Принципы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №28 от 09.12.2014 стр. 2003
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Решетняк Т.М. Принципы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома // РМЖ. 2014. №28. С. 2003

Антифосфолипидный синдром (АФС) – симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы (артериальный и/или венозный), акушерскую патологию (чаще синдром потери плода) и связанный с синтезом антифосфолипидных антител (аФЛ): антикардиолипиновых антител (аКЛ) и/или волчаночного антикоагулянта (ВА), и/или антител к βb2-гликопротеину I (анти-β2-ГП I). АФС является моделью аутоиммунного тромбоза и относится к приобретенным тромбофилиям [1–4]. Диагностические критерии АФС представлены в таблице 1.

Антифосфолипидный синдром (АФС) – симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы (артериальный и/или венозный), акушерскую патологию (чаще синдром потери плода) и связанный с синтезом антифосфолипидных антител (аФЛ): антикардиолипиновых антител (аКЛ) и/или волчаночного антикоагулянта (ВА), и/или антител к βb2-гликопротеину I (анти-β2-ГП I). АФС является моделью аутоиммунного тромбоза и относится к приобретенным тромбофилиям [1–4]. Диагностические критерии АФС представлены в таблице 1.
По уровню аФЛ следует идентифицировать риск последующих тромбозов как высокий или низкий риск для последующих тромбозов (табл. 2) [6, 7].
V. Pengo [8] подчеркнул, что часто классификационные критерии не соответствуют диагностическим. На практике диагноз АФС часто выставляется на основании только одного позитивного теста (остальные 2 либо не исследованы, либо негативны). По последним данным изолированная позитивность по аКЛ (анти-β2-ГП I и ВА негативны) не ассоциируется с тромбозами [7–11]. V. Pengo вновь предложил диагностические варианты АФС: достоверный, вероятный и маловероятный [8].

Было предложено диагностировать достоверный тромботический и/или акушерский АФС, который верифицируется у пациентов одновременно с 3-мя позитивными маркерами (позитивный ВА, IgG или IgM аКЛ >99 персентилей, IgG или IgM анти-β2-ГП I >99 персентилей) и доказанным венозным/артериальным тромбозом и/или потерей плода.
Наличие 2-х позитивных типов аФЛ (негативный ВА + позитивные IgG или IgM аКЛ >99 персентилей и IgG или IgM анти-β2-ГП I >99 персентилей, представленные в одном и том же изотипе) и доказанного венозного/артериального тромбоза, и/или потери плода служит основанием для диагноза вероятного тромботического и/или акушерского АФС.
Маловероятный тромботический и/или акушерский АФС может быть диагностирован у пациентов с изолированной позитивностью по ВА, аКЛ или анти-β2-ГП I (классификационные категории IIa, IIb и IIc) и с доказанным венозным/артериальным тромбозом и/или потерей плода. Изолированная аКЛ-позитивность чаще диагностируется у пациенток с синдромом потери плода, но не у больных с тромбозами. Синдром потери плода и венозная тромбоэмболия (ВТЭ) должны рассматриваться как отдельные единицы в единой когорте больных АФС. Пациентам с изолированной аФЛ-позитивностью необходимо проведение дальнейших исследований [8, 9].

Дифференциальный диагноз АФС зависит от имеющихся клинических проявлений. Существует ряд генетически детерминированных и приобретенных заболеваний, которые приводят к рецидивирующей потере беременности, тромбоэмболическим осложнениям или одновременно к тем и другим (табл. 3).
Дифференциальный диагноз с тромбоэмболическими заболеваниями зависит от вовлеченного сосудистого ложа (венозного, артериального или обоих).
При венозных окклюзиях, если определяется только венозный тромбоз или тромбоэмболия легочной артерии, в круг дифференциального диагноза включают:
– приобретенные и генетические тромбофилии;
– дефекты фибринолиза;
– неопластические и миелопролиферативные заболевания;
– нефротический синдром.
Лица с венозными тромбозами моложе 45 лет с наличием родственников первой степени родства с тромбозами в молодом возрасте должны исследоваться на генетические тромбофилии. На сегодняшний день ясно, что исследование аФЛ следует проводить при некоторых эндокринных заболеваниях: болезни Аддисона и гипопитуитаризме (синдроме Шихана). Хотя указание на венозный тромбоз является показателем тромбофилического статуса, некоторые сопутствующие клинические проявления могут быть признаком системного заболевания с более высоким риском венозного тромбоза. Например, указание в анамнезе на болезненные язвы слизистых во рту и на гениталиях у молодых пациентов с венозными тромбозами должно наводить на мысль о болезни Бехчета, при которой, как при АФС, поражаются сосуды любого калибра.

При выявлении тромбоза только артериального русла исключаются следующие заболевания:
– атеросклероз;
– эмболии (при мерцательной аритмии, миксоме предсердия, эндокардите, холестероловых эмболах), инфаркт миокарда с тромбозом желудочков сердца;
– декомпрессионные состояния (кессонная болезнь);
– тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) / гемолитико-уремический синдром (ГУС).
Особого внимания требуют молодые пациенты с инсультами, у которых более чем в 18% случаев выявляются аФЛ в крови. Некоторые аФЛ-позитивные больные могут иметь клинические проявления, сходные с таковыми при рассеянном склерозе, которые являются следствием множественных церебральных инфарктов, подтвержденных методами нейровизуализации (магнитно-резонансная томография). Подобный тип повреждения ЦНС отмечается при рассеянном склерозе и церебральной аутосомно-доминирующей артериопатии с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией. Этих пациентов необходимо тщательно расспрашивать о наличии в семьях родственников с инсультами и деменцией в молодом возрасте. При исследовании аутопсий подобных случаев находят множественные глубокие мелкие инфаркты мозга и диффузную лейкоэнцефалопатию. Данный генетический дефект сцеплен с 19 хромосомой.

При сочетанных тромбозах (артериальном и венозном) в круг дифференциального диагноза включаются:
– нарушения в системе фибринолиза (дисфибриногенемия или дефицит активатора плазминогена);
– гомоцистеинемия;
– миелопролиферативные заболевания, полицитемия;
– парадоксальная ночная гемоглобинурия;
– гипервязкость крови, например, при макроглобулинемии Вальденстрема, серповидноклеточной болезни и т. д.;
– васкулиты;
– парадоксальный эмболизм.
При сочетании рецидивирующих окклюзий микроциркуляторного русла с тромбоцитопенией дифференциальный диагноз проводится между тромботическими микроангиопатиями (табл. 4).
Дифференциальный диагноз между АФС и тромботическими ангиопатиями часто сложен. Необходимо учитывать, что незначительная тромбоцитопения при АФС может быть связана с активацией тромбоцитов и их потреблением; многие клинические и лабораторные проявления могут быть общими для системной красной волчанки (СКВ) и ТТП. ТТП может развиться у больных СКВ и, наоборот, аФЛ могут быть при ТТП, ГУС и HELLP-синдроме, а диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) отмечается при катастрофическом АФС (КАФС). Исследование аФЛ как скрининговый тест показано пациентам с тромбоцитопенией неясного генеза, особенно беременным с тромбоцитопенией, когда риск развития геморрагий из-за тромбоцитопении и тромбоза из-за аФЛ ухудшает исход заболевания как у плода, так и у матери.

Кожные проявления, среди которых наиболее частое – ливедо, могут иметь место при различных ревматических заболеваниях. Более того, кожные некрозы, кожные язвы, изменение окраски кожи от бледности до покраснения требуют исключения системных васкулитов, а также вторичных васкулитов на фоне инфекций. Гангренозная пиодермия также часто является кожным проявлением системных ревматических заболеваний.

Патология клапанов сердца требует исключения инфекционного эндокардита, хронической ревматической лихорадки (РЛ). В таблицах 5 и 6 приведены признаки, встречающиеся при этих патологиях. Как видно, имеется ряд схожих признаков. РЛ и АФС – 2 заболевания со сходной клинической картиной. Пусковым фактором развития обеих патологий является инфекция. При РЛ доказан инфекционный агент – β-гемолитический стрептококк группы А (Streptococcus pyogenes). Молекулярная мимикрия между микробом и молекулами ткани сердца объясняет этиологию заболевания РЛ, подобные механизмы имеют место и при АФС. Сроки развития заболевания после инфекции при РЛ и АФС разные. РЛ индуцируется в первые 3 нед. после инфекции, имеется четкая связь с перенесенной стрептококковой инфекцией, тогда как при АФС большинство случаев развивается по механизму «удар и пробег», т. е. развитие заболевания отсрочено во времени. Характер поражения клапанов сердца также различен. При АФС стенозы клапанов развиваются редко и, в отличие от ревматического стеноза, у этих больных, по нашим данным, не отмечалось сращения комиссур, сужение отверстия обусловливалось большими тромбоэндокардиальными наложениями и деформацией створок.

Акушерская патология АФС также требует лабораторного подтверждения и исключения других причин потери беременности (это и генетические тромбофилии, и воспалительная патология половых органов). АФЛ могут выявляться при инфекционных заболеваниях в низких или средних позитивных уровнях, для исключения связи с инфекцией необходимы повторные исследования аФЛ через 12 нед.

Следует подчеркнуть, что АФС – это антителоиндуцированный тромбоз, основой диагностики которого наряду с клиническими проявлениями является обязательное наличие серологических маркеров. Акушерскую патологию при АФС следует рассматривать как тромботическое осложнение. Однократное исследование аФЛ не позволяет верифицировать или исключить АФС. Терапия больных при вторичном и первичном вариантах АФС существенно не отличается. Однако необходимо помнить, что аФЛ при СКВ могут быть иммунологическими маркерами СКВ, что отражается в мероприятиях по вторичной тромбопрофилактике. При профилактике тромбозов необходимо учитывать профиль аФЛ для оценки риска развития тромбоза. Рекомендации по ведению больных AФC градуированы согласно системе Американской коллегии торакальных врачей (American College of Chest Physicians) [12]. Сила рекомендаций исходит из соотношения риск/преимущества: класс 1 – «сильная» рекомендация = «мы рекомендуем»; класс 2 – «слабая» рекомендация = «мы советуем». Качество доказательств градуируется: научные доказательства высокого качества = А; среднего качества = В; низкого или очень низкого качества = С. Таким образом, имеется 6 возможных классов рекомендаций: 1А, 1В, 1С, 2А, 2В, 2С.

Рекомендации по ведению больных АФС с тромбозом
1. Ведение пациентов с артериальными и/или венозными тромбозами и аФЛ, не набирающих критериев для достоверного АФС (низкие уровни серологических маркеров), не отличается от ведения аФЛ-негативных больных с подобными тромботическими исходами (уровень доказательства 1С).
Комментарии. Данные системного обзора свидетельствуют, что у пациентов с ВТЭ и аФЛ, даже если они не набирают лабораторные критерии для диагноза АФС, лечение антикоагулянтами не отличается от ведения больных с тромбозами, не связанными с аФЛ [13, 14]. Обычно вначале назначаются гепарины: не­фракционированный (обычный) или низкомолекулярные, или пентасахариды, с последующим переводом на прием антагонистов витамина К (АВК) (варфарин) [4, 14].
2. Больным с определенным АФС и первым венозным тромбозом рекомендовано назначение АВК с целевым значением международного нормализованного отношения (МНО) в пределах 2,0–3,0 (уровень доказательства 1В).
Комментарии. В 2-х клинических исследованиях [15, 16] было показано, что высокоинтенсивный уровень (МНО>3,0) гипокоагуляции не превосходит стандартный уровень (МНО 2,0–3,0) в профилактике рецидива тромбоза и ассоциировался с более частыми геморрагическими осложнениями. В одной из работ [17] по сравнению 2-х режимов – высокоинтенсивного и стандартного было показано, что высокая интенсивность гипокоагуляции ассоциировалась с высокой частотой кровотечений, но и – парадоксально – с более частыми тромбоэмболическими осложнениями, что, видимо, связано с частой флюктуацией МНО.
3. Пациенты с определенным АФС и артериальными тромбозами должны получать варфарин с целевым значением МНО>3,0 или комбинировать с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (АСК) (МНО 2,0–3,0). (Уровень доказательства не градуирован в связи с отсутствием согласия.) Некоторые члены комиссии полагают, что только применение антиагрегантов (АСК или клопидогрел) или АВК с целевым МНО 2,0–3,0 будет одинаково обоснованно в этих ситуациях).
Комментарии. В ретроспективном исследовании [18] было отмечено, что ни АСК в низких дозах, ни АВК с достижением стандартной (среднеинтенсивной степени) гипокоагуляции не были эффективны для вторичной тромбопрофилактики у больных с аФЛ и артериальными тромбозами. Другое проспективное 2-годичное исследование [19] не отметило различий в ответе ни на АСК, ни на антикоагулянты у больных с инсультами аФЛ-позитивных и негативных. Однако это исследование не может быть экстраполировано на популяцию больных с инсультами и достоверным АФС, уровни аФЛ были изучены в начале включения в исследование, что могло привести к включению пациентов с транзиторно позитивными аФЛ. Различия в интенсивности гипокоагуляции обсуждаются последние 10 лет. В системном обзоре [13, 14] было сделано заключение: для достоверного АФС высокий риск рецидива отмечался при стандартной гипокоагуляции, рецидив тромбоза был реже при МНО>3,0. Сверх того, смерть из-за кровотечений была намного реже, чем смерть из-за тромбоза [13]. При антикоагулянтной терапии больным АФС следует учитывать как факторы риска рецидива тромбоза, так и факторы риска кровотечения.
4. Оценка риска кровотечения у больного должна быть выполнена до назначения высокой степени гипокоагуляции или комбинирования антикоагулянтов и антиагрегантов. (Уровень доказательства не градуирован.)
5. Пациенты без СКВ с одним эпизодом инсульта, не связанного с кардиоэмболическим механизмом, с профилем аФЛ низкого риска тромбоза и наличием обратимых провоцирующих факторов могут отдельно считаться кандидатами для назначения антитромбоцитарных препаратов. (Уровень доказательства не градуирован.)
6. Больные с достоверным АФС и тромбозами должны длительно (пожизненно) получать антитромботическую терапию. (Уровень доказательства 1С.)
7. Больным с одним случаем венозного тромбоза с профилем аФЛ низкого риска и известными преходящими преципитирующими факторами антикоагулянтная терапия может быть лимитирована в пределах 3–6 мес. (Уровень доказательства не градуирован.)
8. Пациентам с аФЛ, но без СКВ и без предшествующих тромбозов при профиле аФЛ высокого риска рекомендован долгосрочный прием низких доз АСК, особенно при наличии других факторов риска тромбоза. (Уровень доказательства 2С.)
Комментарии. Первичная профилактика тромбоза (АСК) должна проводиться у больных СКВ с аФЛ или классическими кардиоваскулярными факторами риска, хотя эффективность АСК в этих случаях оспаривается, преимущественно у больных без СКВ [20–24].
9. Больным СКВ с положительным ВА или стойко позитивными аКЛ (средний или высокий уровень) рекомендуются первичная тромбопрофилактика гидроксихлорохином (ГХ) (уровень доказательства 1В, некоторыми членами специальной комиссии поддержан уровень доказательности 2В для использования ГХ) и низкие дозы АСК (уровень доказательства 2В).
Комментарии. ГХ, кроме противовоспалительного действия, обладает антитромботическим эффектом, ингибируя агрегацию тромбоцитов и высвобождение арахидоновой кислоты из активированных тромбоцитов [24].
10. Всем больным с положительными аФЛ (независимо от их уровней) рекомендована тромбопрофилактика в ситуациях высокого риска тромбоза, таких как хирургические вмешательства, длительная иммобилизация и послеродовый период. (Уровень доказательства 1С.)
11. У всех больных с профилем аФЛ высокого риска следует контролировать кардиоваскулярные факторы независимо от наличия предшествующих тромбозов, сопутствующей СКВ или дополнительных проявлений АФС. (Уровень доказательства не градуирован.)
Комментарии. Больные АФС часто имеют другие дополнительные кардиоваскулярные факторы риска, такие как: артериальная гипертензия (АГ), курение, гиперхолестеринемия, прием оральных контрацептивов [25–29]. В исследовании случай/контроль [30] риск инсульта удваивался у курящих женщин с ВА по сравнению с некурящими; использование контрацептивов увеличивало риск развития инсультов в 7 раз. В этом исследовании все женщины с инфарктом миокарда во время его развития были курящими.

Клинические рекомендации при акушерской патологии АФС
Наиболее характерным проявлением АФС служит акушерская патология [1–4, 31]. Она включает материнские тромбозы, рецидивирующие спонтанные аборты до 10 нед. гестации, поздние нежелательные исходы беременности (например: внутриутробная гибель плода, преэклампсия, плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода, преждевременные роды). Даже при проведении оптимальной терапии согласно существующим рекомендациям неблагоприятные исходы у женщин с АФС до сих пор варьируют в пределах 20–30% случаев [32–35].
1. Тромбопрофилактику у бессимптомных аФЛ-позитивных женщин при ведении беременности и в послеродовом периоде следует проводить согласно риск-стратифицированному подходу. (Уровень доказательства не градуирован.)
2. ГХ рекомендуется для первичной тромбопрофилактики у беременных бессимптомных аФЛ-позитивных женщин, особенно на фоне заболеваний соединительной ткани [35]. (Уровень доказательства не градуирован.)
3. При возникновении ситуаций высокого риска тромбоза (периоперативный период, длительная иммобилизация) рекомендуются профилактические дозы гепарина для бессимптомных аФЛ-позитивных женщин [36].
Комментарии. Необходимость тромбопрофилактики у женщин с аФЛ при отсутствии тромботических осложнений в анамнезе остается спорной среди экспертов. Прекращение курения и снижение индекса массы тела при его высоком уровне являются одними из важных условий профилактики тромбоза у этих женщин [3–5]. Мнение экспертов было единогласным относительно высокого риска тромбоза в этой группе при приеме оральных контрацептивов. Некоторыми экспертами предложено сочетание их приема с антикоагулянтами, но протромботический риск может перевешивать положительные моменты контрацептивов. Учитывая риск нежелательных явлений антикоагулянтов, большинство экспертов не согласны с продолжением приема варфарина в послеродовом периоде у аФЛ-позитивных, но без клинических проявлений больных. В отношении приема низких доз АСК мнение экспертов также противоречиво. Это основано на заключениях 2-х рандомизированных исследований, где в одном было отмечено успешное завершение беременности в этой группе женщин на фоне низких доз АСК [37], во втором – ее неэффективность в тромбопрофилактике [38]. Однако большинство работ подтверждают, что при аФЛ профиле высокого риска тромбоза профилактические дозы гепарина показаны.
4. Гепарины (нефракционированный или низкомолекулярные) с или без низких доз АСК рекомендуются для ведения беременных женщин с АФС. (Уровень доказательства 1С.) Одобрено рекомендацией EULAR при ведении беременных женщин с СКВ и АФС [39]. Эффективность гепарина у женщин с АФС является доказанной, этому уделено большое внимание в литературе. В настоящее время отмечается его назначение беременным женщинам, у которых причина потери предыдущей беременности неизвестна [40, 41]. Кохрановский системный обзор и метаанализ позволили сделать заключение, что применение нефракционного гепарина и АСК снижало частоту потерь беременности до 54% у женщин с аФЛ и предыдущей акушерской патологией [42]. Информации о преимуществе низкомолекулярных гепаринов над нефракционным гепарином в сочетании с АСК недостаточно. В 2-х малых исследованиях была показана схожесть действия обоих гепаринов у беременных с аФЛ [43, 44].
5. Вторичная профилактика тромбоза у женщин с АФС в послеродовом периоде является пожизненной, с назначением АВК и поддержанием уровня гипокоагуляции от 2,0 до 3,0 – при венозных тромбозах и выше 3,0 – при артериальных. (Уровень доказательства 1В.)
6. Катастрофическая микроангиопатия во время беременности или в послеродовом периоде обычно включает эффективную антикоагулянтную терапию и в/в введение глюкокортикоидов (ГК) ± плазмаферез (ПФ) с последующим введением одногруппной свежезамороженной плазмы и в/в введение человеческого иммуно­глобулина в зависимости от клинической ситуации.
В послеродовом периоде при резистентных формах имеются единичные сообщения об эффективности генно-инженерной терапии (ритуксимаб, ингибиторы комплемента, антифактора некроза опухоли) [45–47].

Клинические рекомендации при КАФС
КАФС характеризуется вовлечением в патологический процесс многих органов за короткий период времени. Гистологическая картина проявляется наличием окклюзии мелких сосудов, лабораторными маркерами в крови являются аФЛ [48, 49]. С точки зрения патофизиологии, КАФС – тромботическая микроангиопатия, характеризующаяся диффузной тромботической микроваскулопатией [49, 50]. Хотя частота КАФС составляет 1% из всех случаев АФС, они обычно представляют собой жизнеугрожающие состояния в 30–50% случаев со смертельным исходом [49].

Предварительные классификационные диагностические критерии КАФС с диагностическим алгоритмом были созданы в 2003 г. [48]. Для улучшения алгоритма и более точной диагностики КАФС был разработан пошаговый алгоритм КАФС [52]. В этот алгоритм были включены предшествующий анамнез наличия АФС или постоянная позитивность по аФЛ, число вовлеченных органов, время исхода, наличие микротромбозов по данным биопсии и другие данные, позволявшие объяснить причину множественных тромбозов.
Информация, основанная на доказательной базе, приводится в 4-х ретроспективных исследованиях, анализировавших КАФС регистр [51–56]. Наиболее важные заключения по терапии КАФС сводятся к следующим выводам:
1. Высокий уровень выздоровления достигается при комбинации антикоагулянтов с ГК + плазмообмен (ПФ) (77,8% против 55,4% при отсутствии подобной комбинации, р=0,083), следующей за антикоагулянтной терапией + ГК, плюс ПФ и/или в/в иммуноглобулин (69% против 54,4% при отсутствии подобной комбинации, р=0,089).
2. Изолированное использование ГК было связано с низким уровнем выздоровления (18,2% против 58,1% эпизодов нелеченных ГК).
3. Использование циклофосфамида (ЦФ) улучшало выживаемость больных КАФС на фоне СКВ [47].
4. Уровень смертности снизился с 53% у больных с КАФС до 2000 г. до 33,3% у тех, кто перенес КАФС с 2001 г. до февраля 2005 г. (р=0,005, отношение шанса (ОШ) 2,25; 95% конфиденциальный интервал (КИ) 1,27–3,99) [46]. Главным объяснением подобного снижения уровня смертности было комбинированное применение антикоагулянтов, ГК, ПФ и/или в/в иммуноглобулина.

Исходя из вышеперечисленного в терапевтическую стратегию КАФС рекомендуется включение идентификации и лечения любых сопутствующих факторов риска тромбоза (в первую очередь инфекций), в терапии КАФС рекомендована комбинация антикоагулянта с ГК + ПФ и/или в/в человеческий иммуноглобулин. При развитии КАФС на фоне СКВ в/в введение ЦФ [52, 56, 57] может быть рекомендовано при отсутствии противопоказаний и, особенно, при наличии других клинических проявлений СКВ.

Данные международного регистра КАФС не дали ответы на вопросы, касающиеся спорных и неизвестных сторон этого варианта АФС. Первым и, возможно, наиболее важным является вопрос, почему у незначительного числа больных с аФЛ развивается полиорганная недостаточность, называемая КАФС. Кроме того, распределение по возрасту, полу, связи с СКВ, профилю аФЛ у больных классическим АФС и КАФС схоже [4, 55]. С патофизиологической точки зрения КАФС является тромботическим микроангиопатическим состоянием, характеризующимся диффузной тромботической микроваскулопатией. Подобные патологические находки могут иметь место и при других состояниях, таких как ТТП, ГУС, злокачественная АГ, HELLP-синдром, послеродовая почечная недостаточность и преэклампсия. Тромботическая микроангиопатия, сопровождающаяся наличием аФЛ в крови, описывается во всех вышеперечисленных состояниях, приводя к концепции «микроангиопатического антифосфолипид-ассоциированного синдрома» [55, 58, 59] и к диагностическим поискам. Однако источник и патогенетический потенциал аФЛ в этих состояниях остаются неизвестными; предполагается, что аФЛ могут вызывать пертурбацию и повреждение эндотелиальных клеток, что приводит к катастрофическим исходам [51].

Еще один важный момент – идентификация пациентов с АФС с высоким риском развития КАФС. Выявление и лечение преципитирующих факторов для предотвращения развития катастрофических эпизодов у больных с аФЛ являются существенными [59]. Прекращение приема антикоагулянтов или низкое МНО было одним из подобных факторов у 8% больных с катастрофическими эпизодами [59], тем не менее врачи, лечащие пациентов с АФС, должны быть особенно внимательны в клинических ситуациях, когда прием антикоагулянтов следует прекратить, например при хирургических вмешательствах [57, 59]. Дискуссия по этому вопросу продолжается из-за отсутствия рандомизированных контролируемых исследований. Какими должны быть наиболее приемлемый гепарин (фракционированный или низкомолекулярный), оптимальное значение МНО после КАФС, начальные дозы ГК и темп их снижения, эффективный протокол проведения ПФ, типы растворов при плазмообмене, а также дозы и длительность применения в/в человеческого иммуноглобулина – это объекты будущих исследований [60, 61].

Экспертной комиссией в рамках Международного конгресса по аФЛ при КАФС рекомендовано [5, 61]:
1. Своевременное использование нефракционированного или низкомолекулярного гепарина в лечебных дозах. После острой фазы больные КАФС должны продолжить антикоагулянтную терапию пожизненно для профилактики рецидива тромбоза. При использовании АВК уровень гипокоагуляции остается спорным: среднеинтенсивный уровень (МНО от 2,0 до 3,0) или высокоинтенсивный (выше 3,0). Большинство экспертов склонны к рекомендации высокой степени гипокоагуляции.
2. Раннее подключение к терапии ГК, но начальная доза вариабельна.
Комментарии. По мнению всех экспертов, жизнеугрожающие состояния (такие как респираторный дистресс-синдром, ГУС) являются показаниями для в/в пульс-терапии метилпреднизолоном в течение 3–5 дней до стабилизации состояния с последующим переходом на пероральный прием из расчета 1 мг/кг веса.
3. При отсутствии ответа на вышеописанную терапию подключение ПФ с замещением одногруппной свежезамороженной плазмой или + в/в человеческий иммуноглобулин. (Уровень доказательства 2В.)
4. При отсутствии ответа подключение экспериментальной терапии, включающей введение генно-инженерных препаратов – ритуксимаба (В-клеточная терапия), экулизумаба (моноклональные антитела, направленные против белка С5 компонента комплемента). (Уровень доказательства отсутствует.)
Комментарии. Отсутствуют доказательства относительно подключения антибиотиков для профилактики инфекции при иммуносупрессивной терапии КАФС при отсутствии явных признаков инфекции (мнения экспертов противоречивы). Классификация больных КАФС по подгруппам по провоцирующим или сопутствующим факторам показана. Для стратификации состояния больного рекомендовано использование шкалы APACHE II как наиболее валидированной в реаниматологии.

Клинические рекомендации при некритериальных проявлениях АФС
Некоторые проявления, такие как: тромбоцитопения, сетчатое ливедо, поражение клапанов сердца, нефропатия на фоне серологических маркеров АФС могут быть в дебюте заболевания. В настоящее время наличие какого-то из перечисленных признаков с повышенными уровнями аФЛ при отсутствии другого заболевания верифицируется как «преАФС» или вероятный АФС [5, 55]. Нет доказательной базы по ведению подобных больных, однако экспертами по аФЛ рекомендовано [5, 32, 62]:
1. При тромбоцитопении (клинически значимой) – ГК, ритуксимаб, в/в человеческий иммуноглобулин, при резистентности – спленэктомия.
2. При патологии клапанов сердца – антикоагулянты (при мерцательной аритмии или наличии других факторов риска тромбоза с учетом профиля риска аФЛ).
3. При нефропатии – антикоагулянты и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента.
4. При когнитивных нарушениях – нет данных по ведению.

Клинические рекомендации при рефрактерном АФС
Несмотря на проведение антикоагулянтной терапии варфарином с поддержанием среднеинтенсивного уровня гипокоагуляции (2,0–3,0) и даже высокого уровня (выше 3,0), у некоторых больных отмечаются рецидивы тромбозов [63]. В рекомендациях, сформулированных экспертами 13-го Международного конгресса по аФЛ [5], подобным больным в качестве альтернативы длительного приема варфарина предлагаются низкомолекулярные гепарины. В одном из исследований было показано, что больные, получавшие длительно подобную терапию, не имели рецидива тромбоза [63]. В то же время известно, что все антикоагулянты, используемые многие годы, имеют ряд побочных действий и далеки от «идеальных» препаратов. Предполагается, что новые антикоагулянты с селективной точкой приложения на факторы свертывания будут более эффективными и безопасными по сравнению с гепаринами и варфарином. К новым оральным антикоагулянтам (НОАК) относятся прямые ингибиторы тромбина (IIа фактора свертывания крови) – ксимелагатран и дабигатрана этексилат и прямые ингибиторы Xa фактора свертывания крови – ривароксабан, апиксабан и эдоксабан [64, 65].

Основные отличия НОАК от варфарина – фиксированная доза, отсутствие необходимости постоянного лабораторного мониторирования [66], соблюдения диеты, быстрое наступление эффекта и меньший период полувыведения. Кроме того, данные препараты не метаболизируются с участием системы цитохрома Р450 и не оказывают влияния на его ферменты. В 3-х рандомизированных контролируемых исследованиях длительного использования НОАК была отмечена их эффективность по сравнению с эффективностью варфарина в снижении риска развития инсульта и кровотечения при фибрилляции предсердий неклапанного происхождения: RE-LY (The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy – оценка 2-х доз дабигатрана у больных с фибрилляцией предсердий); ROCKET-AF (Rivaroxaban once-daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation – оценка эффективности ривароксабана для профилактики инсульта и эмболий при фибрилляции предсердий) и ARISTOTLE (Apixaban for Reduction In Stroke and other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation – оценка эффективности апиксабана в снижении риска развития инсультов и других тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий) [67].

К новым препаратам для лечения и профилактики ВТЭ, в настоящее время одобренным или находящимся на испытании, относятся прямые ингибиторы тромбина, которые действуют непосредственно на активный участок тромбина – дабигатран, этамзилат, и прямые ингибиторы фактора Ха – ривароксабан, апиксабан, эндоксабан и бетриксабан [68]. Проведение рандомизированных контролируемых исследований по лечению АФС этими препаратами экспертами считается целесообразным [69, 70].
В настоящее время V. Pengo (Италия) инициировано рандомизированное клиническое исследование (A prospective, randomized clinical trial comparing rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with APS – TRAPS) сравнения ривароксабана с варфарином у больных АФС. В ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой»  продолжается рандомизированное клиническое исследование профилактики венозных тромбоэмболических осложнений при ревматических заболеваниях, в т. ч. при АФС, с применением дабигатрана по сравнению с варфарином. Подключение к лечению резистентных больных с АФС ГХ и статинов считается оправданным [5].







Литература
1. Антифосфолипидный синдром / под ред. Е.Л. Насонова. М.: Литтерра, 2004. 424 с.
2. Miyakis S., Lockshin M., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classifi cation criteria for defi nite antiphospholipid syndrome (APS) // J Thromb Haemost. 2006. Vol. 4. Р. 295–306. http://dx.doi.org/10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x.
3. Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром / В кн.: Клинические лекции по ревматологии / под ред. В.В. Бадокина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. С. 377–406.
4. Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром: диагностика и клинические проявления // Научно-практическая ревматология. 2014. № 1. С. 56–71.
5. Antiphospholipid Syndrome: Insights and Highlights from the 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies D. Erkan and S.S. Pierangeli (eds.), DOI 10.1007/978-1-4614-3194-7_17, © Springer Science+Business Media New York, 2012.
6. Pengo V., Tripodi A., Reber G. et al. Subcommittee on lupus anticoagulant/antiphospholipid antibody of the scientifi c and standardisation committee of the international society on thrombosis and haemostasis. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection // J Thromb Haemost. 2009. Vol. 7. Р. 1737–1740. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2009.03555. PMid:19624461.
7. Pengo V., Ruffatti A., Legnani C. et al. Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome // J Thromb Haemost. 2010. Vol. 8. Р. 237–242. http://dx.doi.org/10.1111/j.1538-7836.2009.03674.x PMid:19874470.
8. Pengo V. Classification criteria of thrombotic APS. 9th Meeting of the European Forum on Antiphospholipid Antibodies/ Medycyna praktyczna/ Krakow / Final program and lectures. 2013. Р. 16–17.
9. Ruffatti A.J., Olivieri S., Tonello M. et al. Influence of different IgG anticardiolipin antibody cut-off values on antiphospholipid syndrome classification // Thromb Haemost. 2008. Vol. 6 (10). Р. 1693–1696.
10. Runchey S.S., Folsom A.R., Tsai M.Y. et al. Anticardiolipin antibodies as a risk factor for venous thromboembolism in a population-based prospective study // Br J Haematol. 2002. Vol. 119 (4). Р. 1005–1010.
11. Proven A., Bartlett R.P., Moder K.G. et al. Clinical importance of positive test results for lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies // Mayo Clin Proc. 2004. Vol. 279. Р. 467–475.
12. Guyatt G.H., Cook D.J., Jaeschke R., Pauker S.G., Schunemann H.J. Grades of recommendation for antithrombotic agents: American Сollege of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition) // Chest. 2008. Vol. 133. Р. 123–131.
13. Ruiz-Irastorza G., Hunt B.J., Khamashta M.A. A systematic review of secondary thromboprophylaxis in patients with antiphospholipid antibodies // Arthritis Rheum. 2007. Vol. 57. Р. 1487–1495. http://dx.doi.org/10.1002/art.23109 PMid:18050167.
14. Ruiz-Irastorza G., Cuadrado M., Ruiz-Arruza I. et al. Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients: report of a task force at the 13th international congress on antiphospholipid antibodies // Lupus. 2011. Vol. 20. Р. 206–218. http://dx.doi.org/10.1177/0961203310395803 PMid:21303837.
15. Crowther M.A., Ginsberg J.S., Julian J. et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome // N.Engl.J.Med. 2003. Vol. 349. Р. 1133–1138. http://dx.doi.org/ 10.1056/NEJMoa035241 PMid:13679527.
16. Finazzi G., Marchioli R., Brancaccio V. et al. A randomized clinical trial of high-intensity warfarin vs. conventional antithrombotic therapy for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid syndrome (WAPS) // J. Thromb. Haemost. 2005. Vol. 3. Р. 848–853. http://dx.doi.org/10.1111/j.1538-7836.2005.01340.x PMid:15869575.
17. Torn M., van der Meer F.J., Rosendaal F.R. Lowering the intensity of oral anticoagulant therapy: effects on the risk of hemorrhage and thromboembolism // Arch Intern Med. 2004. Vol. 164. Р. 668–673. http://dx.doi.org/10.1001/archinte.164.6.668 PMid:15037497.
18. Khamashta M.A., Cuadrado M.J., Mujic F., Taub N.A., Hunt B.J., Hughes G.R. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome // N Engl J Med. 1995. Vol. 332. Р. 993–997. http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199504133321504 PMid:7885428.
19. Levine S.R., Brey R.L., Tilley B.C., APASS Investigators et al. Antiphospholipid antibodies and subsequent thrombo-occlusive events in patients with ischemic stroke // JAMA. 2004. Vol. 291. Р. 576–584. http://dx.doi.org/10.1001/jama.291.5.576. PMid:14762036.
20. Tektonidou M.G., Laskari K., Panagiotakos D.B., Moutsopoulos H.M. Risk factors for thrombosis and primary thrombosis prevention in patients with systemic lupus erythematosus with or without antiphospholipid antibodies // Arthritis Rheum. 2009. Vol. 61. Р. 29–36. http://dx.doi.org/10.1002/art.24232 PMid:19116963.
21. Erkan D., Yazici Y., Peterson M.G., Sammaritano L., Lockshin M.D. A cross-sectional study of clinical thrombotic risk factors and preventive treatments in antiphospholipid syndrome // Rheumatology (Oxford). 2002. Vol. 41. Р. 924–929. http://dx.doi.org/ 10.1093/rheumatology/41.8.924.
22. Ruffatti A., Del Ross T., Ciprian M. et al. Risk factors for a first thrombotic event in antiphospholipid antibody carriers. A multicentre, retrospective follow-up study // Ann. Rheum Dis. 2009. Vol. 68. Р. 397–399. http://dx.doi.org/10.1136/ard.2008.096669 PMid:18812393.
23. Kaiser R., Cleveland C., Criswell L.A. Risk and protective factors for thrombosis in systemic lupus erythematosus: results from a large, multi-ethnic cohort // Ann. Rheum. Dis. 2009. Vol. 68. Р. 238–241.
24. Pengo V., Ruffatti A., Legnani C. et al. Incidence of a first thromboembolic event in asymptomatic carriers of high risk antiphospholipid antibody profile: a multicenter prospective study // Blood. 2011. Vol. 118. Р. 4714–4718. http://dx.doi.org/10.1182/blood-2011-03-340232 PMid:21765019.
25. Tektonidou M.G., Ioannidis J.P.A., Boki K.A., Vlachoyiannopoulos P.G., Moutsopoulos H.M. Prognostic factors and clustering of serious clinical outcomes in antiphospholipid syndome // Q. J. Med. 2000. Vol. 93. Р. 523–530. http://dx.doi.org/ 10.1093/qjmed/93.8.523.
26. Danowski A., de Azevedo M.N., de Souza Papi J.A., Petri M.A. Determinants of risk for venous and arterial thrombosis in primary antiphospholipid syndrome and in antiphospholipid syndrome with systemic lupus erythematosus // J. Rheumatol. 2009. Vol. 36. Р. 1195–1199. http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.081194 PMid:19447935.
27. Erkan D., Yazici Y., Peterson M.G., Sammaritano L., Lockshin M.D. A cross-sectional study of clinical thrombotic risk factors and preventive treatments in antiphospholipid syndrome // Rheumatology (Oxford). 2002. Vol. 41. Р. 924–929. http://dx.doi.org/ 10.1093/rheumatology/41.8.924.
28. Ruffatti A., Del Ross T., Ciprian M. et al. Risk factors for a fi rst thrombotic event in antiphospholipid antibody carriers. A multicentre, retrospective follow-up study // Ann Rheum. Dis. 2009. Vol. 68. Р. 397–399. http://dx.doi.org/10.1136/ard.2008.096669 PMid:18812393.
29. Giron-Gonzalez J.A., Garcia del Rio E., Rodriguez C., Rodriguez-Martorell J., Serrano A. Antiphospholipid syndrome and asymptomatic carriers of antiphospholipid antibody: prospective analysis of 404 individuals // J. Rheumatol. 2004. Vol. 31. Р. 1560–1567. PMid:15290736.
30. Urbanus R.T., Siegerink B., Roest M., Rosendaal F.R., De Groot P.G., Algra A. Antiphospholipid antibodies and risk of myocardial infarction and ischaemic stroke in young women in the RATIO study: a case–control study // Lancet Neurol. 2009. Vol. 8. Р. 998–1005. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(09)70239-X.
31. Branch D.W., Silver R.M., Blackwell J.L., Reading J.C., Scott J.R. Outcome of treated pregnancies in women with antiphospholipid syndrome: an update of the Utah experience // Obstet. Gynecol. 1992. Vol. 80. Р. 614–620. PMid:1407882.
32. Mehdi A., Uthman I., Khamashna M. Treatment of antiphospholipid syndrome // Int.J.Clin.Rheumatol. 2010. Vol. 5(2). Р. 241–254. http://dx.doi.org/10.2217/ijr.10.8.
33. Lassere M., Empson M. Treatment of antiphospholipd syndromein pregnancy – a systemic reviewof randomized therapeutic trials // Thromb.Res. 2004. Vol. 114 (5-6). Р. 419–426.
34. Tincani A., Lojacono A., Taglietti M. et al. Pregnancy and neonatal outcome in primary antiphospholipid syndrome // Lupus. 2002. Vol. 11(10). Р. 649–655. http://dx.doi.org/10.1191/0961203302lu269oa. PMid:12413058.
35. Ginnakopoulos B., Krilis S.A. Haw I treat the antiphospholipid syndrome // Blood. 2009. Vol. 114 (10). Р. 2020–2030. http://dx.doi.org/10.1182/blood-2009-05-220756 PMid:19587374.
36. Tutill J.L., Khamashta M.A. Management of antiphospholipid syndrome // J.Autoimmun. 2009. Vol. 33 (2). Р. 92–98. http://dx.doi.org/10.1016/j.jaut.2009.05.002. PMid:19559568.
37. Chan A.T., Manson J.E., Feskanich D., Stampfer M.J., Colditz G.A., Fuchs C.S. Long term aspirin use and mortality in women // Arch. Int. Med. 2007. Vol. 167. Р. 562–572. http://dx.doi.org/10.1001/archinte.167.6.562. PMid:17389287.
38. Erkan D., Harrison M.J., Levy R. et al. Aspirin for primary thrombosis prevention in the antiphospholipid syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in asymp- tomatic antiphospholipid antibody-positive individuals // Arthritis Rheum. 2007. Vol. 56. Р. 2382–2391. http://dx.doi.org/10.1002/art.22663. PMid:17599766.
39. Bertsias G., Ioannidis J.P.A., Boletis J. et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics // Ann.Rheum. Dis. 2008. Vol. 67. Р. 195–205. http://dx.doi.org/10.1136/ard.2007.070367. PMID; 17504841.
40. Clark P., Walker I.D., Langhorne P. et al. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: a multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage // Blood. 2010. Vol. 115. Р. 4162–4167. http://dx.doi.org/10.1182/blood-2010-01-267252 PMid:20237316.
41. Branch D.W., Silver R.M., Blackwell J.L., Reading J.C., Scott J.R. Outcome of treated pregnancies in women with antiphospholipid syndrome: an update of the Utah experience // Obstet. Gynecol. 1992. Vol. 80. Р. 614–620. PMid:1407882.
42. Empson M., Lasser M., Craig G., Scott J. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant // Cochran Database Syst.Rev. 2005. CD 002859,2.
43. Noble L.S., Kutteh W.H., Lashey N., Franklin R.D., Herrada J. Antiphospholipid antibodies associated with reccurent pregnancy loss: procpective, multicenter, controlled pilot study comparing treatment with low-molecular-weight heparin versus unfractionated heparin // Fertil.Steril. 2005. Vol. 83 (3). Р. 684–690. http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2004.11.002. PMid:1574949.
44. Stephenson M.D., Ballem P.J., Tsang P. et al. Treatment of antiphospholipid antibody syndrome (APS) in pregnancy: a randomized pilot trial comparing low molecular weight heparin to unfractionated heparin // J.Obstet.Gynecol.Can. 2004. Vol. 26 (8). Р. 729–734. PMid:15307977.
45. Locke J.E., Magro C.M., Singer A.L. et al. The use of antibody to complement protein C5 for salvage treatment of severe antibody-mediated rejection // Am J Transplant. 2009. Vol. 9. Р. 231–235. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-6143.2008.02451.x PMid:18976298.
46. Lonze B.E., Singer A.L., Montgomery R.A. Eculizumab and renal transplantation in a patient 
with CAPS // N Engl J Med. 2010. Vol. 362. Р. 1744–1745. http://dx.doi.org/10.1038/ncprheum1017 PMid:19252521.
47. Erkan D., Lockshin M.D. New approaches for managing antiphospholipid syndrome // Nat Clin 
Pract Rheumatol. 2009. Vol. 5. Р. 160–170. http://dx.doi.org/10.1038/ncprheum1017 PMid:19252521.
48. Asherson R.A., Cervera R., de Groot P.R. et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: inter- national consensus statement on classification criteria and treatment guidelines // Lupus. 2003. Vol. 12. Р. 530–534. http://dx.doi.org/10.1191/0961203303lu394oa PMid:12892393.
49. Bucciarelli S., Cervera R., Espinosa G., Gómez-Puerta J.A., Ramos-Casals M., Font J. Mortality in the catastrophic antiphospholipid syndrome: causes of death and prognostic factors // Autoimmun Rev. 2006. Vol. 6. Р. 72–75. http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2006.06.007 PMid:1713824.
50. Kitchens C.S., Erkan D., Brandão L.R. et al. Thrombotic storm revisited: preliminary diagnostic criteria suggested by the Thrombotic Storm Study Group // Am J Med. 2011. Vol. 124. Р. 290–296. http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2010.10.018 PMid:21435416.
51. Bayraktar U.D., Erkan D., Bucciarelli S., Espinosa G., Asherson R. The clinical spectrum of cata- strophic antiphospholipid syndrome in the absence and presence of lupus // J Rheumatol. 2007. Vol. 34. Р. 346–352. PMid:17304658.
52. Erkan D., Espinosa G., Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome: updated diagnostic algorithms // Autoimmun Rev. 2010. Vol. 10. Р. 74–1079 http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2010.08.005 PMid:2069628.
53. Erkan D., Asherson R.A., Espinosa G. et al. The long-term outcome of catastrophic antiphos- pholipid syndrome survivors // Ann Rheum Dis. 2003. Vol. 62. Р. 530–533. http://dx.doi.org/10.1136/ard.62.6.530 PMid:12759289 PMCid:PMC1754574.
54. Asherson R.A., Cervera R., Piette J.C. et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: clues to the pathogenesis from a series of 80 patients // Medicine (Baltimore). 2001. Vol. 80. Р. 355–376. http://dx.doi.org/10.1097/00005792-200111000-00002.
55. Asherson R.A., Cervera R. Microvascular and microangiopathic antiphospholipid-associated syndromes (“MAPS”): semantic or antisemantic? // Autoimmun. Rev. 2008. Vol. 7. Р. 164–167. http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2007.11.009. PMid:18190872.
56. Espinosa G., Cervera R. Antiphospholipid syndrome: frequency, main causes and risk factors of mortality // Nat. Rev. Rheumatol. 2010. Vol. 6. Р. 296–300. http://dx.doi.org/10.1038/nrrheum.2010.47. PMid:20386563.
57. Erkan D., Leibowitz E., Berman J., Lockshin M.D. Perioperative medical management of antiphospholipid syndrome: hospital for special surgery experience, review of literature, and recommendations // J. Rheumatol. 2002. Vol. 29. Р. 843–849. PMid:11950031.
58. Cervera R., Tektonidou M.G., Espinosa G. et al. Task force on catastrophic antiphospholipid syndrome (APS) and non-criteria APS manifestations (I): catastrophic APS, APS nephropathy and heart valve lesions // Lupus. 2011. Vol. 20. Р. 165–173. http://dx.doi.org/10.1177/0961203310395052.
http://dx.doi.org/10.1177/0961203310395051. PMid:21303833.
59. Cervera R., Bucciarelli S., Plasín M.A. et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): descriptive analysis of a series of 280 patients from the “CAPS Registry” // J. Autoimmun. 2009. Vol. 32. Р. 240–245. http://dx.doi.org/10.1016/j.jaut.2009.02.008. PMid:19324520.
60. Szczepiorkowski Z.M., Winters J.L., Bandarenko N. et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice—evidence-based approach from the apheresis applications com- mittee of the American Society for Apheresis // J. Clin. Apher. 2010. Vol. 25. Р. 83–177. http://dx.doi.org/10.1002/jca.20240. PMid:20568098.
61. Erkan D. Therapeutic and prognostic considerations in catastrophic antiphospholipid syndrome // Autoimmun. Rev. 2006. Vol. 6. Р. 98–103. http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev. 2006; 06: 013. PMid:17138252.
62. Решетняк Т.М. Принципы терапии антифосфолипидного синдрома / В кн.: Клинические лекции по ревматологии / под ред. В.В. Бадокина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. С. 406–436.
63. Scobe T., Wijetillea S., Khamashta M.A. Management of refractory anti-phospholipd syndrome // Autoimmun.Rev. 2011. doi:10.1016/j.autrev. 2011.04.030.
64. Boehringer Ingelheim International GmBH, 21/09/ 2012. Available from: www.emc.medicines. org.uk.
65. Xarelto 10 mg film-coated tablets. Summary of product characteristics (SPC), EU. Bayer HealthCare AG. Date of first authorisation/ renewal of authorisation: 30/09/08. Date of revision 12/2011. Available from: www.emc.medicines.org.uk.
66. Lee C.J., Ansell J.E. Direct thrombin inhibitors // Br J Clin Pharmacol. 2011 Oct. Vol. 72 (4). Р. 581–592. doi: 10.1111/j.1365-2125.2011.03916.x. PMID:21241354.
67. Gomez-Outes A., Terleira-Fernandez A.I., Calvo-Rojas G., Suarez-Gea M.M.L., Vargas-Castrillon E. Dabigatran, Rivaroxaban,or apixaban versus warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a systemic review and meta-analysis of subgroups // Thrombosis. 2013. Vol. 2013. Р. 640–723. doi: 10.1155/2013/640723. Epub 2013 Dec 22. PMID: 24455237.
68. Eriksson B.I., Quinlan D.J., Eikelboom J.W. Novel Oral Factor Xa and Thrombin Inhibitors in the Management of Thromboembolism // Annu Rev Med. 2011. Vol. 62. Р. 41–57. doi: 10.1146/annurev-med-062209-095159. PMID: 21226611.
69. Bick R.l., Rice J. Long-term outpatients dalteparin (fragmin) therapy for arterial and venous thrombosis: efficacy and safety – a preliminary report // Clin.Appl.Thromb.Hemost. 1999. Vol. 5 (Suppl. 1). Р. 67–71. http://dx.doi.org/10.1177/107602969900500112. PMid:10726039.
70. Montoya R.C., Gajra A. Current status of new anticoagulants in the management of venous thromboembolism. Advances in Hematol. 2012. Article ID 856341, doi:10,1155/2012/856341.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak