Применение нимесулида в ревматологической практике: фокус на безопасность

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №31 от 22.12.2011 стр. 1964
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Бадокин В.В. Применение нимесулида в ревматологической практике: фокус на безопасность // РМЖ. 2011. №31. С. 1964

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются самыми распространенными фармакологическими агентами, которые применяются в клинической практике. Они незаменимы при заболеваниях, сопровождающихся болью, воспалением и лихорадкой. В фармакотерапии ревматических заболеваний НПВП имеют первостепенное значение, являясь облигатным компонентом лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника, большой группы заболеваний, сопровождающихся болью в нижней части спины, и болезней мягких тканей.

Согласно Канадскому консенсусу по длительной терапии НПВП, около 25% населения этой страны принимают короткий курс указанных препаратов, а у 4% длительность такой терапии составляет 6 и более мес. на протяжении одного года [1]. НПВП являются средством выбора для стартовой терапии большинства воспалительных заболеваний, находящихся в поле зрения врача–ревматолога, и рассматриваются как основные симптом–модифицирующие средства. Они также широко применяются для купирования болевых синдромов различной этиологии, включая тяжелые приступы мигрени, олигоменорею, почечную и желчную колику и т.д., при этом их анальгетический эффект превосходит или оказывается по меньшей мере не слабее эффекта многих простых и опиоидных анальгетиков.
При некоторых заболеваниях фармакологическая активность этих препаратов не ограничивается только подавлением симптомов воспаления, уменьшением боли и нормализацией или существенным улучшением функционального состояния опорно–двигательного аппарата. Так, при анкилозирующем спондилите НПВП при их длительном непрерывном применении способны снизить темпы рентгенологического прогрессирования [2], что не удается достигнуть назначением базисных противовоспалительных и генно–инженерных биологических препаратов. При остеоартрозе они отличаются многоплановым действием. Большинство из них, включая салицилаты, диклофенак, напроксен и индометацин, тормозят метаболическую активность хондроцитов и способствуют их преждевременной гибели, снижают синтез протеогликанов, коллагена II типа и гиалуроновой кислоты и усиливают дегенерацию хряща. Пироксикам и ибупрофен не влияют на анаболические процессы в хрящевой ткани, в то время как ацеклофенак, мелоксикам, кетопрофен и нимесулид дозозависимо стимулируют синтез матрикса хряща [3,4].
При изучении влияния 3–недельного приема нимесулида на клинические проявления остеоартроза, а также синтез олигомерного матриксного протеина (СОМР) – компонента внеклеточного матрикса хряща и экспрессию матриксных металлопротеиназ (ММР), являющихся важными ферментами в процессе протеолиза хряща, было показано, что наряду с достоверным снижением интенсивности боли в суставах и улучшением их функции наблюдается снижение концентрации ММР–3, ММР–8 и СОМР в сыворотке крови, что указывает на позитивное действие препарата на катаболизм хряща [5].
Класс НПВП включает большое количество препаратов, которые различаются по выраженности антивоспалительной и анальгетической активности, путям введения в организм, области применения, спектру нежелательных явлений (НЯ) и категории ингибиции циклооксигеназы (ЦОГ). По выраженности ингибиции двух изоформ ЦОГ все НПВП подразделяются на препараты с избирательным торможением ЦОГ–1 или ЦОГ–2 (неселективные и селективные). Полагают, что НПВП в большей степени различаются между собой по своей переносимости, чем по своей эффективности. Они способствуют развитию гастроинтестинальных, почечных, печеночных, кардиоваскулярных, аллергических и других реакций, которые встречаются у 12–19% больных (от довольно легких до несовместимых с жизнью).
Основными механизмами действия НПВП являются ингибиция синтеза простагландинов, в том числе ПГЕ2, торможение высвобождения внутриклеточной арахидоновой кислоты, ингибиция экспрессии ЦОГ–1 и ЦОГ–2 в крови и тканях, включая подавление ЦОГ–2 в задних рогах спинного мозга и ЦНС, угнетение синтеза лейкотриенов [6]. Кроме того, они ингибирует ИЛ–1β, ИЛ–6, ФНО–α, подавляют высвобождение лизосомальных ферментов, снижают экспрессию молекул адгезии (L–селектин, VCAM–1), подавляют продукцию оксида азота, демонстрируют свойства антиоксидантов, воздействуют на свободные радикалы, тормозят пролиферацию синовиоцитов. Некоторые НПВП стимулируют синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты, устраняют торможение синтеза глюкозаминогликанов ИЛ–1, угнетают экспрессию металлопротеиназ (ММП–1, ММП–3), что имеет определенное значение при лечении остеоартроза.
Нимесулид является селективным ингибитором ЦОГ–2, причем в этом отношении он превосходит многие другие селективные НПВП, например мелоксикам. Он преимущественно воздействует на ту изоформу циклооксигеназы, которая экспрессируется при воспалении, при этом в меньшей степени влияет на нормальные физиологические процессы, обусловленные простагландинами (табл. 1). Это определяет его более благоприятный профиль безопасности, чем при использовании традиционных НПВП, что имеет большое практическое значение. Известно, что риск развития осложнений в верхних отделах желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) на фоне приема НПВП увеличивается в среднем в 4 раза, а язв – в 5 раз [7]. В то же время селективные ингибиторы ЦОГ–2 ассоциируются с меньшим количеством эндоскопических язв и осложнений в ЖКТ (на 59–61%) и реже подвергаются отмене в силу серьезных НЯ в сравнении с традиционными НПВП [1].
Неменьшее значение имеют НЯ со стороны нижних отделов ЖКТ, о которых менее известно, что связано с трудностями обследования кишечника. НПВП–энтеропатия встречается у 77% больных, длительно принимавших препараты этой группы. Кроме того, в преобладающем большинстве случаев (87%) среди причин кишечного кровотечения фигурируют НПВП [7]. Поражение тонкого и толстого кишечника проявляется отеком, эрозиями, язвами, стриктурами, перфорацией и пенетрацией, кровотечением, анемией, диспепсией кишечника, коллагеновым или ишемическим колитом, рецидивирующим синдромом раздраженной кишки. Allison с соавт. [8] на основании серии аутопсий обнаружили язвы в тонкой кишке у 8,4% больных, принимавших НПВП, и только в 0,6% случаев – в контрольной группе, у лиц, не принимавших данные препараты. Позже было показано, что прием селективных ингибиторов ЦОГ–2 сопровождается меньшим риском осложнений со стороны не только верхних, но и нижних отделов ЖКТ по сравнению с приемом традиционных НПВП.
НПВП характеризуются и нефротоксичностью. Возможны развитие анальгетической нефропатии, интерстициального нефрита, артериальной гипертонии, гиперкалиемии, снижение клубочковой фильтрации, повышение уровня мочевины и креатинина. Острая почечная недостаточность развивается у 0,5% пациентов, которые принимают НПВП на протяжении 1,5 мес. [9], при этом селективные препараты достоверно меньше способствуют развитию этого осложнения.
Печень также уязвима при приеме НПВП. Возможны транзиторное повышение сывороточных аминотрансфераз, медикаментозный гепатит с умеренной печеночно–клеточной недостаточностью, фулминантный гепатит. Гепатотоксичность присуща всем НПВП, но в большей степени – сулиндаку, диклофенаку и рофекоксибу, а также нимесулиду, хотя это мнение представляется спорным. По данным солидного исследования, в котором проведен анализ 397 537 больных, принимавших НПВП, оказалось, что чаще всего гепатоцеллюлярная недостаточность наблюдалась при приеме флурбипрофена, ибупрофена и кеторолака (97,8, 44,6 и 33,4 случая на 100 000 пациенто–лет соответственно), для нимесулида этот показатель составил 33,1 [10].
Для НПВП характерны и кардиоваскулярные осложнения. Чаще всего наблюдаются повышение артериального давления (как систолического, так и диастолического), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, а также нарушение мозгового кровообращения, в основе которых лежат тромботические осложнения. Единственным кардиозащитным НПВП является ацетилсалициловая кислота. Во многих исследованиях показано, что риск кардиоваскулярных осложнений (главным образом, инфаркта миокарда) на фоне приема ингибиторов ЦОГ–2 выше по сравнению с плацебо, но сопоставим со стандартными НПВП [11].
Однако в некоторых исследованиях не доказана более высокая кардиоваскулярная токсичность селективных ингибиторов ЦОГ–2. Так, в программе MEDAL, основанной на изучении 34 000 пациентов с ревматоидным артритом и остеоартрозом, высокоселективный (специфический) ингибитор ЦОГ–2 эторикоксиб и диклофенак показали сравнимую частоту тромбоэмболических осложнений при длительном приеме (в среднем 18 мес.) [12].
Нимесулид (Найз и др.) – селективный ингибитор ЦОГ–2. Он является 4–нитро–2феноксиметан–сульфоналидом и выпускается в виде таблеток, гранул, суспензии и геля. Достижение максимальной концентрации препарата наблюдается особенно быстро (через 2 ч) при приеме гранулированной формы и суспензии (1,22–2 ч). Стабильный уровень концентрации держится в течение 24–48 ч при ежедневном пероральном приеме 2 раза/сут. [13]. Средний период полувыведения варьируется от 1,80 до 4,73 ч.
Биологические эффекты нимесулида во многом схожи с эффектами других селективных НПВП. Он является конкурентом ингибитора ЦОГ–2 и тормозит синтез простагландинов в очаге воспаления. Угнетающее влияние на ЦОГ–1 менее выражено. Препарат легко связывается с белками плазмы (99%) и проникает во все ткани организма, быстро оказывает противовоспалительное и анальгетическое действие, причем в тканях сустава он накапливается в большей концентрации, чем в плазме крови.
Нимесулид индуцирует внутриклеточное фосфорилирование и активацию глюкокортикоидных рецепторов, а также активирует их связывание с генами–мишенями, что повышает чувствительность к эндогенным и экзогенным глюкокортикоидам. Среди предполагаемых механизмов действия нимесулида имеет значение влияние на синтез факторов активации тромбоцитов, синтез лейкотриена В4, активацию интегрина, активность эластазы, коллагеназы и стромелизина, экспрессию ИЛ–6 и урокиназы, а также синтез ингибитора активатора плазминогена и высвобождение гистамина базофилами и тучными клетками [13,14]. Нимесулид имеет короткий период полувыведения и не обладает тенденцией к кумуляции. Он пригоден для длительного применения у пациентов с ревматическими заболеваниями, у которых, как правило, наблюдается хроническое рецидивирующее течение болезни.
Нимесулиду присущ ярко выраженный и быстро наступающий анальгетический эффект. Это действие связано в большей степени с ингибицией ЦОГ–2 и реализуется на периферическом уровне за счет блокады синтеза простагландинов, которые активируют болевые рецепторы. Центральный механизм менее значим, но также связан с угнетением синтеза простагландинов, которые образуются в ЦНС и способствуют усилению болевого сигнала. В отношении ноцицептивной боли, в частности острой боли в спине или острого приступа подагры, анальгезирующие эффекты нимесулида следует рассматривать как наиболее адекватное решение проблемы [15].
Нимесулид обладает высоким антивоспалительным потенциалом. По своей активности 200 мг/сут. нимесулида как минимум не слабее, чем обычные терапевтические дозы диклофенака, пироксикама, этодолака, ибупрофена, кетопрофена. По данным российского многоцентрового 4–недельного рандомизированного клинического исследования, нимесулид (200 и 400 мг) при раннем ревматоидном артрите (n=228) оказался сравнимо эффективен с диклофенаком по купированию боли и снижению числа воспаленных суставов [16]. Эти данные представляют большой интерес, т.к. ранняя стадия ревматоидного артрита, как правило, сопровождается особенно высокой воспалительной активностью. Что касается остеоартроза, то имеются многочисленные рандомизированные контролированные исследования, в которых эффективность нимесулида не уступала эффективности традиционных НПВП. Так, при изучении 370 больных остеоартрозом, которые в течение 6 мес. принимали нимесулид или напроксен, оказалось, что они практически одинаково способствовали снижению интенсивности боли, разрешению синовита и нормализации функционального состояния суставов [17].
Нимесулид характеризуется хорошей переносимостью. Это прежде всего относится к гастротоксичности. Анализ 10 608 случаев НЯ при применении НПВП по результатам популяционного исследования показал, что неблагоприятные реакции со стороны ЖКТ при приеме нимесулида развивались в 10,4% случаев, а при приеме пироксикама, диклофенака и кетопрофена – почти в 2 раза чаще [18]. В другом исследовании, в котором сравнивали НЯ со стороны ЖКТ при приеме нимесулида и диклофенака, показано, что во время приема нимесулида они были зафиксированы у 8% больных, а во время приема диклофенака – у 12,1% [19].
В литературе широко обсуждается вопрос о гепатотоксичности нимесулида. Как отмечалось выше, гепатотоксичность присуща всему классу НПВП. Следует отметить, что гепатотоксических реакций на фоне приема нимесулида не больше, чем у традиционных НПВП [10]. Они, несомненно, возможны, но развиваются крайне редко, а серьезные реакции возникают у 1 из 10 000 больных, при этом суммарная частота подобных осложнений составляет всего 0,0001%. Проведенный под эгидой Общеевропейского органа по надзору за лекарственными средствами анализ безопасности нимесулида позволил сделать вывод, что гепатотоксичность данного препарата не выше, чем у других НПВП [20].
В Институте ревматологии РАМН проведен ретроспективный анализ историй болезни 322 больных, длительно принимавших нимесулид в сочетании с цитотоксическими препаратами. Длительность такой комбинированной терапии составила 12 и более мес. В этом исследовании не было зафиксировано эпизодов желтухи, увеличения печени или симптоматики печеночной недостаточности. Значимое повышение трансаминаз наблюдалось у 7 пациентов (2,2%). В то же время следует отметить, что в реальной клинической практике нимесулид увеличивает токсичность метотрексата и усиливает действие циклоспорина, как это наблюдается и при лечении другими НПВП.
Хотя нимесулид переносится лучше, чем многие НПВП, при его длительном пероральном применении может развиться лекарственная непереносимость. Снижение спектра и выраженности НЯ возможно путем уменьшения длительности лечения и дозы, фармакологической защитой слизистой желудка и 12–перстной кишки, главным образом ингибиторами протонной помпы, тщательным учетом сопутствующих и коморбидных заболеваний, контролем за проводимой терапией со своевременным назначением необходимых исследований.
Одним из способов уменьшения вероятности развития НЯ является применение локальных методов терапии, в частности НПВП–содержащих мазей, кремов или гелей. Наружные формы НПВП, как правило, более безопасны по сравнению с таблетированными или парентеральными, т.к. при этом концентрация лекарственного вещества в сыворотке крови намного ниже, чем при системном назначении [21].
Местная (локальная) терапия НПВП позволяет достигнуть эффективных концентраций препарата непосредственно в месте его аппликации, порой намного более высоких, чем при пероральном или внутримышечном его введении. Использование мазей и гелей приводит к снижению дозы НПВП, принимаемых системно, при этом значительно уменьшается поступление препарата в общий кровоток и, следовательно, его накопление в органах, чувствительных к отрицательному воздействию НПВП. Такая терапия является существенным дополнением к системно назначаемым НПВП и одним из компонентов комплексной терапии ревматических заболеваний, сопровождающихся болью и воспалительным процессом в суставах, позвоночнике и периартикулярных мягких тканях.
Для локальной терапии разработаны требования, которые включают следующие положения. Местно применяемый препарат должен быть эффективен при подлежащей лечению патологии, проникать в ткани–мишени, не вызывать местных токсических и аллергических реакций, его концентрация в сыворотке крови не должна достигать уровня, приводящего к зависимым от дозы неблагоприятным эффектам, а метаболизм и выведение препарата должны быть такими же, как при системном применении. Степень проникновения локального НПВП зависит от его липофильности и состояния барьерной функции кожи, а клинический эффект определяется концентрацией действующего вещества, оптимальной терапевтической дозой, обеспечивающей анальгетическое и противовоспалительное действие. По сравнению с мазями гели являются более эффективной лекарственной формой, так как они лучше проникают в органы–мишени.
Действующим началом геля Найз является 1% нимесулид. Имеется все больше доказательств того, что НПВП для местного применения, в частности нимесулид, эффективно уменьшают боль и способствуют разрешению воспаления при острых и хронических состояниях и прежде всего при остеоартрозе [22]. Ранее сообщалось, что анальгетический эффект локального нимесулида превосходит аналогичный эффект пироксикама, диклофенака и плацебо [23]. При этом, несмотря на то, что эти данные свидетельствуют, что НПВП для местного применения могут оказывать положительные эффекты, не вызывая системных побочных явлений, многие врачи предвзято относятся к назначению указанных препаратов, сомневаясь в возможности проникновения НПВП трансдермально и достижения терапевтической концентрация действующего вещества.
В сравнительном исследовании у больных гонартрозом в двух параллельных группах изучали концентрацию нимесулида после приема таблеток (100 мг 2 раза/сут.) и нимесулида геля, который наносили на область коленного сустава. Концентрация нимесулида в плазме оказалась в 300 раз выше (3631,9 нг/мл), а в синовиальной жидкости – в 100 раз выше (2080,7 нг/мл) при пероральном применении по сравнению с локальным [24]. Нимесулид проникал трансдермально при местном нанесении и присутствовал в синовиальной жидкости в концентрации 22,1±10,5 нг/мл, при этом его средняя концентрация в плазме крови после местного нанесения была почти вдвое меньше, чем в синовиальной жидкости (11,8±3,0 нг/мл).
В этом же исследовании продемонстрировано значительное снижение симптоматики остеоартроза после 7–дневного лечения локальным нимесулидом в виде геля: отмечались уменьшение боли, улучшение функции коленных суставов, а также удовлетворенность лечения по оценкам больных и врача. Ни в одном случае не было зарегистрировано нежелательных кожных реакций. Это исследование показало, что после местного нанесения нимесулид проникает в синовиальную жидкость, синовию и периартикулярные мягкие ткани. Полученные результаты подтвердили, что при местном нанесении концентрация препарата в плазме очень мала по сравнению с показателем при пероральном введении и что системные побочные эффекты появляются гораздо реже.
Р.М. Балабанова и соавт. [25] провели открытое сравнительное 2–недельное исследование геля нимесулида (гель Найз, Dr. Reddy’s Lab) (1–я группа) и геля диклофенака (2–я группа) при ревматоидном артрите (табл. 2). В исследование было включено 60 больных. Гель наносился на коленный сустав. Эффект наступал быстро (в среднем – через 30 мин.), длительность анальгезии сохранялась от 4 до 6 ч, что диктует необходимость 3–разового применения геля в течение суток. Противоболевое действие исследуемых препаратов в двух группах оказалось сопоставимым. По данным сонографии отмечено уменьшение выпота в коленном суставе, размеров кист Бейкера и толщины синовиальной оболочки, что свидетельствует о противовоспалительном эффекте локальных форм. В 1–й группе число пациентов с позитивными результатами было несколько больше, чем во 2–ой. Проведенное исследование подтвердило возможность усиления лечебного эффекта комплексной терапии ревматоидного артрита при включении локальных гелевых форм НПВП. По анальгетическому эффекту гель Найз не уступает «классическому» НПВП – диклофенаку. Он может использоваться в качестве аддитивного средства для усиления противовоспалительного и противоболевого действия у больных ревматоидным артритом и позволяет снизить дозу НПВП при системном приеме.
Таким образом, использование селективного ингибитора ЦОГ–2 – нимесулида в клинической практике позволяет значительно сократить количество НЯ, в первую очередь гастроинтестинальных, и существенно расширить возможности оказания эффективной медицинской помощи больным с ревматическими заболеваниями. Нимесулид для локальной терапии в виде геля Найз может быть использован для лечения ограниченного числа воспалений суставов различной этиологии, протекающих с низкой или умеренной активностью, остеоартроза, болезней мягких тканей и других заболеваний, причем как в режиме монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии к системному применению НПВП. Это позволит интенсифицировать результаты лечения без дополнительного развития нежелательных явлений.

Таблица 1. Соотношение ингибирования ЦОГ–2: ЦОГ–1 стандартных НПВП, НПВП, обладающих некоторой избирательностью к ЦОГ–2, и селективных ингибиторов ЦОГ–2

Таблица 2. Динамика данных ультразвукового исследования коленных суставов при лечении гелем Найз

Литература
1. Rostom A., Muir R., Dube C. et al. Prevention of NSAID–related upper gastrointestinal toxicity: a meta–analysis of traditional NSAIDs with gastroprotection and COX–2 inhibitors // Drug Healthc Patient Saf. 2009; 1: 47–71.
2. Wanders A. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: A randomized clinical trial // Arthritis Rheum. 2005; 52: 1756–65.
3. Ding C. Do NSAID affect the progression of osteoarthritis? // Inflammation. 2002; 26: 139–42.
4. Mastbergen S.C., Jansen N.W.D., Bijlsma J.W.J. et al. Differential direct effects of cyclo–oxygenase–1/2 inhibition on proteoglycan turnover of human osteoarthritic cartilage: an in vitro study // Arthritis Research & Therapy 2006, 8. R2doi:10.1186/ar1846.
5. Kullich W.C., Niksic F., Clein G. Effects of nimesulide on mettaloproteinases and matrix degradation in osteoarthritis: a pilot clinical study // IJCP 2002; suppl 128: 24–9.
6. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). М.: Анко 2000. 143 с.
7. Lanas A. A review of the gastrointestinal safety data gastroenterologist's perspective // Rheumatology. 2010; 49 (Suppl 2): 3–10.
8. Allison M.C., Howatson A.G., Caroline M.G. et al. Gastrointestinal damage associated with the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs // N Engl J Med 1992; 327: 749–54.
9. Winkelmayer W.C., Waikar S.S., Mogun H., Solomon D.H. Nonselective and cyclooxygenase–2–selective NSAIDs and acute kidney injury // Am J Med 2008; 121(12): 1092–98.
10. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non–steroidal anti–inflammatory drugs // DMJ 2003; 327: 18–22.
11. Curtis S., Ko A., Bolognese J. et al. Pooled analysis of thrombotic cardiovascular events in clinical trials of the COX–2 selective Inhibitor etoricoxib // Сurr Med Res Opin 2006; 22: 2365–74.
12. Cannon C.P., Curtis S., FitzGerald G. et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long– term (MEDAL) programme: a randomized comparison // Lancet. 2006; 368: 1771–81.
13. Bennet А., Villa G. Nimesulid: an NSAID that preferentially inhibits COX–2, and has various uique pharmacological activities. Exp. Opin. // Pharmacotherapy 2000; 1: 277–6.
14. Nimesulide gel. 2000 Adis International Limited, 32 p.
15. Воробьева О.В. Нимесулид: фармакологические свойства и терапевтическая эффективность // ЭФ. Ревматология. Травматология. Ортопедия. 2011. № 2. С. 20–24.
16. Каратеев А.Е. Нимесулид: вопросы безопасности и возможность длительной терапии // Фарматека. 2008. № 4. С. 90–95.
17. Kriegel W., Korff K.J., Ehrlich J.C., et al. Double–blind study comparing the long–term efficacy of the COX–2 inhibitior nimesulide and naproxen in patients with osteoarthritis // Int J Clin Pract 2001; 55: 510–14.
18. Conforti A., Leone R., Moretti U. et al. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northen Italian area // Drug Saf 2001; 24: 16.
19. Bradbury F. How important is the role of the physician in the correct use of a drug? An observational cohort study in gereral practice // Int J Clin Pract 2004; suрpl 144: 27–32.
20. European Medicines Evalution agency. Committee for Proprietary Medical Products. CPMP/1724/04. htpp/www.emea.eu.int.
21. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. М.: Литтерра, 2003. 506 с.
22. Moore R.A., Tramer M.R., Carroll D. et al. Quantitative systematic review of topically applied non–steroidal anti–inflammatory drugs // BMJ. 1998; 316: 333–8.
23. Sengupta S., Velpandian T., Kabir S.R., Gupta S.K. Analgesic efficacy and pharmacokinetics of topical nimesulide gel in healthy human volunteers: double–blind comparison with piroxicam, diclofenac and placebo // Eur J Clin Pharmacol. 1998; 54: 541–47.
24. Erdogan F., Ergun H. , Gokay N.S. et al. The diffusion of nimesulide gel synovial fluid: a comparision between administration routes // Internat J Clin Pharmacol Therapeut 2006; 44: 270–75.
25. Балабанова Р.М., Федина Т.П., Запрягаева М.Е., Пушкова О.В. Эффективность геля Найз (нимесулид) в качестве аддитивной терапии у больных ревматоидным артритом // РМЖ. 2008. Т. 16. № 10. С. 684–687.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak