследования заключались в следующем:
1. установить, можно ли преодолеть резистентность к бисфосфонатам путем замены витамина D3 на альфакальцидол у пациентов, не реагирующих на лечение бисфосфонатами в комбинации с кальцием и витамином D3;
2. оценить частоту встречаемости гиповитаминоза D3 в изучаемой популяции;
3. проанализировать динамику биохимических маркеров метаболизма костной ткани на фоне терапии альфакальцидолом в течение года;
4. определить частоту возникновения побочных эффектов, ассоциированных с приемом альфакальцидола.
Материалы и методы
Пациенты
В исследование, проводившееся с января 2006 г. по март 2007 г., были включены 76 пациентов. Срок наблюдений составлял в среднем 12 мес. Критерием включения был верифицированный диагноз постменопаузального или сенильного остеопороза у женщин (n=72) и идиопатического остеопороза у мужчин (n=4) со снижением массы костной ткани более чем на 3% (по данным аксиальной двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии) несмотря на адекватное лечение в течение года и более витамином D3 в дозе 400–1000 Ед/сут, кальцием в дозе 1000 мг/сут и алендронатом в дозе 70 мг/нед. Критериями исключения считались вторичный остеопороз и другие варианты кальцийпенических остеопатий, гиперкальциемия и мочекаменная болезнь (по анамнестическим данным). Средний возраст пациентов составил 70,5±8,2 года. У 10 пациентов в анамнезе отмечался как минимум один случай перелома тел по­звонков или дистальных отделов конечностей. Средний уровень 25–гидроксивитамина D3 в сыворотке крови составлял 72,2±36,2 ммоль/л в начале исследования и 74,1±34,0 ммоль/л к моменту его завершения (разница статистически недостоверна). У 38 испытуемых сывороточная концентрация 25–гидроксивитами­на D3 оказалась ниже нормы (т.е. <75 нмоль/л), причем у 23 человек из этой когорты было повышено содержание паратгормона в крови (>72 пг/мл). Исходно скорость клубочковой фильтрации равнялась 85,3 мл/мин на 1,73 м2 (у 2 испытуемых с повышенным содержанием паратгормона значение этого показателя не превышало 60 мл/мин. на 1,73 м2). Перед началом исследования средняя доза витамина D составляла 530 Ед/сут, испытуемые получали ее в комбинации с 1000 мг кальция.
Дизайн исследования
В течение срока наблюдений средней продолжительностью около года контрольные осмотры проводились в начале, а затем с 3–месячными интервалами. На исходном визите тщательно собирался анамнез (сопутствующие заболевания, наличие переломов и диагностированного остеопороза, факторы риска) и оценивалось общее состояние. Клиническое обследование включало в себя рентген пояснично–крестцового отдела позвоночника в боковой проекции и лабораторные анализы – СОЭ, клинический анализ крови, сывороточное содержание кальция и фосфора, азота, креатинина, АСТ и АЛТ, альбумина, остеокальцина, 25–гидрокси­витамина D3, паратгормона, соотношение кальций/ креатинин в моче и коэффициент перекрестно связанный дезоксипиридинолин (D–pyr)/креатинин. Вы­полняли денситометрию как костей конечностей (DTX200), так и осевого скелета (DEXA, Lunar DPX Pro), определяя плотность костной ткани дистального отдела лучевой кости. Кроме того, вычисляли также среднее значение показателей плотности костной ткани с первого по четвертый поясничный позвонок. Уровень кальция в крови и соотношение кальций/креатинин в моче оценивали в ходе контрольных медицинских осмотров каждые 3 мес. Через год собирали информацию относительно переломов и эпизодов мочекаменной болезни, имевших место в течение этого срока, а также повторяли остеоденситометрию, рентген пояснично–крестцо­вого отдела позвоночника и лабораторные анализы.
Протокол лечения
Испытуемые продолжали принимать алендронат в дозе 70 мг 1 раз в неделю. Витамин D3 в виде пищевой добавки и кальций были заменены на альфакальцидол (1 α–гидроксивитамин D3) в дозе 0,5 мкг/сут. Пище­вые добавки с кальцием также были отменены.
Конечные точки
В качестве первичной конечной точки исследования рассматривалось изменение минеральной плотности костей (BMD) предплечья и аксиальных костей (по данным DEXA) через 1 год с момента начали приема альфакальцидола. За вторичные конечные точки были приняты сдвиги параметров биохимического анализа крови (уровней кальция, фосфора и ЩФ в крови), биохимических маркеров метаболизма костной ткани (сывороточного остеокальцина, паратгормона, коэффициента D–pyr/креатинин мочи), коэффициента Са/креатинин в моче, собранной непосредственно после утреннего пробуждения, а также побочные реакции на принимаемые препараты и остеопорозные переломы, произошедшие за период наблюдения.
Статистический анализ
Разницу между значениями изучаемых показателей (BMD; сывороточные концентрации Са, Р, ЩФ, остеокальцина и паратгормона; коэффициенты D–pyr/креа­ти­нин и Са/креатинин в моче), определяемыми в двух временных точках, анализировали с помощью пакета про­граммного обеспечения SPSS 15.0. Значения величин оценивали по критерию Колмогорова–Смирно­ва; при нормальном распределении использовался ка­кой–ли­бо параметрический тест (т.е. вычислялись t– или d–критерий). Разница между парными величинами всех девяти переменных оказалась крайне далека от нормального распределения (p<0,01 для коэффициента Са/креатинин в моче и p<0,001 для остальных параметров). Если данные не подходили для анализа с применением t–критерия, то его осуществляли с помощью непараметрического критерия знаковых рангов Уилкоксона, проверяя тем самым однородность повторяющихся измерений (этот непараметрический метод служит альтернативой парному t–критерию).
Результаты
Изменение BMD за период наблюдений
Данные по изменению BMD, а также минимальные и максимальные значения этого показателя суммированы в таблице 1.
Лечение алендронатом без изменения исходной дозировки 70 мг в неделю в комбинации с 0,5 мкг/сут. альфакальцидола (вместо пищевой добавки витами­на D3) и кальцием проводилось в течение 396,5±21,3 дня. За это время были отмечены следующие изменения (в среднем): BMD предплечья повысилась на 0,007 г/см2, а поясничных позвонков (L1–4) – на 0,012 г/см2. Величина T варьировала в широких пределах. Относительный прирост BMD предплечья и поясничных позвонков составил 2,18 и 1,38%, соответственно. Графически эти изменения (медиана, квартили и крайние значения) представлены на рисунке 1. В столбиках даны интерквартильные широты, включающие 50% всех величин. «Усы» – это линии, идущие от прямоугольников к минимальным и максимальным показателям (за исключением выбросов). Поперечная линия в прямоугольни­ке представляет собой медиану.
По сравнению с исходными данными, результаты денситометрии (BMD и Т) через год с момента начала лечения свидетельствуют о статистически достоверном улучшении по обоим параметрам (критерий знаковых рангов Уилкоксона, p<0,001).
Изменения в биохимическом анализе крови
Исходно содержание кальция в крови составляло 2,34±0,106 ммоль/л, фосфора 1,18±0,169 ммоль/л, а соотношение кальция и креатинина в моче, собранной непосредственно после утреннего пробуждения, равнялось 0,25±0,161. После года терапии эти значения снизились на 0,06 ммоль/л и 0,05 ммоль/л (медиана) соответственно. Соотношение кальция и креатинина, напротив, повысилось на 0,1 (медиана). Согласно критерию знаковых рангов Уилкоксона (p<0,001), эти изменения оказались статистически достоверными (рис. 2). Сни­же­ние уровня ЩФ на 13 ед/л (медиана) также было статистически достоверным, но не имело клинической значимости (рис. 3).
Изменения биохимических маркеров
метаболизма костной ткани
Динамика уровня паратгормона была ожидаемой. Исходно у 32 человек его содержание по­вы­шено, но в течение года оно уменьшилось, по­сколь­ку медиана этого показателя была статистически до­стоверно ниже (медиана изменений 10,7 пг/мл; рис. 3). На фоне лечения снизилась и концентрация остеокальцина в крови (на 0,4 нг/мл), что сопровождалось падением коэффициента D–pyr/креатинин на 0,2 нмоль/ммоль при p<0,001 (рис. 3). И хотя эти изменения варьировали в широких пределах, они оказались крайне достоверными со статистической точки зрения (по критерию знаковых рангов Уилкоксона, p<0,001). Пределы относительных изменений выражались в процентах от исходных величин по всем параметрам (рис. 4).
Побочные реакции
У трех пациентов выявлена умеренная гиперкальциемия (сывороточный кальций менее 3 ммоль/л). На фоне лечения алендронатом клинически значимых побочных эффектов, равно как и статистически достоверного повышения уровня кальция в моче, не выявлено.
Вновь возникшие переломы
Как упоминалось ранее, на момент начала исследования в 10 случаях имелись анамнестические указания как минимум на один перелом тел позвонков (чаще) или периферических костей. В ходе наблюдений было зафиксировано еще 4 вновь возникших перелома тел позвонков и 2 перелома костей рук (запястья).
Обсуждение
Ряд литературных данных свидетельствует о том, что производные активного метаболита витамина D (альфакальцидол, кальцитриол), также называемые аналогами D–гормона, эффективнее обычного витамина D, когда речь идет о профилактике переломов. В ходе ме­та–анализа 33 клинических случаев Richy и соавт. установили, что на фоне приема аналогов активного метаболита витамина D3 риск переломов сокращается на 13,4% (дельта RD при 95% ДИ 7,7–19,8), в то время как при использовании нативного витамина D3 – только на 6% (дельта RD при 95% ДИ 1–12) [13]. Разница шансов (RD) в этом случае статистически достоверна (ANOVA–1; p<0,001). Ringe и соавт. оценивали динамику BMD и частоту переломов у больных с глюкокортикоидным остеопорозом на фоне терапии альфакальцидолом или витамином D3 в течение 3 лет (оба препарата назначились с добавкой кальция в дозе 500 мг/сут.). Для поясничного отдела позвоночника этот показатель изменился на 2,4% и –0,8% (p<0,0001), для шейки бедра на 1,2% и 0,8% (p<0,006) соответственно. По крайней мере один новый перелом позвонков возник у 9,7% пациентов из числа получавших альфакальцидол и у 24,8% входивших в контрольную группу (сокращение относительного риска/RR 0,61 при p=0,005). В то же время как минимум один новый перелом иной локализации возник у 15 и 25% таких пациентов, соответственно (RR 0,41 при p=0,08). Если учитывать все эпизоды любых переломов, то эти показатели составят 19,4 и 40,6%, соответственно (RR 0,52 при p<0,001) [14].
В процессе исследования ААС, результаты которого были опубликованы в 2007 г., 30 испытуемых рандомизировали на 3 группы: (1) альфакальцидол 1 мкг/сут. + кальций 500 мг/сут.; (2) алендронат 70 мг/неделя + кальций 1000 мг/сут. + витамин D3 1000 Ед/сут; (3) алендронат 70 мг/нед. + кальций 500 мг/сут + альфакальцидол 1 мкг/сут. За 2 года, в течение которых продолжалось наблюдение, плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника и бедренной кости во всех 3 группах увеличилась на 3 и 1,5%, 5,4 и 2,4%, 9,6 и 3,8%, соответственно. Наиболее выраженными эти изменения оказались у больных из 3–й группы, получавших алендронат в сочетании с альфакальцидолом и кальцием (p<0,0001 для BMD поясничного отдела позвоночника и p<0,0002 для BMD бедра). Количество новых остеопорозных переломов (позвонков и других отделов скелета), произошедших в течение этих 2 лет, составило 9, 10 и 2 соответственно, что также подтверждает положительный эффект альфакальцидола и особенно комбинации алендроната и альфакальцидола в отношении профилактики переломов [16].
Как предполагают, использование препаратов, препятствующих резорбции костной ткани (в том числе бисфосфонатов), в сочетании с активированными производными витамина D3 повышает эффективность терапии в целом. Благоприятное влияние альфакальцидола на всасывание кальция в кишечнике, минерализацию костей, функции мышц и моторную координацию, уровень паратгормона в крови и риск падений может значительно потенцировать действие бисфосфонатов [17,18].
Анаболический эффект альфакальцидола на костную ткань доказывают данные как in vivo, так и in vitro. Под влиянием альфакальцидола остеобласты высвобождают различные факторы роста – ТФР– β, ИФР–1 и 2, костные морфогенетические белки (КМБ), белки матрикса костной ткани (коллаген I, остеокальцин, остеопонтин), уравновешивая тем самым процесс торможения метаболизма костной ткани, который имеет место в процессе лечения бисфосфонатами [18–21]. Этот остеоанаболический эффект альфакальцидола в комбинации с алендронатом описан в ряде исследований [21–24].
Настоящее исследование проводилось среди лиц, у которых масса костной ткани продолжала снижаться несмотря на правильно подобранное лечение бисфосфонатами в сочетании с добавкой кальция и нативного витамина D3 в течение одного года и более. Больные с нарушением функций почек и вторичным остеопорозом были исключены из исследования. Несмотря на это, в изучаемую популяцию было включено достаточное количество лиц с пониженным содержанием 25–гидроксивитамина D3 в сыворотке крови (n=38), что в части случаев сопровождалось увеличением сывороточной концентрации паратгормона (n=23). Следовательно, можно говорить о потенциальной взаимосвязи между устойчивостью к бисфосфонатам, с одной стороны, и уровнями витамина D3 и паратгормона, с другой. У по­жилых женщин с остеопорозом сопутствующий вторичный гиперпаратиреоз снижает эффективность алендроната в отношении BMD [9]. Улучшение по биохимическим показателям метаболизма костной ткани и повышение BMD указывают на то, что при устойчивости к бисфосфонатам в сочетании с кальцием и нативным витамином D3 лучше перейти на комбинированную терапию бисфосфонатами и альфакальцидолом [9]. Большая эффективность алендроната и альфакальцидола при их сочетанном применении объясняется, скорее всего, синергией этих принципиально различных по механизму действия препаратов: к антирезорбтивному эффекту алендроната добавляется торможение остеокластогенеза [23,25], стимуляция активности остеобластов, падение содержания в крови паратгормона [21], улучшение качества костной ткани и нормализация микроархитектоники трабекул костей под влиянием альфакальцидола [23]. Это также положительно сказывается на мышечной силе, стимулируя тем самым «механостатическую» функцию скелета [18]. Все это и обусловливает столь заметный эффект комбинированной терапии в отношении костей [17,18,24]. Более подробное изучение механизмов требует проведения крупномасштабных исследований, конечной точкой которых стала бы частота переломов, анализируемая в дополнение к мониторингу изменений плотности костной ткани.
Потенциальным недостатком этого исследования является отсутствие контрольной группы, однако ее включение недопустимо с этической точки зрения, поскольку в отсутствие лечения у таких людей ежегодно теряется более 3% массы костной ткани.
Заключение
Как показывают результаты проведенного исследования, если плотность костной ткани продолжает не­уклон­но снижаться несмотря на правильно подобранное лечение алендронатом в комбинации с кальцием и витамином D3, то эффект может дать на­зна­чение алендроната с альфакальцидолом. При сочетанном использовании эти препараты повышают BMD и улучшают биохимические показатели метаболизма костной ткани, не оказывая при этом выраженного побочного действия.

Реферат подготовлен к.м.н. Е.Б. Третьяк
по материалам статьи
J. Gaal, T. Bender, J. Varga, et al.
«Overcoming resistance to bisphosphonates through the administration of alfacalcidol: results of a 1–year, open follow–up study». Springer–Verlag,
published online 24 March 2009





Литература
1. NIH (2001) Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy. JAMA 285:785–795. doi:10.1001/jama.285.6.785.
2. Horvath Cs, Gy Novothny, Sz Meszaros, Lakatos P, Szucs J (1998) A D–vitamin–hiany szerepe a gondozointezetben apolt betegek osteopeniajaban. Ca es Csont 1:S10–S16 (in Hungarian).
3. Bhattoa HP, Bettembuk P, Ganacharya S, Balogh A (2004) Prevalence and seasonal variation of hypovitaminosis D and its relationship to bone metabolism in community dwelling postmenopausal Hungarian women. Osteoporos Int 15(6):447–451.
4. Trivedi DP, Doll R, Khaw KT (2003) Effect of four monthly oral vitamin D3 (cholecalciferol) supplementation on fractures and mortality in men and women living in the community: randomised double blind controlled trial. BMJ 326(7387):469
5. Law M, Withers H, Morris J, Anderson F (2006) Vitamin D supplementation and the prevention of fractures and falls: results of a randomised trial in elderly people in residential accommodation. Age Ageing 35:482–486. doi:10.1093/ageing/afj080
6. Lyons RA, Johansen A, Brophy S, Newcombe RG, Phillips CJ, Lervy B, Evans R, Wareham K, Stone MD (2007) Preventing fractures among older people living in institutional care: a pragmatic randomised double blind placebo controlled trial of vitamin D supplementation. Osteoporos Int 18:811–818. doi:10.1007/s00198–006–0309–5
7. Smith H, Anderson F, Raphael H, Maslin P, Crozier S, Cooper C (2007) EVect of annual intramuscular vitamin D on fracture risk in elderly men and women—a population–based, randomised, doubleblind, placebo–controlled trial. Rheumatology 46:1852–1857. doi:10.1093/rheumato­logy/kem240
8. Shebba AI (2008) SigniWcance of a decline in bone mineral density while receiving oral bisphosphonate treatment. Clin Ther 30(3):443–452. doi:10.1016/j.clinthera.2008.03.008
9. Barone A, Giusti A, Pioli G, Girasole G, Razzano M, Pizzonia M, Palummeri E, Bianchi G (2007) Secondary hyperparathyroidism due to hypovitaminosis D aVects bone mineral density response to alendronate in elderly women with osteoporosis: a randomised controlled trial. J Am Geriatr Soc 55:752–757. doi:10.1111/j.1532–5415.2007.01161.x
10. Joshua F, Epstein M, Major G (2003) Bisphosphonate resistance in Paget’s disease of bone. Arthritis Rheum 48(8):2321–2323
11. Gutteridge DH, Ward LC, Stewart GO, Retallack RW, Will RK, Prince RL et al (1999) Paget’s disease: acquired resistance to one aminobisphosphonate with retained response to another. J Bone Miner Res 14 Suppl 2:79–84
12. Siris ES, Lyles KW, Singer FR, Meunier PJ (2006) Medical management of Paget’s disease of bone: indications for treatment and review of current therapies. J Bone Miner Res 21(Suppl 2):P94–P98
13. Richy F, Schacht E, Bruyere O, Ethgen O, Gourlay M, Reginster JY (2005) Vitamin D analogs versus native vitamin D in preventing bone loss and osteoporosis–related fractures: a comparative meta–analysis. Calcif Tissue Int 76(3):176–186
14. Ringe JD, Faber H, Fahramand P, Schacht E. (2005) Alfacalcidol versus plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid/inXammationinduced osteoporosis. J Rheumatol Suppl Sep;76:33–40
15. Shiraishi A, Higashi S, Ohkawa H, Kubodera N, Hirasawa T, Ezawa I, Ikeda K, Ogata E (1999) The advantage of alfacalcidol over vitamin D in the treatment of osteoporosis. Calcif Tissue Int 65:311–316. doi:10.1007/s002239900704
16. Ringe JD, Farahmand P, Schacht E, Rozehnal A (2007) Superiority of a combined treatment of alendronate and alfacalcidol compared to the combination of alendronate and plain vitamin D or alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC–Trial). Rheumatol Int 27(5):425–434
17. Ringe JD, Schacht E (2007) Improving the outcome of established therapies for osteoporosis by adding the active D–hormone analog alfacalcidol. Rheumatol Int 28(2):103–111
18. Schacht E, Richy F, Reginster JY (2005) The therapeutic eVects of alfacalcidol on bone strength, muscle metabolism and prevention of falls and fractures. J Musculoskelet Neuronal Interact 5(3):273–284
19. Iwamoto J, Takeda T, Sato Y, Uzawa M (2007) Comparison of the eVect of alendronate on lumbar bone mineral density and bone turnover in men and postmenopausal women with osteoporosis. Clin Rheumatol 26:161–167. doi:10.1007/s10067–006–0252–z
20. Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA (2005) Early changes in biochemical markers of bone turnover are associated with longterm changes in bone mineral density in elderly women on alendronate, hormone replacement therapy, or combination therapy: a three–year, double–blind, placebo–controlled, randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 90:2762–2767. doi:10.1210/jc.2004–1091
21. Reszka AA, Pun S, Rodan GA, Freedman LP, Kimmel DB (2004) Bone anabolic eVects of 1, 25(OH)2 Vitamin D3 are detected only in the presence of a powerful antiresorptive. J Bone Miner Res 19:S483.
22. Erben RG, Mosekilde L, Thomsen JS, Weber K, Stahr K, Leyshon A, Smith SY, Phipps R (2002) Prevention of bone loss in ovariectomized rats by combined treatment with risedronate and 1•, 25–dihydroxyvitamin D3. J Bone Miner Res 17:1498–1511. doi:10.1359/jbmr.2002.17.8.1498
23. Ito M, Azuma Y, Takagi H, Komoriya K, Ohta T, Kawaguchi H (2002) Curative eVect of combined treatment with alendronate and 1–a–Hydroxyvitamin D3 on bone loss by ovariectomy in aged rats. Jpn J Pharmacol 89:255–266. doi:10.1254/jjp.89.255.
24. Schacht E, Dukas L, Richy F (2007) Combined therapies in osteoporosis: bisphosphonates and vitamin D–hormone analogs. J Musculoskelet Neuronal Interact 7(2):174–184
25. Shibata T, Shiraishi A, Sato T, Masaki T, Masada A, Hishiya A, Ishikura N, Higashi S, Ushida Y, Saito MO, Ito M, Ogata E, Watanabe K, Ikeda K (2002) Vitamin D hormone inhibits osteoclastogenesis in vivo by decreasing the pool of osteoclast precursors in bone marrow. J Bone Miner Res 17:622–629. doi:10.1359/jbmr.2002.17.4.622.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak