Локальная терапия, включенная наряду с другими средствами в рекомендации по лечению ОА коленных и суставов кистей, проводится с применением аппликационных, внутрисуставных и физиотерапевтических методов.
Аппликационная терапия представляет собой широко распространенный способ лечения мышечных и суставных болей, характеризующийся простотой и безболезненностью процедур. Применяются 3 вида наружных лекарственных форм: твердые – в виде присыпок; мягкие – самая большая группа средств, включающая в себя мази, гели, эмульсии, кремы; жидкие – растворы, рапы. Мягкие лекарственные формы различаются по назначению (медицинские и косметические), по области применения (накожные и чрескожные), по консистенции, составу и типу дисперсной системы (гомогенные и гетерогенные).
Действующие компоненты, входящие в состав гелей и мазей, условно можно разделить на две группы: местно–раздражающие и противовоспалительные [3] (табл. 1).
Местно–раздражающие средства, вызывая раздражение кожных рецепторов, приводят к образованию и выбросу в кровь большого количества биологически активных веществ, регулирующих болевую чувствительность, т.е. оказывают эффект практически сразу при нанесении на кожу.
Противовоспалительные мази, кремы и гели, содержащие НПВП, используются для лечения заболеваний суставов и периартикулярных тканей. Степень проникновения препарата зависит от его липофильности и правильного увлажнения рогового слоя эпидермиса, от барьерной функции кожных покровов (перепад градиентов рН) и т.д. [4].
Местные средства в виде геля по сравнению с другими формами считаются более эффективными, поскольку основа препарата гидрофильна, что обеспечивает быстрое всасывание и глубокое проникновение препарата и в связи с этим более быстрое начало эффекта. Кроме того, в состав некоторых гелей входят вещества, способствующие проведению действующего препарата через дерму и подлежащие ткани (диметилсульфоксид – ДМСО). Добавление ДМСО к локальным НПВП заметно увеличивает их местное противовоспалительное действие [5].
При аппликационном применении НПВП предполагается создание терапевтической концентрации препарата в тканях в месте нанесения, при этом в общий кровоток поступает лишь незначительное количество вещества, что позволяет практически исключить системные побочные эффекты [4]. Клинический эффект при использовании локальных НПВП зависит от концентрации действующего вещества в препарате и оптимальной терапевтической дозы, которая определяется количеством наносимого препарата (крупные суставы – полоска мази или геля длиной от 5 до 10 см; средние суставы – от 3 до 5 см и мелкие суставы кистей и стоп – 1–2) и кратностью аппликаций. Данные многих клинических исследований [6–8] показали, что локальное средство должно наноситься не менее 4 раз в сутки, при активном воспалении частота нанесения препарата может увеличиваться до 5–6 раз в сутки. Диффузия препарата через кожу ускоряется при гипертермии, поэтому у лиц пожилого возраста со сниженной проницаемостью кожи перед нанесением мази рекомендуется в течение 3–5 минут согреть участок кожи над суставом.
Рандомизированные контролируемые исследования локальных противовоспалительных средств при ОА продемонстрировали их преимущество перед плацебо [9–12].
Существуют данные об одинаковой эффективности локальных средств и НПВП, принимаемых перорально [12–15]. Так, в 4–недельном сравнительном исследовании геля пироксикама и ибупрофена в суточной дозе 1200 мг в сутки у 235 больных ОА коленных суставов с умеренными болями показана их равная эффективность [16]. В исследовании, проведенном в Англии, 191 больной ОА (в основном коленных суставов) был рандомизирован на 2 группы, одна из которых в течение 4 недель продолжала получать пероральные НПВП, другая – первые 2 недели лечилась половиной необходимой суточной дозой НПВП и гелем, содержащим пироксикам, а в последующие 2 недели – только гелем. Улучшение отметили все больные, но несколько лучшие показатели скованности и движения в суставах в конце лечения наблюдались во второй группе больных. Эффективность различных локальных НПВП оказалась примерно одинаковой [17–18].
В систематическим обзоре, проведенном Moore с соавт. [19], указывалось на клинически значимую эффективность локальных НПВП при ОА, а именно – 50%–е уменьшение боли при движении и в покое, но если при острых болях эффект по сравнению с плацебо развивался уже на первой неделе лечения, то при хронических – только через 2 недели терапии. Нежелательные явления, как местные (3,6%), так и системные (0,5%) встречались редко и были сопоставимы с плацебо. К таким же выводам пришли авторы другого систематического обзора по локальной терапии хронической боли в 2004 году [20].
В терапевтической практике наиболее широко представлены локальные средства на основе НПВП, и сегодня накоплен обширный клинический материал по их применению. Однако за последнее время появились мази, в состав которых входят хондроитин сульфат и глюкозамин сульфат, относящиеся к препаратам замедленного действия, обладающие способностью уменьшать боль, скованность, улучшать функциональное состояние суставов и, кроме того, имеющие определенные доказательства того, что они могут рассматриваться, как болезнь–модифицирующие препараты, т.е. замедляющие прогрессирование ОА [21]. Исследования по изучению таких мазей пока немногочисленны. Так, Coner M. с соавт. [22] провели рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование крема, содержащего глюкозамин сульфат (30 мг/г), хондроитин сульфат (50 мг/г), хрящ акулы (140 мг/г, из которых 10–30% составлял хондроитин сульфат), камфору (32 мг/г) и мяту (9 мг/г). В качестве плацебо применялся обычный косметический крем. В 8–недельном исследовании участвовали 63 больных с ОА коленных суставов. Уменьшение боли отмечалось уже после 1–го дня лечения, а статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо – на 4–й и на 8–й неделях терапии. Быстрое снижение боли уже после первого дня лечения, вероятно, связано с наличием в креме местно–раздражающих средств: мяты и камфоры, которые, как известно, оказывают обезболивающий эффект практически сразу после нанесения на кожу. Однако снижение боли в течение длительного периода (более 8 недель), скорее всего, обусловлено действием самого препарата, поскольку местно–раздражающие средства обладают коротким периодом действия.
В России проведено исследование по изучению эффективности отечественной 5%–й мази Хондроксид, в 1 г которой содержится 50 мг хондроитина сульфата, 100 мг диметилсульфоксида, с участием 28 больных ОА коленных суставов в течение 2,5 недель. Пациенты наносили по 4 см мази на пораженные суставы 3 раза в сутки. Группу сравнения составили больные с ОА, не применявшие мази. Обе группы больных получали НПВП внутрь. На фоне проводимой терапии у всех больных отмечалось уменьшение интенсивности боли в пораженных суставах (боль в покое, при движении, при пальпации), исчезли явления синовита. Положительный эффект чаще наблюдался в основной группе (76,2%) по сравнению с контрольной (64,5%). Нежелательных местных явлений отмечено не было [23].
Сравнительное двойное слепое изучение эффективности 5%–й мази Хондроксид по сравнению с 5%–м кремом ибупрофен у 64 пациентов при лечении нейродистрофической формы люмбоишалгии на фоне спондилоартроза в течение 2 недель показало уменьшение показателей боли в 2,2 раза после применения мази Хондроксид и в 1,5 раза – после ибупрофен крема [24].
Проведенные в нескольких клинических центрах г. Москвы различные исследования по оценке эффективности мази Хондроксид у 250 больных с ОА также показали, что препарат обладает хорошим анальгетическим и противовоспалительным эффектом и является достаточно безопасным в применении.
В ГУ Институте ревматологии РАМН проведено сравнительное рандомизированное исследование по оценке эффективности, безопасности и длительности последействия 6–недельной терапии Хондроксид гелем и пироксикамом у пациентов с ОА коленных суставов. В исследовании участвовали 60 амбулаторных больных (по 30 больных в каждой группе, сопоставимых по всем клиническим характеристикам) ОА коленных суставов II–III стадии по Kellgren–Lawrence, в возрасте 45–70 лет (средний возраст – 57,3±6,3 лет).
Оба препарата применялись 3 раза в сутки по 9–11 см препарата, выдавленного при полностью открытой горловине тюбика (3–4 г). До начала исследования все больные принимали различные НПВП.
Анализ результатов показал наличие четкого обезболивающего эффекта у обоих препаратов, но более быстрое его наступление при применении Хондроксид геля – достоверное снижение боли отмечалось уже через неделю лечения (р=0,05) (рис. 1).
Достоверное уменьшение показателей скованности, функционального состояния суставов и скорости ходьбы наблюдалось через 2 недели лечения и сохранялось до конца терапии в обеих группах (р=0,05). Суммарный индекс WOMAC изменялся аналогично показателям боли. Наблюдалось достоверное уменьшение индекса тяжести по Лекену на фоне терапии в обеих группах, но более выраженное у пациентов, получавших Хондроксид гель по сравнению с контрольной группой (р<0,015) (рис. 2). Интересно, что при сравнении групп достоверное уменьшение показателей функционального состояния суставов и суммарного индекса WOMAC отмечено у пациентов основной группы уже через неделю от начала лечения, что подтверждает более быстрое начало действия Хондроксид геля. Возможно, это связано с входящим в состав Хондроксид геля ДМСО, который не только обеспечивает проведение действующего препарата через кожу и подлежащие ткани, но и обладает некоторым противовоспалительным действием. Известно, что добавление ДМСО к локально применяемым НПВП заметно увеличивает их местное анальгетическое и противовоспалительное действие. При дальнейшем наблюдении за больными снижение этих показателей было одинаковым в обеих группах. Через 2 недели после окончания лечебного периода наблюдалось сохранение эффекта препаратов в обеих группах пациентов, однако выраженность анальгетического действия после окончания лечения была достоверно выше в основной группе (100,2±58,6 и 130,8±59,6 мм соответственно, р<0,05).
На фоне применения локальных средств и развития довольно быстрого обезболивающего эффекта уже после первой недели лечения 11 больных основной группы и 9 контрольной снизили дозу принимаемых НПВП. В конце исследования половина пациентов (50%) основной и треть больных (26,7%) контрольной группы смогли отказаться от приема НПВП, что свидетельствует о более выраженном анальгетическом действии Хондроксид геля (рис. 3).
Переносимость терапии в целом была хорошая, однако местные нежелательные явления наблюдались только на фоне приема Хондроксид геля. У 3–х пациентов из основной группы отмечалась отечность периартикулярных тканей в области коленного сустава на 2–й день терапии, вероятнее всего, вызванная диметилсульфоксидом, входящим в состав геля Хондроксид. У 2–х из них отечность прошла без дополнительной терапии и не потребовала отмены препарата, а у 1 пациента препарат был отменен в связи с последующим развитием аллергической реакции (зуд и шелушение кожи в месте аппликации геля). Еще у 1–й пациентки отмечалось шелушение кожи в месте нанесения геля на 4–й неделе терапии, не потребовавшее отмены препарата.
Результаты исследования показали, что локальная терапия препаратами Хондроксид гель и пироксикамом обладает хорошим анальгетическим и противовоспалительным действием: уменьшает боль, улучшает функцию суставов, позволяет снизить дозу применяемых НПВП. Эффект от применения локальных средств сохраняется в течение 2–х недель после прекращения лечения. На фоне применения Хондроксид геля отмечено более быстрое уменьшение болей (после недели лечения) по сравнению с гелем с пироксикамом и более выраженное последействие [25].
Таким образом, локальная терапия является хорошим дополнительным методом лечения ОА, особенно у больных, имеющих противопоказания для приема препаратов внутрь. Применение локальной терапии эффективно по сравнению с плацебо и безопасно, частота нежелательных явлений сравнима с плацебо. Вместе с тем для получения более четких доказательств эффективности такого метода лечения необходимы более многочисленные и длительные наблюдения.
Литература
1. Алексеева Л.И. Медикаментозное лечение остеоартроза. Русс. мед. журн., 2002, 10, 22, 996–1003
2. Алексеева Л.И. Современные представления о диагностике и лечении остеоартроза. Русс. мед. журн., 2000, 8, 9, 377–379
3. Даниленко С.М. Наружные обезболивающие средства. Consilium provisorum, 2001, 1, 4, 12–16
4. Насонова В. А., Муравьев Ю. В., Кузьмина Н. Н. Локальная терапия суставного синдрома кремом «Долгит» или системное применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Тер. архив, 1998, 11, 65–66
5. Муравьев Ю.В., Сигидин Я.А., Алябьева А.П. Местная нестероидная противовоспалительная терапия и стандартные методы ее оценки. Тезисы докладов. Всесоюзная Конференция Ревматологов. “Локальная терапия при ревматических заболеваниях” М., 7–9/XII–1988, 17.
6. Насонова В.А., Муравьев Ю.В., Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Цветкова Е.С., Бадокин В.В., Лесняк О.М..– Многоцентровая оценка эффективности и переносимости локальной терапии кремом долгит у больных остеоартрозом..– Терапевтический архив, 1995, №6, 48–50.
7. Насонова В.А., Муравьев Ю.В., Насонов Е.Л. Локальная терапия кремом Долгит больных ревматоидным артритом и остеоартрозом. Клиническая ревматология. №1, 1995 г., стр. 20.
8. Чичасова Н.В., Каневская М.З., Слободина Г.А., Крель А.А. Место мазевых форм негормональных противовоспалительных средств в терапии больных ревматоидным артритом (сравнительный анализ эффективности и переносимости).– Тезисы докл. Всесоюз. Конф. “Локальная терапия при ревматических заболеваниях” М., 7–9/XII–1988, 13–14.
9. Ottillinger B., Gomor B., Michel B.A. and al. (2001) Efficacy and safety of eltenac gel in the treatment of knee osteoarthritis. Osteoarth Cart 9:273–80
10. Kageyama T. (1987). A double blind placebo controlled multicenter study of piroxicam 0.5% gel in osteoarthritis of the knee. Eur J Rheumatol Inflamm 8: 114–15
11. Grace D., Rogers J., Skeith K. and al. (1999). Topical diclofenac versus placebo: a double blind, randomized clinical trial in patient with osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 26: 2659–63
12. Sandelin J., Harilainen ., Crone H. and al. (1997) Local NSAID gel (Eltenac) in the treatment of osteoarthritis of the knee. A double blind study comparing eltenac with oral diclofenac and placebo gel. Scand J Rheumatol 26: 287–92
13. Tsuyama N., Kurokawa T., Nihel T. and all . (1985). Clinical evaluation of L–141 topical agent on osteoarthrosis deformans of the knees. Clin. Med. 1: 697–729
14. Shamszad M., Perkal M., Golden E.L. and all. (1986). Two double blind comparisons of a topically applied salicylate cream and orally ingested aspirin in the relief of chronic musculoskeletal pain. Curr Ther Res 39: 470–9
15. Golden E.L. (1978). A double blind comparison of orally ingested aspirin and a topically applied salicylate cream in the relief of rheumatic pain. Curr Ther Res 24: 524–9
16. Dickson D.J. (1991). A double blind evaluation of topical piroxicam gel with oral ibuprofen in osteoarthritis of the knee. Curr Ther Res 49:199–207
17. Giacovazzo M. (1992). Clinical evaluation of new NSAID applied topically (BPAA gel) versus diclofenac emulgel in eldery osteoarthritis patients. Drugs Exptl Clin Res 18: 201–3
18. Rau R., Hockel S. (1989). Piroxicam gel versus diclofenac gel in activated gonarthrosis. Fortschr Med 22: 485–8.
19. Moore R.A., Tramer M.R., Caroll D e.a. Quantative systemic review of topically applied NSAIDs Brit. Med. J., 1998, 316, 333–338.
20. Mason L, Moore R.A., Derry S, Edwards JE, McQuay HJ. Systematic review of topical for the treatment of chronic pain. BMJ 2004, 328: 991–4.
21. Leeb B.F., Schweitwer H., Montag K. et al. A met–analysis of chondroitin sulfate in treatment of osteoarthritis. J. Rheumatol., 2000, 27, 205–211
22. Coner M, Wolfe R, Mai T, Lewis D. A randomized, double blind, placebo controlled trial of a topical cream containing glucosamine sulfate, chondroitin sulfate, and camphor for osteoarthritis of the knee. J. Rheumatol., 2003, 30, 523–528
23. Боровков Н.Н. Лекарственные средства в виде мазей в комплексной терапии остеоартроза. Тер. архив, 2000, 10, 72–73
24. Хабиров Ф.А., Девликамова Ф.И. Некоторые аспекты терапии спондилоартрозов. Русс. мед. журн., 2002, 10, 25, 1187–1190
25. Алексеева Л.И, Кашеварова Н.Г., Шарапова Е.П. и соавт. Оценка эффективности и безопасности препарата «хондроксид» гель в сравнении с препаратом «финалгель» у больных с остеоартрозом коленных суставов. Научно–практич. ревматол., 2008, 3, 80–84
