Применение тизанидина (Сирдалуд) в лечении пациентов с анкилозирующим спондилитом в клинической практике

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 05.03.2013 стр. 337
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Ребров А.П., Гайдукова И.З., Полянская О.Г., Апаркина А.В. Применение тизанидина (Сирдалуд) в лечении пациентов с анкилозирующим спондилитом в клинической практике // РМЖ. 2013. №6. С. 337

Введение Спондилоартриты – это группа системных воспалительных заболеваний, для которых характерно частое вовлечение в воспалительный процесс крестцово–подвздошных сочленений, позвоночника, наличие периферического моно– или олигоартрита, серонегативность по ревматоидному фактору, отсутствие ревматоидных узелков, семейные случаи заболевания, ассоциация с HLA–B27 антигеном, частое развитие энтезитов, типичные внесуставные проявления (увеит, поражение кожи и слизистых оболочек, воспалительные заболевания кишечника и т.д.) [1]. Наиболее типичным представителем данной группы заболеваний является анкилозирующий спондилит (АС) (болезнь Бехтерева) [1]. Наличие боли в спине воспалительного характера является обязательным проявлением заболевания [2]. Известно, что болевой синдром в позвоночнике в большом числе случаев сопровождается мышечным спазмом, который в свою очередь является фактором, усугубляющим болевой синдром и спазм [3,4]. Так формируется «порочный круг», наличие которого способствует хронизации боли и ограничению функциональных способностей пациента [3,5]. Уменьшению выраженности спазма и, следовательно, болевого синдрома в позвоночнике способствует применение миорелаксантов [5–8]. Одним из миорелаксантов центрального действия является тизанидин (Сирдалуд) [6].

Спондилоартриты – это группа системных воспалительных заболеваний, для которых характерно частое вовлечение в воспалительный процесс крестцово–подвздошных сочленений, позвоночника, наличие периферического моно– или олигоартрита, серонегативность по ревматоидному фактору, отсутствие ревматоидных узелков, семейные случаи заболевания, ассоциация с HLA–B27 антигеном, частое развитие энтезитов, типичные внесуставные проявления (увеит, поражение кожи и слизистых оболочек, воспалительные заболевания кишечника и т.д.) [1]. Наиболее типичным представителем данной группы заболеваний является анкилозирующий спондилит (АС) (болезнь Бехтерева) [1]. Наличие боли в спине воспалительного характера является обязательным проявлением заболевания [2]. Известно, что болевой синдром в позвоночнике в большом числе случаев сопровождается мышечным спазмом, который в свою очередь является фактором, усугубляющим болевой синдром и спазм [3,4]. Так формируется «порочный круг», наличие которого способствует хронизации боли и ограничению функциональных способностей пациента [3,5]. Уменьшению выраженности спазма и, следовательно, болевого синдрома в позвоночнике способствует применение миорелаксантов [5–8]. Одним из миорелаксантов центрального действия является тизанидин (Сирдалуд) [6].
Тизанидин (Сирдалуд) – имидазолиновый агонист a2–адренорецепторов центрального действия, применяющийся в качестве миорелаксанта при состояниях, сопровождающихся мышечным спазмом (инфаркт головного мозга, повреждение позвоночника, системная склеродермия, острая боль в спине) [9–12].
Сирдалуд показал высокую эффективность в лечении пациентов с острой болью в спине [9,13]. В 1988 г. Berry H. с соавт. установили, что при острой боли в спине применение комбинации Сирдалуда с ибупрофеном эффективнее, чем монотерапия ибупрофеном [14]. В дальнейшем было показано, что препарат в большей степени уменьшает боль и потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах (НПВП) при наличии боли в покое, чем при наличии боли во время движения [15,16], что, вероятно, обусловлено большей выраженностью спастического компонента ночной боли. Pareek A. с соавт. установлено, что добавление тизанидина к ацеклофенаку не только уменьшает боль в спине, но и в большей степени способствует восстановлению подвижности позвоночника, чем монотерапия ацеклофенаком [16].
Все приведенные выше сведения относятся к лечению пациентов с острой болью в спине. Вместе с тем нас интересует лечение пациентов с АС с воспалительным характером боли, которая является хронической. Данные о применении Сирдалуда при хронической боли в спине скудны и противоречивы. В обзоре литературы, опубликованном White A.P. с соавт., отмечено, что имеющиеся сведения не позволяют рекомендовать миорелаксанты к применению у пациентов с хронической болью в спине, так как в настоящий момент в нашем распоряжении имеется лишь небольшое число исследований, включавших неоднородных по генезу боли пациентов (с травмами, дегенеративно–деструктивными, воспалительными и другими заболеваниями позвоночника) [17].
Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей применения Сирдалуда у пациентов с АС в реальной клинической практике, сравнительный анализ активности заболевания и функционального статуса пациентов, применявших различные дозировки препарата.
Материалы и методы
В исследование включено 116 пациентов с диагнозом «анкилозирующий спондилит»: 96 пациентов госпитализированы в ревматологическое отделение областной клинической больницы г. Саратова в 2010 г., 20 пациентов – в 2012 г. Диагноз устанавливали на основании соответствия состояния пациента модифицированным Нью–Йоркским критериям (1984) [2]. Пациентам проводили общеклиническое исследование, исследовали общий анализ крови (ОАК), общий анализ мочи (ОАМ), С–РБ (высокочувствительным методом); общий белок, альбумины, мочевину, креатинин, глюкозу, билирубин, аспартат– и аланинаминотрансферазу сыворотки крови. Активность АС определяли путем расчета индекса BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) [18]. Для оценки подвижности осевого скелета оценивали расстояние затылок – стена, ротацию в шейном отделе позвоночника, боковую подвижность в поясничном отделе позвоночника, для оценки подвижности в поясничном отделе позвоночника выполняли модифицированный тест Шобера [19]. Анализировали терапию, получаемую пациентами на момент госпитализации, и рекомендации лечащих врачей пациентов при выписке.
Пациенты, госпитализированные в 2012 г., заполняли вопросник, уточняющий длительность применения Сирдалуда. В случае если пациент не принимал препарат, уточнялись возможные причины отказа от применения лекарственного средства.
Протокол исследования одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России».
Статистическую обработку осуществляли с использованием программ Microsoft Office Exсel 2007 (Microsoft Corp., США) и Statistica 8.0 (StatSoft Inc., США). Характер распределения данных оценивали графическим методом и с использованием критерия Шапиро–Уилка. Описание признаков, имеющих нормальное распределение, представлено в виде M±SD, где М – среднее арифметическое, SD – стандартное отклонение; для признаков с распределением, отличным от нормального, результаты представлены в виде Ме [Q1; Q3], где Me – медиана, Q1 и Q3 – первый и третий квартили. Для обработки данных с нормальным типом распределения использовали параметрические методы: t–тест для независимых группировок, парный t–тест. При характере распределения данных, отличном от нормального, применяли непараметрические методы: критерий Манна–Уитни, критерий Вальда–Вольфовица, критерий χ2, критерий Вилкоксона, критерий знаков. При сравнении более чем двух независимых группировок использовали методы дисперсионного анализа: параметрический дисперсионный анализ для нормально распределенных данных и ранговый анализ вариаций по Краскелу–Уоллису для данных с распределением, отличным от нормального.
Результаты
Средний возраст пациентов с АС (2010 г.) составил 42,63±10,95 года, длительность заболевания – 14,91±8,4 года, в исследование включен 81 мужчина (84,75%). Большинство пациентов имели высокую активность заболевания (у 85 (89,4%) пациентов BASDAI≥4), С–РБ – 19,44 [2,2; 36,2] мг/л, СОЭ – 20 [14; 26] мм/ч. В 2010 г. 79 (82,2%) пациентов, а в 2012 г. – 8 (40%) больных постоянно принимали Сирдалуд более 1 года, p<0,05. Из 12 пациентов (2012 г.), не принимавших препарат, 9 пациентам препарат не назначался врачом, 2 отказались от приема из–за снижения артериального давления менее 100/80 мм рт. ст., 1 пациент – из–за «отсутствия» эффекта.
Из 96 пациентов (2010 г.) 27 больных принимали Сирдалуд 4 мг/сут., 51 – 8 мг/сут., 1 – 12 мг/сут., 13 – не принимали препарат (не назначался врачом). При анализе выписок из историй болезни пациентов 2010 г. установлено, что больные принимали препарат в той дозировке, в которой препарат назначался исходно (титрование дозы не рекомендовалось). Пациенты, принимавшие 4 и 8 мг препарата в сутки, и пациенты, не принимавшие миорелаксантов, не различались по активности и длительности заболевания (табл. 1), имели сопоставимую терапию НПВП и сходную базисную терапию. Полученные данные представляются нам закономерными: Сирдалуд является миорелаксантом и не обладает противовоспалительной активностью, чем можно объяснить отсутствие различий между активностью заболевания у пациентов, принимавших препарат в разных дозах, и у не принимавших его. Установлены различия между пациентами трех групп в уровне систолического артериального давления (АД): пациенты с более низким уровнем систолического АД принимали Сирдалуд 4 мг/сут., с большим уровнем АД – 8 мг/сут. (табл. 1). Факт наличия более низкого АД у пациентов с меньшей дозой Сирдалуда, вероятнее всего, объясняется тем, что для пациентов с гипотонией врачи выбирали меньшие дозы препарата.
Наличие влияния Сирдалуда на выраженность спазма скелетной мускулатуры позволяет предположить возможное влияние препарата на функцию позвоночника. В связи с этим был проведен сравнительный анализ подвижности позвоночника у пациентов, принимавших разные дозы Сирдалуда. У пациентов, принимавших Сирдалуд в дозах 4 и 8 мг/сут., установлены значимые различия при анализе подвижности поясничного отдела позвоночника (модифицированный тест Шобера) (рис. 1). Различий в боковой подвижности поясничного отдела позвоночника и подвижности шейного отдела не установлено. Насколько значимым для пациента является ограничение подвижности поясничного отдела позвоночника, показано в примерах на рисунке 1.
Пациенты, принимавшие Сирдалуд 8 мг/сут., чаще, чем пациенты, принимавшие 4 мг/сут., отказывались от приема глюкокортикоидов: 5 (50%) и 2 (20%) соответственно, p<0,05.
При этом существенных различий в анализах крови и мочи пациентов с АС, принимавших различные дозировки Сирдалуда, и не применявших препарат, не установлено.
Обсуждение
Основной целью лечения АС, согласно рекомендациям ASAS/EULAR (Assessment of Spondyloarthritis International Society/European Lique Against Rheumatism), является максимально долгое сохранение качества жизни пациента путем достижения контроля над основными симптомами заболевания и воспалением, предотвращения развития и прогрессирования структурных изменений опорно–двигательного аппарата, а также сохранения/нормализации функциональной активности пациента и его социальной адаптации [20]. Достижение этой цели вызывает определенные сложности, так как пациенты с АС из–за формирования синдесмофитов и деформации позвоночника часто испытывают боль в спине не только воспалительного, но и механического и миоспастического характера, а, следовательно, для уменьшения боли в спине и увеличения подвижности в позвоночнике проведения одной противовоспалительной терапии бывает недостаточно. Исследования показывают, что использование самых современных препаратов, купирующих воспаление, включая генно–инженерные биологические агенты, позволяет достигнуть ответа ASAS40 только у 40% пациентов c АС [21–24]. Таким образом, необходим комплексный подход к лечению пациентов с хронической воспалительной болью в спине.
Для лечения пациентов с АС ревматологи часто назначают миорелаксанты. Интересным представляется тот факт, что в клинических исследованиях применялись дозы Сирдалуда от 2 до 36 мг/сут., а в инструкции по применению препарата рекомендовано назначать Сирдалуд в минимальной дозировке 2–6 мг/сут., после чего выполнять титрование дозы препарата с учетом эффективности и индивидуальной переносимости [12]. В реальной клинической практике пациенты получают, как правило, стабильную дозу препарата без дальнейшего титрования. В проведенном исследовании нами отмечено, что у больных с АС совместное применение противовоспалительных препаратов и Сирдалуда даже в минимальных дозах позволяет достичь лучших результатов, чем монотерапия НПВП, а сама комбинированная терапия удовлетворительно переносится пациентами.
Наиболее важным результатом проведенного исследования является тот факт, что пациенты, принимавшие Сирдалуд в большей (8 мг/сут.) дозировке, имеют большую подвижность в поясничном отделе позвоночника, чем пациенты, применявшие 4 мг/сут.,  при сопоставимой активности и длительности заболевания. Пациенты, принимавшие Сирдалуд в дозировке 4 мг/сут., имели лучшую подвижность в поясничном отделе позвоночника, чем пациенты, не принимавшие миорелаксанты вообще, хотя различия и не достигли степени статистической значимости. Ограничение подвижности поясничного отдела позвоночника является одним из основных проявлений АС (рис. 2). Нарушение подвижности позвоночника обусловливает нарушение функции и может приводить к снижению качества жизни больных [25]. Данное ограничение может быть обусловлено как необратимыми изменениями в позвоночнике (анкилозирование), так и болевым синдромом и спазмом. Возможно, что уменьшение болевого и спастического компонентов можно объяснять сохранением большей подвижности в поясничном отделе позвоночника у лиц, длительно применявших большую дозу Сирдалуда, и являться одним из факторов, способствующих более длительному сохранению функции позвоночника и качества жизни больного АС, что соответствует основной цели его лечения [20]. Интересно, что при применении Сирдалуда 8 мг/сут. пациенты чаще отказывались от приема глюкокортикоидов, чем при приеме 4 мг/сут., что косвенно согласуется с данными Gorska J. с соавт. [5], показавших, что применение Сирдалуда ассоциируется с уменьшением потребности пациентов с болью в спине в НПВП.
Следует отметить, что за период с 2010 по 2012 г. наметилась тенденция к уменьшению частоты назначения миорелаксантов больным АС, причина которой нуждается в отдельном анализе. Одной из возможных причин такого назначения миорелаксантов является отсутствие четких рекомендаций по лечению пациентов с хроническим болевым синдромом в спине миорелаксантами. В связи с вышесказанным представляется необходимым выполнение дальнейших исследований у больных АС. Для практического здравоохранения важными являются ответы на вопросы:
1. Каким образом изменится соотношение польза/риск при увеличении дозы Сирдалуда более 8 мг/сут. у пациентов с воспалительной болью в спине?
2. Имеет ли постоянный прием препарата преимущества перед прерывистым приемом несколько раз в год?
3. Каким образом длительный прием препарата ассоциируется с изменением функционального статуса и качеством жизни больных АС?
4. Насколько эффективно применение препарата у пациентов с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом?
Возможно, что ответы на поставленные вопросы могут способствовать созданию четких рекомендаций по применению Сирдалуда у пациентов с АС.

Выводы
1. От 40 до 82,2% пациентов с АС длительно принимают тизанидин (Сирдалуд).
2. Наиболее распространенным режимом применения Сирдалуда является назначение препарата в дозировке 4 или 8 мг/сут. в 2 приема.
3. В реальной клинической практике редко проводится титрование дозы препарата у пациентов с АС.
4. При сопоставимой активности заболевания и противовоспалительной терапии длительное (более 1 года) применение Сирдалуда в суточной дозе 8 мг/сут. ассоциируется с сохранением у пациентов большей подвижности в поясничном отделе позвоночника, чем прием препарата в дозе 4 мг/сут.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с анкилозирующим спондилитом (2010 г.)
Рис. 1. Различия в подвижности поясничного отдела позво- ночника у пациентов, получающих различное лечение
Рис. 2. Различия в функциональной способности пациентов с различной подвижностью поясничного отдела позвоночника (собственное наблюдение)

Литература
1. Насонов Е.Л. ed. Ревматология. М.: ГЕОТАР–Медиа, 2005.
2. Van der Linden S., Valkenburg H.A., Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria // Arthritis Rheum. 1984 Apr. Vol. 27 (4). Р. 361–368.
3. Rozenberg S. [Chronic low back pain: definition and treatment] // Rev Prat. 2008 Feb 15. Vol. 58 (3). Р. 265–272.
4. Brattwall M., Turan I., Jakobsson J. Musculoskeletal pain: prescription of NSAID and weak opioid by primary health care physicians in Sweden 2004–2008 – a retrospective patient record review // J Pain Res. 2010. Vol. 3. Р. 131–135.
5. Gorska J. [Effects of back pain treatment with tizanidine] // Ortop Traumatol Rehabil. 2005 Jun 30. Vol. 7 (3). Р. 306–309.
6. Nance P.W., Bugaresti J., Shellenberger K., Sheremata W., Martinez–Arizala A. Efficacy and safety of tizanidine in the treatment of spasticity in patients with spinal cord injury.North American Tizanidine Study Group Neurology. 1994 Nov. Vol. 44 (11 Suppl 9). Р. 44–51; discussion 51–42.
7. Iakhno N.N., Damulin I.V., Chernenko O.A., Ianakaeva T.A., Kondrat'eva O.N., Kur'ianova P.T. [The efficacy of sirdalud in the drug therapy of pain in the spine] // Terapevticheskii arkhiv. 1994. Vol. 66 (10). Р. 10–12.
8. Damulin I.V. [The use of sirdalud in painful muscle tonic syndromes] // Terapevticheskii arkhiv. 1997. Vol. 69 (10). Р. 68–72.
9. Kamen L., Henney H.R., 3rd, Runyan J.D. A practical overview of tizanidine use for spasticity secondary to multiple sclerosis, stroke, and spinal cord injury // Current medical research and opinion. 2008 Feb. Vol. 24 (2). Р. 425–439.
10. Malanga G., Reiter R.D., Garay E. Update on tizanidine for muscle spasticity and emerging indications // Expert Opin Pharmacother. 2008 Aug. Vol. 9 (12). Р. 2209–2215.
11. Groves L., Shellenberger M.K., Davis C.S. Tizanidine treatment of spasticity: a meta–analysis of controlled, double–blind, comparative studies with baclofen and diazepam // Adv Ther. 1998 Jul–Aug. Vol. 15 (4). Р. 241–251.
12. Wagstaff A.J., Bryson H.M. Tizanidine. A review of its pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the management of spasticity associated with cerebral and spinal disorders // Drugs. 1997 Mar. Vol. 53 (3). Р. 435–452.
13. Ketenci A., Ozcan E., Karamursel S. Assessment of efficacy and psychomotor performances of thiocolchicoside and tizanidine in patients with acute low back pain // Int J Clin Pract. 2005 Jul. Vol. 59 (7). Р. 764–770.
14. Berry H., Hutchinson D.R. Tizanidine and ibuprofen in acute low–back pain: results of a double–blind multicentre study in general practice // J Int Med Res. 1988 Mar–Apr. Vol. 16 (2). Р. 83–91.
15. Berry H., Hutchinson D.R. A multicentre placebo–controlled study in general practice to evaluate the efficacy and safety of tizanidine in acute low–back pain // J Int Med Res. 1988 Mar–Apr. Vol. 16 (2). Р. 75–82.
16. Pareek A., Chandurkar N., Chandanwale A.S., Ambade R., Gupta A., Bartakke G. Aceclofenac–tizanidine in the treatment of acute low back pain: a double–blind, double–dummy, randomized, multicentric, comparative study against aceclofenac alone // European spine journal : official publication of the European Spine Society, the European Spinal Deformity Society, and the European Section of the Cervical Spine Research Society. 2009 Dec. Vol. 18 (12). Р. 1836–1842.
17. White A.P., Arnold P.M., Norvell D.C., Ecker E., Fehlings M.G. Pharmacologic management of chronic low back pain: synthesis of the evidence // Spine. 2011 Oct 1. Vol. 36 (21 Suppl). Р. 131–143.
18. Garrett S., Jenkinson T., Kennedy L.G., Whitelock H., Gaisford P., Calin A. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index // J Rheumatol. 1994 Dec. Vol. 21 (12). Р. 2286–2291.
19. Sieper J., Rudwaleit M., Baraliakos X., Brandt J., Braun J., Burgos–Vargas R. et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis // Ann Rheum Dis. 2009 Jun. Vol. 68. Suppl 2. Р. 1–44.
20. Zochling J., van der Heijde D., Burgos–Vargas R., Collantes E., Davis J.C., Jr., Dijkmans B. et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis // Ann Rheum Dis. 2006 Apr. Vol. 65 (4). Р. 442–452.
21. Van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, Sieper J, DeWoody K, Williamson P, et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, placebo–controlled trial (ASSERT) // Arthritis and rheumatism. 2005 Feb. Vol. 52 (2). Р. 582–591.
22. Van der Heijde D., Kivitz A., Schiff M.H., Sieper J., Dijkmans B.A., Braun J. et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis: Results of a multicenter, randomized, double–blind, placebo–controlled trial // Arthritis Rheum. 2006 Jun 26. Vol. 54 (7). Р. 2136–2146.
23. Davis J.C., van der Heijde D.M., Braun J., Dougados M., Cush J., Clegg D. et al. Sustained durability and tolerability of etanercept in ankylosing spondylitis for 96 weeks // Ann Rheum Dis. 2005 Nov. Vol. 64 (11). Р. 1557–1562.
24. Rudwaleit M., Claudepierre P., Wordsworth P., Cortina E.L., Sieper J., Kron M. et al. Effectiveness, safety, and predictors of good clinical response in 1250 patients treated with adalimumab for active ankylosing spondylitis // J Rheumatol. 2009 Apr. Vol. 36 (4). Р. 801–808.
25. Scholich S.L., Hallner D., Wittenberg R.H., Hasenbring M.I., Rusu A.C. The relationship between pain, disability, quality of life and cognitive–behavioural factors in chronic back pain // Disabil Rehabil. 2012. Vol. 34 (23). Р. 1993–2000.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak