Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №25 от 07.12.2006 стр. 1769
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации // РМЖ. 2006. №25. С. 1769

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее широко используемым в клинической практике классом лекарственных средств. Уникальный механизм фармакологического действия, связанный с блокадой фермента циклооксигеназы (ЦОГ)–2, позволяет специфически влиять на развитие воспаления и болевого синдрома и определяет широкий спектр терапевтического использования НПВП. Основными показаниями для их назначения являются воспалительные процессы различного генеза, боль, лихорадка, профилактика тромбозов (ацетилсалициловая кислота).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее широко используемым в клинической практике классом лекарственных средств. Уникальный механизм фармакологического действия, связанный с блокадой фермента циклооксигеназы (ЦОГ)–2, позволяет специфически влиять на развитие воспаления и болевого синдрома и определяет широкий спектр терапевтического использования НПВП. Основными показаниями для их назначения являются воспалительные процессы различного генеза, боль, лихорадка, профилактика тромбозов (ацетилсалициловая кислота).
Особое значение имеют НПВП для ревматологии. Они обладают несомненным симптоматическим действием, уменьшая страдания и значительно улучшая качество жизни больных, и поэтому расматриваются как необходимый компонент комплексного лечения основных ревматических заболеваний. Практически все врачи–ревматологи считают НПВП важными или очень важными препаратами [Emery P., 1996].
По данным контролируемых исследований и их мета–анализа, НПВП при ревматических заболеваниях превосходят по эффективности плацебо и парацетамол (А). Уменьшение выраженности боли и признаков воспаления по стандартизованным критериям отмечается у 60–70% пациентов остеоартрозом (ОА) и ревматоидным артритом (РА).
Хотя на популяционном уровне все НПВП в эквивалентных дозах обладают сходной эффективностью, клинический опыт свидетельствует о существенных различиях в «ответе» у отдельно взятых пациентов. Как причина этого явления обсуждаются индивидуальные особенности абсорбции, распределения и метаболизма препаратов, относительное преобладание зависимых и независимых от ингибиции ЦОГ механизмов действия, соотношения лево– и правовращающих энантиомеров в препаратах, представляющих собою рацемические смеси.
Эффективность НПВП в ходе подавляющего большинства рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) была продемонстрирована при регулярном использовании этих препаратов в средних или высоких терапевтических дозах. Однако нет четких данных, подтверждающих большую эффективность высоких доз. Напротив, учитывая быстрое достижение равновесного связывания с альбумином, уровень НПВП в кровяном русле в меньшей степени влияет на эффективность, чем на токсичность. Поэтому использование «супратерапевтических» доз приводит к нарастанию токсичности, но не эффективности лечения.
В зависимости от селективности НПВП в отношении ЦОГ–2 все препараты этого класса следует подразделять на неселективные (н–НПВП: диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, ацетилсалициловая кислота и т.д.) и селективные (с–НПВП: целекоксиб, мелоксикам, нимесулид).
Безопасность НПВП
Даже кратковременный прием НПВП у определенной части больных может приводить к развитию серьезных побочных эффектов, что, учитывая повсеместное использование этих препаратов, привлекает особое внимание к проблеме их безопасности. Наиболее частые нежелательные эффекты НПВП – поражение ЖКТ, нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения – являются класс–специфическими и связаны с подавлением активности «физиологического» изомера ЦОГ (ЦОГ–1). Другие побочные эффекты встречаются реже и, вероятно, не связаны с ингибицией ЦОГ–1.
Поражение желудочно–кишечного тракта
Прием НПВП может ассоциироваться с широким спектром патологических изменений со стороны ЖКТ – начиная от функциональных нарушений и заканчивая развитием тяжелой органической патологии, способной привести к летальному исходу, причем негативное влияние этих препаратов может отмечаться во всех отделах ЖКТ, от полости рта до прямой кишки.
НПВП–гастропатия
Это патология верхних отделов ЖКТ, возникающая в хронологической связи с приемом НПВП и характеризующаяся повреждением слизистой (развитием эрозий, язв и их осложнениями – желудочно–кишечным кровотечением (ЖКК), перфорацией и нарушением проходимости ЖКТ).
Развитие НПВП–гастропатии определяется в первую очередь системным действием НПВП, связанным с блокадой ЦОГ–1, определяющей синтез «цитопротективных» ПГ, что приводит к существенному снижению ее защитного потенциала и способствует повреждению слизистой естественными факторами агрессии. Дополнительными факторами, связанными с системным воздействием НПВП, считается снижение агрегации тромбоцитов и ухудшение капиллярного кровотока в слизистой, блокада ферментных систем митохондрий эпителиоцитов, блокада NO–синтетазы, усиление клеточного апоптоза, влияние на желудочную секрецию и нарушение процессов репарации, что связано с блокадой ЦОГ–2 и др.
Роль инфекции H. pylori в патогенезе НПВП–гастропатии пока не установлена. Этот микроорганизм выявляется у 40–70% больных, в зависимости от исследуемой популяции. Полагают, что инфицирование H. pylori увеличивает вероятность развития НПВП–индуцированных язв, эрозий и ЖКК, особенно при наличии cagA «+» штамма. В то же время НПВП–гастропатия может возникать у пациентов, не инфицированных H. pylori. По данным РКИ, эрадикация H. pylori перед началом приема НПВП снижает риск развития язв и эрозий.
Эпидемиология НПВП–гастропатии
Прием НПВП увеличивает риск ЖКК и перфорации язвы более чем в 4 раза. ЖКК и перфорация возникают примерно у 1 из 100 больных, регулярно принимающих НПВП, и являются причиной летальности примерно в 2 раза чаще, чем в популяции. По данным РКИ, язвы выявляются у 15–40% и более больных, регулярно принимающих н–НПВП в течение не менее 6 мес. Согласно данным ГУ Института ревматологии РАМН (1996–2004 гг.) среди 4471 первичного больного различными ревматическими заболеваниями, принимавших НПВП, язвы желудка и/или 12–перстной кишки при проведении ЭГДС были выявлены у 581 (12,9%) пациента.
Риск НПВП–гастропатии при приеме различных НПВП и низких доз ацетилсалициловой кислоты
Согласно современным представлениям – чем ниже селективность препарата в отношении ЦОГ–2, тем выше риск развития патологии ЖКТ. Имеется ряд исследований, оценивающих риск серьезных ЖКТ–осложнений для индивидуальных НПВП. По данным мета–анализа Henry D. (1994), риск серьезных осложнений нарастает в ряду н–НПВП: ибупрофен < диклофенак < напроксен < индометацин < пироксикам. Материалы недавних исследований Laporte J. (2004), Hippisley–Cox J. (2005) свидетельствуют о более низком риске поражения ЖКТ при использовании таких н–НПВП, как ибупрофен и диклофенак.
По данным популяционных исследований, прием кеторолака ассоциировался с более высоким риском ЖКК по сравнению с другими НПВП. Однако результаты масштабного РКИ (n=11245) показали, что при кратковременном приеме кеторолака (7 дней) частота развития этого осложнения такая же, как при приеме диклофенака и кетопрофена [Forrest J., 2002].
Нет достоверных данных, свидетельствующих о существенной разнице в частоте осложнений со стороны ЖКТ на фоне приема различных c–НПВП. По результатам ретроспективного анализа, проведенного в ГУ ИР РАМН, частота выявления при эндоскопических исследованиях язв и множественных эрозий у больных ревматическими заболеваниями (n=810), принимавших целекоксиб, мелоксикам и нимесулид, не различалась.
Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, используемые для профилактики сосудистых тромбозов, также способны вызывать серьезные осложнения со стороны ЖКТ. Согласно результатам мета–анализа Derry S. и Loke Y. (24 РКИ, n=66000) частота желудочно–кишечных кровотечений на фоне приема низких доз ацетилсалициловой кислоты более чем в 1,5 раза выше по сравнению с лицами, не получающими этот препарат и другие НПВП. Комбинация НПВП (как н–НПВП, так и с–НПВП) и низких доз ацетилсалициловой кислоты увеличивает риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ и рассматривается, как важный фактор риска НПВП–гастропатии.
В то же время, по данным популяционных исследований, комбинация с–НПВП (целекоксиб) с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты реже (примерно на 50%) вызывает тяжелые осложнения со стороны ЖКТ по сравнению с н–НПВП.
Селективные НПВП и риск
развития НПВП–гастропатии
С–НПВП более безопасны, чем н–НПВП, в плане развития осложнений со стороны ЖКТ (А). Они реже вызывают желудочно–кишечные кровотечения и перфорации язв (примерно на 50%), язвы желудка и 12–перстной кишки, поражение тонкого кишечника (А). c–НПВП столь же безопасны в плане развития рецидивов желудочно–кишечного кровотечения, как н–НПВП в комбинации с ИПП (А).
Безопасность целекоксиба хорошо доказана большим числом РКИ и данными их мета–анализа. Доказательством безопасности мелоксикама являются кратковременные (4–12 нед.) РКИ, в которых его эффективность сравнивалась с н–НПВП. Суммарная частота осложнений со стороны ЖКТ при приеме мелоксикама была достоверно ниже, чем при приеме Н–НПВП, однако лишь в одном РКИ (SELECT) было получено достоверное отличие по частоте желудочно–кишечных кровотечений и перфораций язв. Тем не менее, по данным мета–анализов, использование мелоксикама ассоциируется с 50%–м снижением риска развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ по сравнению с н–НПВП. Доказательством безопасности нимесулида являются в основном наблюдательные когортные исследования. Имеются единичные РКИ, в которых продемонстрировано достоверное снижение частоты осложнений со стороны ЖКТ на фоне приема этого препарата, по сравнению с н–НПВП.
Лекарственная форма НПВП и риск
развития НПВП–гастропатии
Применение НПВП в виде ретардных форм, кишечно–растворимых таблеток и ректальных свечей не снижает риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ (В). Данное положение базируется на данных ряда ретроспективных когортных исследований. Так, по данным ГУ ИР РАМН, частота выявления язв и множественных эрозий у больных, принимавших НПВП в виде свечей (n=343), составила 22,7%, у больных (n=3574), принимавших НПВП перорально – 18,1% (p<0,05)
Особенности и диагностика
НПВП–гастропатии
Характер патологии верхних отделов ЖКТ, возникающей на фоне приема НПВП, не имеет специфичных особенностей. Наиболее частыми изменениями, выявляемыми при ЭГДС, являются эрозии (часто множественные) или язвы антрального отдела желудка.
Соотношение язв желудка и 12–перстной кишки у больных с НПВП–гастропатией составляет 1,5/2,0:1, а сочетанные язвы желудка и 12–перстной кишки составляют около 5% от общего числа НПВП–индуцированных язв. Около 20% больных имеют размер язв > 10 мм.
У большинства больных НПВП–гастропатия развивается в течение первых 3 месяцев от начала приема этих препаратов. Развитие НПВП–индуцированных язв может не сопровождаться выраженными гастралгиями и диспепсическими явлениями, а в ряде случаев протекать бессимптомно («немые язвы»). Однако у пациентов, предъявляющих жалобы на неприятные ощущения со стороны ЖКТ, серьезные осложнения со стороны ЖКТ выявляются чаще, чем у тех, кто не испытывает неприятных ощущений.
НПВП–индуцированные язвы и эрозии в том случае, если прием вызвавших их препаратов будет продолжен, склонны к рецидивированию. Частота рецидивов НПВП–индуцированных язв и множественных эрозий у больных в контрольных группах (прием плацебо гастропротектора), при периоде наблюдения от 3 до 12 и более месяцев, составила 40% и более.
Методики ранней диагностики не разработаны. Основным методом выявления или исключения наличия эрозивно–язвенных изменений ЖКТ у больных, принимающих НПВП, является ЭГДС. Вспомогательное значение имеет исследование кала на «скрытую» кровь.
Факторы риска НПВП–гастропатии
Прогнозировать развитие НПВП–гастропатии позволяют так называемые «факторы риска», наличие которых ассоциируется с увеличением риска серьезных ЖКТ–осложнений на популяционном уровне. Важнейшими факторами риска являются язвенный анамнез, пожилой возраст (старше 65 лет), прием высоких доз НПВП, двух или более препаратов этой группы (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты), сопутствующий прием антикоагулянтов и ГК.
Целесообразным является проведение эндоскопического исследования всем больным, имеющим факторы риска, через 1–3 месяца после начала приема НПВП.
Лечение НПВП–гастропатии
• Прекращение приема НПВП у большинства больных не приводит к рубцеванию НПВП–индуцированных язв, но может повышать эффективность противоязвенной терапии. Длительность курсовой терапии должна быть не менее 4 недель, а при больших размерах и локализации язв в желудке – 8–12 недель.
• Н2–блокаторы в стандартных дозах эффективны для лечения НПВП–индуцированных язв и эрозий 12–перстной кишки, но не желудка (А).
• Мизопростол в дозе 200 мкг 4 раза в сутки эффективен для лечения НПВП–индуцированных язв желудка и 12–перстной кишки (А).
• ИПП (омепразол, лансопразол, эзомепразол) эффективны для лечения НПВП–индуцированных язв желудка и 12–перстной кишки (А). ИПП превосходят по своему лечебному действию Н2–блокаторы и мизопростол (А).
• Факторами, снижающими эффективность ИПП, являются локализация язв в желудке, большие размеры язв, курение и отсутствие H. pylori. Данные о преимуществах какого–либо отдельного препарата из группы ИПП отсутствуют. Эффективность терапии может быть повышена при комбинации ИПП с гастропротективными препаратами (в частности, препаратами висмута) (С).
• Эрадикация H. pylori не ускоряет заживления НПВП–индуцированных язв (А).
Профилактика НПВП–гастропатии
Поскольку подавляющее большинство эпизодов серьезных ЖКТ–осложнений наблюдается у лиц, имеющих факторы риска НПВП–гастропатии, проведение профилактических мероприятий рекомендуется именно эти пациентам.
• Основное значение имеет рациональное использование НПВП с учетом особенностей пациента, клинической ситуации и фармакологических свойств препаратов, наличия факторов риска НПВП–гастропатии. НПВП следует назначать в минимальных дозах, необходимых для достижения предполагаемого терапевтического эффекта, по возможности избегая сочетаний с препаратами, способными увеличить риск развития осложнений со стороны ЖКТ.
• Использование НПВП в свечах не снижает риск развития НПВП–гастропатии. Нет данных, что использование определенных пищевых продуктов (рекомендации: «запивать молоком, киселем и т.д.»), фитопрепаратов или БАД, способно снизить риск развития осложнений со стороны ЖКТ на фоне приема НПВП.
Значение с–НПВП для профилактики НПВП–гастропатии
• Использование с–НПВП позволяет существенно уменьшить вероятность развития язв, эрозий и их осложнений, по сравнению с н–НПВП, поэтому их назначение показано во всех случаях, когда пациент нуждается в противовоспалительной и анальгетической терапии, но при этом имеет, как минимум один фактор риска развития НПВП–гастропатии (А).
• Использование с–НПВП не устраняет возможность серьезных осложнений со стороны ЖКТ, особенно у больных, имевших в анамнезе подобную патологию. Риск ЖКК у имевших эту патологию в анамнезе на фоне приема с–НПВП такой же, как и у больных, принимающих н–НПВП в комбинации с ИПП (В).
• При высоком риске осложнений (у пациентов, имевших в анамнезе желудочно–кишечное кровотечение или перфорацию язвы, при рецидивирующих НПВП–индуцированных язвах, при сочетании 2–х и более факторов риска) медикаментозную профилактику НПВП–гастропатии с использованием ИПП, следует проводить даже на фоне приема с–НПВП (С).
Применение «гастропротективных» препаратов для профилактики НПВП–гастропатии
• Профилактическое назначение «гастропротективных» препаратов показано всем больным, принимающим н–НПВП или низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, которые имеют факторы риска НПВП–гастропатии, и больным, принимающим с–НПВП при наличии в анамнезе ЖКК или перфорации, рецидивирующей НПВП–индуцированной язвы, при сочетании 2 и более факторов риска.
• Учитывая рецидивирующий характер НПВП–гастропатии и сохранение риска развития тяжелых осложнений со стороны ЖКТ, независимо от длительности приема этих препаратов, продолжительность приема гастропротектора должна соответствовать продолжительности курса приема НПВП или низких доз ацетилсалициловой кислоты.
• Антацидные препараты и сукралфат не эффективны (А).
• Стандартные дозы Н2–блокаторов эффективны только для профилактики развития или рецидивов язв и эрозий 12–перстной кишки, но не желудка (А). Фамотидин в дозе 80 мг/сут. может быть эффективен для профилактики язв желудка (В). Нет определенных данных, свидетельствующих об эффективности Н2–блокаторов для профилактики ЖКК и перфорации язв у лиц, принимающих НПВП.
• Мизопростол эффективен для профилактики развития и рецидивов НПВП–индуцированных язв желудка и/или 12–перстной кишки и эрозий (А), желудочно–кишечных кровотечений и перфорации (А). Имеется зависимость между выраженностью профилактического эффекта и дозой мизопростола (200 мкг 4 раза > 200 мкг 3 раза > 200 мкг 2 раза в сутки) (А). Он превосходит по профилактическому эффекту Н2–блокаторы и сукралфат (А). У больных, не инфицированных H. pylori, мизопростол эффективнее ИПП для профилактики рецидивов НПВП–индуцированных язв (А). Однако мизопростол значительно чаще, чем Н2–блокаторы и ИПП, вызывает нежелательные эффекты (прежде всего диарею) (А). Фиксированная комбинация диклофенака и мизопростола чаще вызывает осложнения со стороны ЖКТ, чем с–НПВП (А).
• ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол)* эффективны для предупреждения развития и рецидивов НПВП–индуцированных язв желудка и/или 12–перстной кишки и эрозий, а также желудочно–кишечных кровотечений (А).
• ИПП столь же эффективны для профилактики развития и рецидивов НПВП–индуцированных язв и эрозий, как мизопростол (А), и превосходят по эффективности блокаторы Н2–гистаминорецепторов (А).
• ИПП являются наиболее широко используемой в клинической практике группой гастропротекторов. Нет определенных данных о возможности развития серьезных нежелательных эффектов при длительном использовании ИПП у больных, принимающих НПВП, и о преимуществах какого–либо отдельного препарата из группы ИПП перед другими.
Значение эрадикации H. pylori
для профилактики НПВП–гастропатии
• НПВП–индуцированные язвы и эрозии, а также желудочно–кишечное кровотечение могут возникать у пациентов, не инфицированных H. pylori (А).
• Эрадикация H. pylori до начала приема НПВП позволяет существенно уменьшить риск развития язв после начала приема этих препаратов (А). Однако данные, свидетельствующие об эффективности данного метода профилактики осложнений со стороны ЖКТ и фармако–экономических преимуществах, отсутствуют.
• Эрадикация H. pylori позволяет снизить риск развития желудочно–кишечного кровотечения у больных, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (А).
• Эрадикация H. pylori не ускоряет заживления НПВП–индуцированных язв на фоне приема антисекреторных противоязвенных препаратов (А), не снижает риск развития НПВП–индуцированных язв, если проводится у лиц, уже принимающих НПВП (А), не снижает риск рецидивов НПВП–индуцированных язв (А), существенно уступает по своей эффективности в плане профилактики рецидивов язв и ЖКК длительному приему ИПП (А).
Основные положения, касающиеся влияния H. pylori на развитие НПВП–гастропатии, и показания для проведения антихеликобактерной терапии у больных, принимающих НПВП, сформулированы в Маастрихтском соглашении–3.
Диспепсия, ассоциированная
с приемом НПВП
Под диспепсией, ассоциированной с приемом НПВП, следует понимать спектр различных неприятных ощущений со стороны верхних отделов ЖКТ (боли, ощущение тяжести, тошноту), возникающих на фоне приема НПВП при отсутствии повреждения слизистой оболочки. К понятию «диспепсия» часто относят симптомы, связанные с ГЭР (изжога и отрыжка). Прием НПВП является самостоятельным фактором риска развития диспепсии и вызывает ее существенно чаще, чем метилксантины, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ и глюкокортикоиды. Диспепсия возникает у 10–40% больных, регулярно принимающих НПВП, причем примерно в 10% случаев диспепсия является причиной прерывания лечения.
Патогенез диспепсии отличается от патогенеза НПВП–гастропатии и в большей степени определяется не системным, а контактным действием НПВП на мембраны эпителиоцитов, приводящим к обратной диффузии ионов водорода в слизистую, при этом последующее снижение рН стимулирует болевые рецепторы, локализованные в подслизистом слое. Определенное значение может иметь и влияние НПВП на моторику ЖКТ. Влияние инфекции H. pylori на развитие диспепсии на фоне приема НПВП не доказано.
Диспепсия оказывает неблагоприятное влияние на качество жизни и приводит к существенным материальным затратам, поскольку является основной причиной для обращения к врачам, проведения дорогостоящих диагностических процедур и длительного приема различных препаратов для купирования этого осложнения.
Неприятные ощущения со стороны ЖКТ, возникающие при приеме НПВП, носят неспецифический характер. Наиболее часто отмечаются боли, чувство тяжести в эпигастральной области и изжога, появление которых больные во многих случаях четко связывают с приемом определенного препарата.
Все НПВП, включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, способны индуцировать развитие диспепсии. с–НПВП (целекоксиб, мелоксикам, нимесулид) достоверно реже вызывают развитие диспепсии по сравнению с н–НПВП (А). Хотя достоверные данные о факторах риска диспепсии отсутствуют, к ним могут быть отнесены прием высоких доз НПВП и «язвенный» анамнез.
Лечение и профилактика
• Наиболее рациональным подходом к снижению риска развития диспепсии следует считать ограничение назначения НПВП, наиболее часто вызывающих диспепсию (в частности, индометацина), и использование с–НПВП.
• Для уменьшения интенсивности диспепсии могут использоваться антацидные препараты и сукралфат. По данным РКИ, эффективным средством для купирования диспепсии и симптомов ГЭР, ассоциированных с приемом НПВП, являются Н2–блокаторы и ИПП.
• Комбинация н–НПВП и ИПП является более эффективным средством предупреждения развития диспепсии у больных, имевших в анамнезе ЖКТ–осложнения, чем с–НПВП (В).
• Прием НПВП после еды, в вертикальном положении, запивая большим количеством жидкости, может уменьшать выраженность неприятных ощущений со стороны верхних отделов ЖКТ, однако доказательств эффективности этих рекомендаций нет.
• Риск диспепсии уменьшается при использовании НПВП в виде ректальных свечей (С).
• Эрадикация H. pylori не снижает риск развития диспепсии на фоне приема НПВП (В).
Поражение кишечника
(НПВП–энтеропатия)
НПВП–энтеропатия – патология тонкого кишечника, возникающая в связи с приемом НПВП и характеризующаяся нарушением проницаемости кишечной стенки с экссудацией белка и диапедезом эритроцитов, приводящих к железодефицитной анемии и гипоальбуминемии, а также повреждению слизистой оболочки с развитием эрозий, язв и их осложнениями – кровотечением и перфорацией, появлением циркулярных стриктур (диафрагм)* и нарушением проходимости кишечника.
Важнейшим звеном ее патогенеза считают повреждение защитного барьера тонкой кишки вследствие нарушения межклеточных контактов энтероцитов с последующей транслокацией бактериальной флоры и компонентов бактерий в кишечную стенку с развитием хронического воспаления. Негативное влияние НПВП на энтероциты определяется снижением синтеза ПГЕ2 и простациклина, блокадой ферментных систем митохондрий, нарушением микроциркуляции вследствие блокады NO–синтетазы и др.
Частота кишечных кровотечений, перфорации и язв тонкого кишечника у лиц, принимающих НПВП, существенно выше по сравнению с лицами, не получающими эти препараты. Среди больных, длительно принимающих н–НПВП, частота кишечных кровотечений и перфораций составляет 0,89% на 100 пациентов/лет. По данным энтероскопии и капсульной эндоскопии видимое повреждение слизистой тонкого кишечника отмечается более чем у 40% больных, регулярно принимающих н–НПВП. Косвенные признаки воспаления тонкой кишки отмечаются у 40–70% больных, длительно принимающих НПВП.
Диагностика
Проведение диагностических мероприятий для выявления патологии тонкого кишечника показано в случае появления признаков кишечного кровотечения или ЖДА и гипоальбуминемии, при отсутствии иной причины, вызвавшей данную патологию (НПВП–гастропатии, поражения толстого кишечника и др.). Для диагностики поражения слизистой тонкого кишечника используются эндоскопические методики – энтероскопия и капсульная эндоскопия, циркулярных стриктур – рентгеновская энтерография. Диагностика нарушения проницаемости тонкого кишечника основывается на методиках с использованием меченых молекул (например, 51Cr–меченная ЭДТА) или эритроцитов, и определение в кале маркеров клеточного воспаления (например, кальпротектина).
Риск развития патологии тонкого кишечника увеличивается при наличии дивертикулов кишечника, а также хронических воспалительных заболеваний кишечника, таких как неспецифический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона.
Лечение и профилактика
• Отмена НПВП, вероятно, не приводит к купированию проявлений НПВП–энтеропатии, однако способна уменьшить риск развития тяжелых осложнений и ускорить процесс выздоровления. Имеются отдельные работы, в которых сообщалось об эффективности применения мизопростола, сульфасалазина и метронидазола.
• Наиболее важным методом профилактики энтеропатии является рациональное использование НПВП у больных с вероятными факторами риска (пожилой возраст, сопутствующий прием ГК, антикоагулянтов, хронические заболевания тонкого кишечника).
• Использование с–НПВП снижает риск развития или рецидива патологии тонкого кишечника, в том числе у больных с хроническими заболеваниями кишечника (А).
• Сульфасалазин и коллоидный субцитрат висмута способны уменьшать кровопотерю, связанную с повышением кишечной проницаемости на фоне приема НПВП (В).
• Использование мизопростола способно уменьшить риск серьезных осложнений со стороны тонкого кишечника при длительном приеме НПВП.
• ИПП не снижают риск развития НПВП–энтеропатии (А).
Поражение толстого кишечника
На фоне лечения НПВП может наблюдаться поражение толстого кишечника, включая эрозии, язвы, перфорацию и стриктуры. Кроме того, НПВП могут вызывать развитие колита, напоминающего воспалительные заболевания кишечника, индуцировать обострение ВЗК или осложнять течение дивертикулеза кишечника.
Поражение печени,
ассоциированное с приемом НПВП
Патогенез поражения печени точно неизвестен. Обсуждается возможность поражения митохондрий гепатоцитов, как результат блокады ферментных систем цикла Кребса и разобщения окислительного фосфорилирования (по типу синдрома Reye), блокада фосфодиэстеразы IV, нарушение экскреции желчи вследствие образования комплексов с желчными кислотами и энтеропеченочной рециркуляции НПВП, иммунологические нарушения и др.
Бессимптомное повышение трансаминаз отмечается у 1–5% больных, регулярно принимающих НПВП. Клинические выраженные гепатотоксические реакции, которые могут быть расценены, как острый лекарственный гепатит, отмечаются существенно реже – около 1 случая на 10000 больных, регулярно принимающих НПВП.
Поражение печени может сопровождаться угрожающими жизни осложнениями – холестатической желтухой или фульминантной печеночной недостаточностью, которые требуют проведения интенсивной терапии (описаны случаи пересадки печени) и могут привести к летальному исходу.
Все НПВП, включая селективные, могут вызывать развитие серьезных гепатотоксических реакций, однако наиболее часто они развиваются при использовании сулиндака. Гепатотоксичность нимесулида не превышает гепатотоксичность диклофенака и ибупрофена.
Факторы риска изучены недостаточно в связи с редкостью патологии. К ним можно отнести женский пол, пожилой возраст, патологию гепатобилиарной системы, тяжелые заболевания, способствующие ухудшению кровотока в печени, сочетанный прием препаратов, влияющих на метаболизм НПВП, генетические аномалии активности ферментов, определяющих биотрансформацию НПВП и их метаболитов, гипоальбуминемия, повышения АЛТ и АСТ при приеме НПВП в анамнезе.
Лечение и профилактика
При появлении клинических признаков поражения печени или существенных изменений лабораторных показателей следует немедленно отменить НПВП. Проводить лечение клинически выраженных форм поражения печени следует в специализированном гастроэнтерологическом отделении в соответствии со стандартами терапии острого лекарственного гепатита. Поскольку данная патология развивается редко, необходимость проведения специфической профилактики не определена. Рекомендуется контроль биохимического анализа крови у больных, принимающих НПВП и имеющих возможные факторы риска поражения печени.
Кардиоваскулярные
побочные эффекты НПВП
Боли в суставах ревматической природы и повышение артериального давления (АД) часто сочетаются друг с другом (особенно в пожилом возрасте). В США примерно 12–20 млн. человек принимают одновременно НПВП и антигипертензивные препараты, а в целом НПВП назначаются более чем трети больных, страдающих АГ.
Кардиоваскулярные эффекты НПВП связывают с тем, что ПГI2 и TxA2 играют важную роль в регуляции сосудистого гомеостаза, а воспалительный процесс может иметь существенное значение в развитии атеротромбоза. Особенно выражено нежелательное действие НПВП у лиц с повышенным риском кардиоваскулярных осложнений, например, пожилого возраста, страдающих сопутствующими заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет), а также с воспалительными ревматическими болезнями, в первую очередь РА.
Прием НПВП и артериальная гипертензия
Обсуждается несколько механизмов гипертензивного эффекта НПВП: снижение натрийуреза за счет подавления фильтрации и усиления проксимальной канальцевой реабсорбции натрия; увеличение внепочечной и внутрипочечной сосудистой резистентности, за счет ингибиции синтеза ПГ с вазодилататорной активностью (ПГЕ2 и ПГI2) и/или за счет усиления высвобождения норадреналина из нервных окончаний и увеличения чувствительности сосудистой стенки к действию циркулирующих вазоконстрикторных субстанций; снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации с активацией ренин–ангиотензиновой и симпатической систем; увеличение секреции эндотелина–1; НПВП–нефропатия.
НПВП являются независимым фактором риска развития АГ. В целом материалы РКИ и данные мета–анализов свидетельствуют о том, что прием н–НПВП и с–НПВП приводит к увеличению АД, однако этот эффект имеет существенное значение преимущественно у больных, имеющих исходно артериальную гипертензию.
По данным мета–анализа Pope J. (1993), проанализировавших результаты 54 исследований, прием н–НПВП приводит к достоверному увеличению АД у пациентов, страдающих АГ, но не указывает влияние на АД у пациентов без АГ. Johnson A. и сотр. (1994), обобщившие результаты 50 РКИ, показали, что прием НПВП приводит к увеличению АД (в среднем на 5 мм Hg), причем этот эффект более выражен у пациентов, получавших антигипертензивную терапию, чем у пациентов с нормальным АД.
Результаты РКИ свидетельствуют, что индометацин, пироксикам и напроксен в средних дозах и ибупрофен (в высокой дозе) способны снижать эффективность b–блокаторов, диуретиков, ингибиторов АПФ и в меньшей степени антагонистов кальция.
По данным мета–анализа Aw T–J. (2005), использование с–НПВП («коксибы») может индуцировать увеличение систолического и диастолического АД так же, как н–НПВП.
Тромбоэмболические осложнения НПВП
Данные, касающиеся риска кардиоваскулярных катастроф на фоне приема н–НПВП и с–НПВП, противоречивы и свидетельствуют как об увеличении риска этих осложнений, так и об отсутствии связи между приемом НПВП (за исключением рофекоксиба) и развитием этих осложнений.
Особое внимание привлечено к потенциальным кардиоваскулярным осложнениям после приема с–НПВП. Это связано с тем, что с–НПВП могут снижать ЦОГ–2 зависимый синтез PGI2 клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на ЦОГ–1 зависимый синтез TхA2 тромбоцитами, что потенциально может приводить к нарушению баланса PGI2/TхA2 и, следовательно, к активации агрегации и адгезии тромбоцитов и увеличению риска тромбообразования.
Данные о возможности увеличения частоты тромбозов у пациентов с РА на фоне лечения рофекоксибом появились в процессе исследования VIGOR, а результаты исследования APPROVe подтвердили этот факт, что послужило основанием для приостановки выпуска препарата. В исследовании AРC, аналогичном APPROVe, отмечалось зависимое от дозы увеличение частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов, получавших целекоксиб. В то же время анализ данных масштабных исследований PreSAP и ADAPT показал отсутствие нарастания риска кардиоваскулярных осложнений при использовании этого препарата.
Можно сказать, что НПВП как класс способны увеличивать опасность сосудистых катастроф, однако этот фактор существенно уступает по значению другим, таким как курение.
Scott P. и соавт. (2006) представили обзор когортных исследований, исследований «случай–контроль» и РКИ, касающихся применения НПВП для профилактики аденоматозного полипоза кишечника, и РКИ, в которых сравнивались н–НПВП и с–НПВП у пациентов с ревматическими заболеваниями. При анализе исследований «случай–контроль» (12 исследований, n=311599) не отмечено достоверного увеличения риска ИМ у лиц, принимавших НПВП. В 4 когортных исследованиях (n=922000) нарастание риска на фоне лечения НПВП не отмечено (ОШ=1,0), за исключением рофекоксиба (ОШ=1,26). Результаты анализа 3 РКИ профилактического применения целекоксиба, рофекоксиба и ацетилсалициловой кислоты у пациентов с аденоматозным полипозом толстого кишечника (n=5365) свидетельствуют об увеличении риска у пациентов, получавших любой из этих препаратов. Материалы длительных РКИ (8 РКИ, n=37761) н–НПВП в сравнении с с–НПВП свидетельствуют об абсолютном нарастании частоты ИМ у пациентов, получавших с–НПВП по сравнению с н–НПВП, однако частота тяжелых осложнений со стороны ЖКТ было существенно выше при приеме н–НПВП, чем с–НПВП. При анализе всей совокупности данных (62 исследования, n=94599) в целом частота ИМ была выше на фоне приеме с–НПВП (коксибы), чем н–НПВП, но достоверное увеличение риска отмечено только при приеме рофекоксиба (ОР=2,24).
Прием НПВП и риск развития
сердечной недостаточности
Прием НПВП ассоциируется с развитием и декомпенсацией застойной сердечной недостаточности. При этом риск госпитализаций по поводу сердечной недостаточности существенно увеличивается у пациентов, впервые начавших принимать н–НПВП и рофекоксиб, но не целекоксиб.
Профилактика кардиоваскулярных
осложнений НПВП
• Необходимо информировать пациентов о потенциальных кардиоваскулярных побочных эффектах НПВП и назначать НПВП с особой осторожностью у пациентов, имеющих риск кардиоваскулярных осложнений
• Мониторирование кардиоваскулярных осложнений (особенно АГ) следует проводить на протяжении всего времени приема НПВП
• Нельзя превышать рекомендуемые дозы НПВП, поскольку кардиоваскулярный риск повышается при длительном приеме препаратов в высоких дозах
• При наличии кардиоваскулярных факторов риска необходимо назначать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (С).
• При выборе препаратов иметь в виду, что некоторые НПВП (целекоксиб и, вероятно, напроксен) реже вызывают кардиоваскулярные побочные эффекты, чем другие НПВП (диклофенак и, возможно, ибупрофен) (С)
Поражение почек,
ассоциированное с приемом НПВП
Нефрологические побочные эффекты НПВП подразделяются на 3 категории: обратимая почечная недостаточность и АГ, сосочковый некроз, интерстициальный нефрит.
Характерной формой почечной патологии на фоне лечения НПВП является (наряду с повышением АД) снижение клубочковой фильтрации, сочетающееся с отеками, небольшим увеличением уровня креатинина и мочевины в сыворотке и гиперкалиемий. В большинстве случаев эти нарушения протекают достаточно мягко, носят транзиторный характер и при отмене НПВП полностью обратимы.
Ведущим факторами риска транзиторной почечной недостаточности является пожилой возраст (старше 65 лет), скрытая почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, использование диуретиков, дегидратация и снижение АД, а также применение некоторых лекарственных препаратов, включая диуретики, ингибиторы АПФ, аминогликозиды и циклоспорин А.
c–НПВП могут в такой же степени нарушать функцию почек, как и н–НПВП. Однако, по данным мета–анализа Zhang J., 2006 (114 РКИ, n=116094), прием рофекоксиба ассоциируется с нарастанием риска почечных побочных эффектов (в том числе периферических отеков, нарушения функции почек) по сравнению с контролем. Напротив, на фоне целекоксиба наблюдалось умеренное снижение риска нарушения функции почек и развития АГ.
Более редкая форма почечной патологии – анальгетическая нефропатия. Она развивается на фоне длительного (10–20 лет) лечения НПВП, связана с медленно прогрессирующим некрозом сосочков почек, и характеризуется канальцевой дисфункцией и нарушением концентрационной функции почек, а в финальной стадии – ХПН.
Необходимо подчеркнуть, что поскольку почечные осложнения развиваются спорадически, а некоторые из них ассоциируются с длительным приемом НПВП, в процессе лечения этими препаратами необходимо постоянно контролировать функцию почек (общий анализ мочи, электролиты, креатинин, мочевину каждые 6–12 мес.).
Прием НПВП и патология легких
У 10–20% пациентов, страдающих бронхиальной астмой, наблюдается гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте и НПВП. Эта патология ранее называлась «аспирин–чувствительная» бронхиальная астма, а в настоящее время – «аспирин–индуцированное респираторное заболевание» (aspirin–exacerbated respiratory disease). Установлено, что с–НПВП (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб) не обладают перекрестной реактивностью с ацетилсалициловой кислотой и н–НПВП в отношении индукции обострения астмы и являются препаратами «выбора» у этих больных.
Использование НПВП в период
беременности и лактации
• н–НПВП и с–НПВП могут предотвращать или замедлять наступление овуляции (С).
• н–НПВП не обладают тератогенным эффектом и могут применяться в течение первого и второго триместра беременности (А). Данные, касающиеся с–НПВП, отсутствуют, поэтому их не следует применять в период беременности (С).
• Через 20 недель после гестации любые НПВП (кроме низких доз ацетилсалициловой кислоты) могут вызывать спазм артериального протока и нарушение функции почек у плода (А). Любые НПВП (за исключением низких доз ацетилсалициловой кислоты) следует отменить после 32 недели гестации (С)
• Поскольку НПВП являются слабыми кислотами, они не присутствуют в высокой концентрации в молоке; тем не менее их применение у кормящих матерей нежелательно. Кормление сразу после приема НПВП снижает риск поступления препарата в грудное молоко (С).
Общие рекомендации по применению НПВП в клинической практике
• Использование НПВП (в виде монотерапии или в комбинации с другими анальгетическими препаратами) целесообразно при острых или хронических заболеваниях и патологических состояниях, проявляющихся болями, связанными с воспалением, острой травмой и оперативными вмешательствами.
• Уменьшение боли относится к основным направлениям противоревматической терапии, поэтому использование НПВП показано всем больным с ревматическими заболеваниями, испытывающим боли, связанные с воспалительным или дегенеративным поражением органов опорно–двигательной системы.
• Продолжительность курса НПВП должна определяться индивидуально в зависимости от конкретной клинической ситуации (длительности и интенсивности боли).
• Для достоверного вывода об эффективности или отсутствии таковой препарат следует использовать не менее 2–4 недель в оптимальной терапевтической дозе.
• Ведущим фактором, который следует учитывать при назначении НПВП, является возможный риск развития серьезных нежелательных эффектов.
• НПВП в средних и высоких терапевтических дозах для лечения ревматических заболеваний должны назначаться больному квалифицированным врачом с соблюдением правил выписки рецептурных лекарственных препаратов. При этом больному должна быть предоставлена необходимая информация о цели назначения НПВП, возможных нежелательных эффектах и методах самоконтроля в процессе их приема.
• Монотерапия НПВП не может рассматриваться как адекватная терапия каких–либо хронических ревматических заболеваний, поскольку нет определенных доказательств положительного влияния НПВП на их прогрессирование. Нецелесообразно использовать НПВП при ревматических заболеваниях в отсутствие прямого показания (болей).
• Нет достоверных данных, свидетельствующих о преимуществах в эффективности отдельных препаратов из группы НПВП при определенных ревматических заболеваниях. Поэтому выбор НПВП должен осуществляться индивидуально, исходя из фармакологических особенностей препарата (см. ниже), клинической ситуации и наличия факторов риска нежелательных эффектов.
• Для купирования острых болей в течение короткого времени (до 3 суток) целесообразно использовать парентеральные формы НПВП (кеторолак, диклофенак, кетопрофен, мелоксикам и др.) или нимесулид (в растворимой форме), или лорноксикам, которые обладают выраженным анальгетическим эффектом.
• Для длительного лечения показано использование НПВП, обладающих средним или длительным периодом полувыведения, перорально или в виде ректальных свечей.
• Локальное использование НПВП в виде мазей имеет вспомогательное значение и может использоваться как дополнение к системному назначению НПВП при проведении комплексной терапии поражения суставов и мягких тканей ревматической природы.
• н–НПВП целесообразно назначать больным, не имеющим основных факторов риска НПВП–гастропатии (возраст старше 65 лет, сопутствующая патология ЖКТ, прием низких доз ацетилсалициловой кислоты, антикоагулянтов и глюкокортикоидов) и клинически выраженной патологии сердечно–сосудистой системы (в т.ч. неконтролируемой АГ, сердечной недостаточности, тяжелого поражения коронарных артерий).
• При наличии факторов риска НПВП–гастропатии и на фоне приема ацетилсалициловой кислоты использование н–НПВП допустимо только в сочетании с ИПП.
• Не следует назначать н–НПВП больным, у которых ранее отмечались опасные осложнения со стороны ЖКТ (кровотечение и перфорация язвы), с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника и страдающих тяжелой патологией сердечно–сосудистой системы.
• с–НПВП следует назначать больным старше 65 лет, имеющим факторы риска НПВП–гастропатии или принимающим низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.
• Больным, имеющим в анамнезе тяжелое поражение ЖКТ (желудочно–кишечное кровотечение и/или перфорация язвы, рецидивирующее течение язвенной болезни) или принимающим низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, варфарин и глюкокортикоиды, применение с–НПВП допутимо только в сочетании с ИПП.
• При наличии тяжелой патологии сердечно–сосудистой системы, сопровождающейся высоким риском развития сосудистых тромбозов (ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт, состояния после операций на сердце и крупных сосудах, рецидивирующий тромбофлебит и т.д.) назначение с–НПВП возможно лишь на фоне адекватной антитромботической терапии.
• При назначении НПВП лечащий врач должен принимать во внимание специфические противопоказания и предупреждения, заявленные фирмой–производителем препарата.
Рекомендации по контролю
за нежелательными эффектами НПВП
1. При отсутствии факторов риска НПВП–гастропатии:
Общий анализ крови, печеночные ферменты (АСТ, АЛТ, креатинин), контроль АД 1 раз в 3 месяца при непрерывном приеме НПВП в средних и высоких терапевтических дозах. Оценка субъективных жалоб больного при каждом визите (появление или усиление жалоб со стороны ЖКТ, отеков и т.д.) При появлении клинических признаков патологии проксимальных и/или дистальных отделов ЖКТ проведение эндоскопического исследования ЖКТ (ЭГДС, капсульная эндоскопия, колоноскопия), анализ кала на скрытую кровь.
2. При наличии факторов риска НПВП–гастропатии:
Дополнительно к пункту 1: ЭГДС через 1 месяц после начала приема НПВП. При выявлении признаков НПВП–гастропатии определить наличие H. pylori любым методом в соответствии с имеющимися стандартами диагностики этого микроорганизма. Общий анализ крови – 1 раз в месяц.
3. При наличии патологии со стороны сердечно–сосудистой системы:
Дополнительно к пунктам 1,2: контроль АД при каждом визите (не реже 1 раз в месяц). ЭКГ 1 раз в месяц. При приеме вместе с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента сывороточный креатинин необходимо определять каждые 3 нед. Оценка субъективных жалоб (боли за грудиной, нарастание одышки, отеков, нарушения ритма сердца и т.д.), при наличии показаний дополнительные методы исследования состояния сердца и сосудов.
4. При нарушении функции почек (и у лиц старше 65 лет):
Перед началом приема НПВП определить клиренс креатинина. У пациентов с нарушением клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин. или протеинурией НПВП следует принимать с особой осторожностью.
5. При наличии других тяжелых сопутствующих заболеваний:
Возможность назначения НПВП следует согласовать с врачами соответствующих специальностей. Дополнительно к пунктам 1–3 необходимо обеспечить регулярное обследование по стандартам диагностики изменения состояния соответствующих органов и систем (по согласованию с врачами–специалистами).
6. При беременности:
Системное назначение НПВП может представлять серьезный риск для матери и ребенка, поэтому допустимо лишь по жизненным показаниям и по согласованию со специалистом (акушер–гинеколог), наблюдающим пациентку.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak