Принципы интенсифицированной терапии системных аутоиммунных ревматических заболеваний

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №28 от 09.12.2014 стр. 2055
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Соловьев С.К., Цанян М.Э., Бекетова Т.В., Асеева Е.А., Николаева Е.В. Принципы интенсифицированной терапии системных аутоиммунных ревматических заболеваний // РМЖ. 2014. №28. С. 2055

На протяжении многих десятков лет к числу ревматических заболеваний относили прежде всего хронические, медленно прогрессирующие заболевания опорно-двигательного аппарата. Обычной врачебной практикой считалось назначение обезболивающих препаратов, физиотерапии и санаторно-курортного лечения. Но уже с середины XX в. круг ревматических заболеваний стремительно расширяется – к их числу относят системные болезни соединительной ткани, в основе которых лежат воспалительные реакции, обусловленные аутоиммунной агрессией, что принципиально изменило взгляды на многие аспекты терапии.

На протяжении многих десятков лет к числу ревматических заболеваний относили прежде всего хронические, медленно прогрессирующие заболевания опорно-двигательного аппарата. Обычной врачебной практикой считалось назначение обезболивающих препаратов, физиотерапии и санаторно-курортного лечения. Но уже с середины XX в. круг ревматических заболеваний стремительно расширяется – к их числу относят системные болезни соединительной ткани, в основе которых лежат воспалительные реакции, обусловленные аутоиммунной агрессией, что принципиально изменило взгляды на многие аспекты терапии.

Системные аутоиммунные ревматические заболевания (САРЗ), включающие системную красную волчанку (СКВ), ревматоидный артрит (РА), системные васкулиты (СВ), системную склеродермию, полимиозит/дерматомиозит (ПМ/ДМ), синдром Шегрена, можно отнести к одним из наиболее злокачественных форм патологии человека. Особо тяжелые полиорганные проявления САРЗ требуют интенсивной терапии (ИТ).

Этиология подавляющего большинства САРЗ не известна, что делает невозможным проведение специфической этиотропной терапии. Однако в изучении их патогенеза в последние годы достигнут значительный прогресс. Основной патогенетический механизм большинства САРЗ связан с особой патологической активацией системы иммунитета, характеризующейся преобладанием иммунного ответа с участием Т-хелперов (Th) 1-го типа, нарушением баланса между синтезом «провоспалительных» и «антивоспалительных» цитокинов. В то же время важную роль в индукции и прогрессировании аутоиммунных заболеваний играют интерлейкин-6 (ИЛ-6) и цитокины Th2-профиля, неконтролируемый синтез которых лежит в основе гиперпродукции органо-неспецифических аутоантител с последующим образованием иммунных комплексов. Фундаментальное значение в патогенезе САРЗ отводят активированным В-лимфоцитам и дефектам апоптоза иммунокомпетентных клеток, приводящим к нарушению их клиренса и развитию клеточных и гуморальных реакций в отношении антигенов.

В настоящее время в клинической практике для лечения САРЗ используют несколько взаимодополняющих подходов:
1. В/в пульсовое введение (пульс-терапия (ПТ)) сверхвысоких доз глюкокортикоидов (ГК) – метилпреднизолона (МП).
2. В/в введение высоких доз циклофосфамида (ЦФ) и метотрексата (МТ).
3. Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП).
4. В/в введение человеческого иммуноглобулина (ИГ).
5. Различные типы афереза.
Глюкокортикоиды. В основе противовоспалительных и иммуномодулирующих фармакологических эффектов ГК лежит классический «геномный» механизм, основанный на взаимодействии с факторами транскрипции, регулирующими гены цитокинов, молекул адгезии, матриксных протеиназ и др. На клеточном уровне эффекты ГК связаны с преимущественным подавлением T-клеточного иммунного ответа. В то же время в зависимости от дозы эффекты ГК могут реализовываться на разных уровнях. Так, в низких концентрациях (>10–12 ммоль/л) реализуется геномный механизм, а при назначении высоких и сверхвысоких доз эффективность определяется как геномным, так и негеномным механизмом: изменением физико-химических свойств биомембран, подавлением экспрессии рецепторов, регуляцией активации лимфоцитов, ингибицией синтеза фактора некроза опухоли-a (ФНО-α) и др.

Циклофосфамид. Как и другие алкилирующие агенты, ЦФ способен вызывать перекрестное связывание различных макромолекул, включая ДНК и РНК, приводящее к нарушению репликации и гибели клеток. ЦФ вызывает абсолютную Т- и В-лимфопению, подавление пролиферации лимфоцитов и ингибирует синтез антител. Прием низких доз вызывает депрессию клеточного иммунитета, интермиттирующее введение высоких доз – гуморального иммунитета. По данным экспериментальных исследований, ЦФ в большей степени подавляет Th2-, чем Th1-зависимые иммунные реакции.

Генно-инженерные биологические препараты. Значительный прогресс в лечении САРЗ в течение последнего десятилетия связан с разработкой и внедрением ГИБП – нового класса препаратов, обладающих способностью специфически блокировать важные звенья иммунопатогенеза. К ним относятся анти-В-клеточные препараты (ритуксимаб (РТМ), белимумаб), ингибиторы ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, голимумаб, цертолизумаб), блокаторы ко-стимуляции Т-лимфоцитов (абатацепт), блокатор рецептора ИЛ-6 (тоцилизумаб). ГИБП обладают уникальной способностью эффективно подавлять аутоиммунное воспаление без ингибирования нормальных механизмов защиты организма человека от инфекций и злокачественных новообразований.

В/в иммуноглобулин. Механизмы действия в/в ИГ весьма разнообразны и связаны с Fc-зависимой ингибицией клеточной цитотоксичности и уменьшением синтеза аутоантител с сокращением периода их полувыведения, увеличением растворимости иммунных комплексов, подавлением активности провоспалительных цитокинов, комплемент-зависимого повреждения и реакций, вызванных суперантигенами, нейтрализацией аутоантител с помощью антиидиотипических антител и др.

Экстракорпоральные процедуры (плазмаферез (ПФ)). Механизм действия ПФ связан с улучшением функции ретикуло-эндотелиальной системы, удалением антител, циркулирующих иммунных комплексов и воспалительных медиаторов из кровяного русла, иммуномодулирующим эффектом. Экстракорпоральные процедуры в комбинации с лекарственными средствами ИТ позволяют быстро контролировать эффекторные механизмы, принимающие участие в развитии воспаления и тканевой деструкции при тяжелых формах САРЗ.

Современные подходы к ИТ основаны на комбинированном применении лекарственных препаратов и методов лечения, эффективно воздействующих на различные патогенетические механизмы, лежащие в основе САРЗ.

Интенсивная терапия системной красной волчанки
Несмотря на выдающиеся достижения в лечении СКВ за последние 20–30 лет, говорить о полном успехе пока преждевременно. Не менее 15–20% больных погибают в первые годы развития болезни. Для уменьшения частоты ранней смерти и увеличения продолжительности жизни у больных СКВ используются технологии ИТ. Выбор метода ИТ и продолжительность лечения находятся в прямой зависимости от течения и клинико-лабораторной картины заболевания. Для решения проблем, связанных с рациональным и дифференцированным назначением ИТ, огромное значение имеют факторы риска, определяющие неблагоприятный жизненный прогноз у больных СКВ. Недооценка или игнорирование этих факторов нередко приводит к неверной терапевтической тактике и предопределяет неблагоприятный жизненный прогноз.

Факторы, определяющие неблагоприятный жизненный прогноз у больных СКВ
Клинические. Высокая активность болезни (12 и более баллов по шкале SLRDAI), частые обострения. Быстропрогрессирующий волчаночный нефрит (ВН) (нефротический синдром, артериальная гипертензия, почечная недостаточность). Поражение ЦНС (кома, судороги, поперечный миелит). Молниеносный васкулит. Пневмонит (ГА). Катастрофический антифосфолипидный синдром (АФС).

Лабораторные. Гипокомплементемия (снижение C3/C4 фракций комплемента). Высокий уровень антител к ДНК. Криоглобулинемия. Цитопения (тромбоцитопения, анемия).
Морфологические. Диффузно-пролиферативный ВН.
Общие. Начало болезни в подростковом возрасте. Принадлежность к черной расе. Низкий социально-экономический уровень жизни.
Волчаночный нефрит. Диагноз ВН может быть установлен на основании следующих критериев:
– персистирующая протеинурия >0,5 г/сут;
– и/или: 5 эритроцитов, 5 лейкоцитов или цилиндров при отсутствии инфекции мочевых путей;
– дополнительно: данные нефробиопсии с подтверждением иммуннокомплексного нефрита.
Биопсия почки при отсутствии противопоказаний должна проводиться у всех больных СКВ с активным нефритом. Результаты биопсии должны оцениваться по классификации ISNRPS.
Лечение ВН должно проводиться в соответствии с классификационным типом нефрита. При выявлении III, IV морфологического класса нефрита на первом этапе проводится ИТ (индукционная).

С целью подавления активности ВН обязательным компонентом индукционной терапии являются ЦФ и микофенолата мофетил (ММФ). Иммуносупрессивная терапия назначается в комбинации с 3-дневной ПТ 6-МП (по 1000 мг/сут) и последующим назначением ГК внутрь в дозах 0,5–1,0 мг/кг/сут; дозу снижают при достижении эффекта.
ММФ назначается в дозе 2–3 г/сут в течение всего периода индукционной терапии (6 мес.).
ЦФ: рекомендуются 2 режима ИТ ЦФ при ВН:
1. ЦФ назначается в низких дозах по 500 мг в/в 1 раз в 2 нед., суммарно 6 доз, с последующим назначением азатиоприна (АЗ) или ММФ внутрь (рекомендации EULAR).
2. Высокие дозы – ЦФ в/в по 500–1000 мг/м² поверхности тела + 6-МП 1000 мг ежемесячно в течение 6 мес., затем назначается ММФ или АЗ внутрь (рекомендации Американской коллегии ревматологов (ACR)).

Пульс-терапия. В/в введение сверхвысоких доз ГК, получившее название ПТ (от англ. pulse – толчок, удар), появилось в клинической практике около 30 лет назад. Стандартной методикой является в/в введение 6-МП ежедневно в течение 3 последовательных дней из расчета 15–20 мг/кг веса больного или 1000 мг/м2 поверхности тела. Препарат вводится в течение 35–40 мин (более быстрое введение может привести к тяжелым осложнениям, вплоть до развития острой сердечной недостаточности).

В/в введение ударных доз ЦФ считается одним из наиболее агрессивных методов лечения больных СКВ. ЦФ вводится из расчета 1000 мг/м2 поверхности тела в течение 40–60 мин. При отсутствии противопоказаний назначается обильное питье. Кумулятивная доза не должна превышать 60 г. Предыдущие исследования, проведенные Национальным институтом здоровья США, подтверждают значительную эффективность высоких доз ЦФ, назначаемых ежемесячно полгода и далее ежеквартально в течение 2-х лет. Такой режим лечения был более эффективен в отношении предотвращения обострения ВН, чем 6-месячный курс. В то же время после коротких курсов ЦФ, проводимых в течение 3–6 мес. с последующим назначением АЗ или ММФ, также отмечаются хорошие результаты. Рекомендуется в большинстве случаев начинать индукционную терапию ЦФ или ММФ и не вносить серьезных корректив в лечение в течение 6 мес., кроме изменения ежедневной дозы ГК. Коррекция терапии возможна при наличии убедительных доказательств ухудшения через 3 мес. от начала лечения: увеличение на 50% показателей протеинурии или креатинина сыворотки крови. В случаях, когда не достигнут положительный результат после 6-месячной индукционной терапии ГК + ЦФ или ММФ, или ухудшения после 3 мес. от начала терапии, рекомендуется переключение с одного иммуносупрессивного препарата на другой, например с ММФ на ЦФ или, наоборот, в комбинации с 3-дневной ПТ. При переключении на ЦФ возможно использование как низких, так и высоких доз.
При отсутствии эффекта от индукционной терапии по одной или двум схемам с применением ЦФ/ММФ может быть использован РТМ, который назначается из расчета 375 мг/м² поверхности тела еженедельно в течение 4 нед. или по 1000 мг с интервалом в 1–2 нед. (суммарно 2000 мг).

Интенсивная терапия поражения ЦНС (нейролюпус)
Психоневрологические проявления – наименее изученные и, возможно, одни из самых распространенных проявлений СКВ. Только в 1999 г. эксперты ACR предложили классификацию и дефиниции 19 наиболее изученных проявлений поражения центральной и периферической нервной системы у больных СКВ.
Для подтверждения поражения ЦНС при СКВ необходимо привлекать неврологов и психиатров, проводить специальные исследования: электроэнцефалографию, магнитно-резонансную томографию головного и спинного мозга.

При развитии тяжелых, жизнеугрожающих состояний при поражении ЦНС (судороги, поперечный миелит, неврит зрительного нерва, цереброваскулит) рекомендуется незамедлительно начать проведение ИТ, включающей инфузии ЦФ по 1000–500 мг и 6-МП по 1000 мг несколько дней подряд с последующим назначением ГК внутрь 0,5–1,0 мг/кг/сут. При развитии комы, сопора, прогрессирующего миелита, наличии высокого уровня антител к ДНК и/или криоглобулинов в сыворотке крови показано применение ПФ ежедневно или через день, с эксфузией 20–30 мл/кг веса плазмы. Назначение в/в ИГ в дозах 0,5–1,0 г/кг рекомендуется после окончания процедур ПФ. При отсутствии эффекта в течение первых 3–4 дней от начала ИТ эксперты рекомендуют назначать РТМ по 500–1000 мг еженедельно (максимальная суммарная доза – 2000 мг). Рекомендации по применению РТМ при жизнеугрожающем поражении ЦНС основаны на данных о высокой эффективности анти-В-клеточной терапии у больных СКВ с развитием комы, каталепсии, поперечного миелита и психоза, при отсутствии эффекта от применения массивных доз ГК, ЦФ, ИГ и ПФ.

В случаях резистентности к ГК, ЦФ, ММФ, а также при наличии сочетания нескольких прогностически неблагоприятных факторов (например, прогрессирующий нефрит, криоглобулинемия и поражение ЦНС) перспективно проведение синхронной ИТ (СИТ).

Синхронная программная ИТ. В основе СИТ лежит комбинация ПФ и ПТ МП и ЦФ. Механизм действия связан со стимуляцией пролиферации лимфоцитов, индуцированной удалением аутоантител с помощью ПФ и последующим подавлением стимулированного клона ударными дозами ЦФ. Последовательное, синхронное применение процедур ПФ и ПТ в настоящее время можно расценивать как один из наиболее агрессивных методов ИТ СКВ. Разработанная в Институте ревматологии РАМН программа лечения наиболее тяжелых форм СКВ с поражением почек предусматривает проведение на первом этапе 2–4 сеансов СИТ с интервалами в 2–3 дня, в дальнейшем ежемесячно проводится 1 процедура ПФ с синхронной инфузией 1 г МП и 1 г ЦФ в течение 6–12 мес. Такой метод лечения у больных с отягощенным течением ВН позволяет увеличить 10-летнюю выживаемость до 75%.

Волчаночный пневмонит
Волчаночный пневмонит – весьма редкое проявление СКВ, по разным наблюдениям, он встречается в 5–10% случаев. Еще реже поражение легких протекает по типу геморрагического альвеолита (ГА). Клиника ГА, как правило, наблюдается на фоне манифестного течения СКВ, типичными симптомами являются выраженная одышка, кровохаркание, резкое снижение уровня гемоглобина и диффузная инфильтрация легких. В основе поражения сосудов легких лежит воспалительная ангиопатия, по сути, капиллярит, затрагивающий мелкие сосуды. Развитие ГА связано с высоким уровнем летальности в течение нескольких дней или недель от появления первых симптомов. Лечение ГА должно начинаться незамедлительно. Ежедневно назначаются инфузии МП от 1 до 2 г, целесообразно назначение ЦФ по 200–1000 мг/сут (с большой осторожностью из-за быстрого развития пневмонии!). При отсутствии эффекта, сохранении или прогрессировании симптоматики ГА эффективным способом интенсификации терапии является назначение РТМ 1000 мг однократно или по 1000 мг с интервалом в 1–2 нед. При недостаточной эффективности терапии возможно назначение ПФ. Обязательное условие лечения ГА – назначение антибиотиков, свежезамороженной плазмы, при выраженной анемии – переливание крови.

Катастрофический АФС
В ряде случаев относительно доброкачественное течение АФС может осложняться развитием острой клинической ситуации, в основе которой лежит невоспалительная васкулопатия, приводящая к окклюзиям жизненно важных органов за короткий промежуток времени – от нескольких часов до 5–7 дней. Следствием катастрофического течения АФС является полиорганная недостаточность, нередко приводящая к летальным исходам (нарушения функции почек, поражение ЦНС, массивные некрозы кожи, инфаркты миокарда, надпочечников, печени, ишемические язвы кишечника). Катастрофический АФС выделяется как особый вариант и требует немедленной ИТ. Быстрое прогрессирование аутоиммунных нарушений, приводящее к блокаде плазменно-ферментативной системы (коагуляции и фибринолиза) и системы мононуклеарных фагоцитов, является показанием для проведения ПФ. ПФ следует проводить ежедневно или через день вплоть до стабилизации состояния больного. При проведении процедур ПФ доза антикоагулянтов увеличивается на 25–30%, а для замещения используется свежезамороженная плазма. Для подавления аутоиммунных нарушений синхронно с ПФ проводится ПТ МП (500–1000 мг) и ЦФ (400–1000 мг). Эффективность лечения может быть значительно повышена при использовании инфузий в/в ИГ, который вводится после ПФ из расчета 0,5–2 г/кг веса больного однократно или по 0,5 г/кг в течение нескольких дней. ИТ проводится на фоне обязательного назначения антикоагулянтов (гепарин, надропарин кальций и др.). При развитии тромбозов артериального русла показано сочетание малых доз ацетилсалициловой кислоты с прямыми антикоагулянтами. Имеются данные об успешном применении комбинации производных простациклина, низкомолекулярных гепаринов и свежезамороженной плазмы. В литературе имеются данные об эффективности инфузий РТМ при катастрофическом АФС.

Интенсивная терапия ревматоидного артрита
Подходы к применению ИТ у больных РА существенно отличаются от таковых при СКВ. Если при СКВ ИТ часто является средством первого ряда, от своевременного применения которой нередко зависит жизненный прогноз, то при РА ИТ имеет ограниченное значение. Хорошо известно, что роль ГК в терапии РА далеко не однозначна, их применение, как правило, не рассматривается как базисная терапия. При отсутствии особых показаний доза ГК в пересчете на преднизолон (ПЗ) не должна превышать 10 мг/сут. ГК при РА следует применять только в сочетании с базисными препаратами. Одним из наиболее распространенных методов ИТ, применяемых в лечении больных РА, является ПТ. ПТ может применяться при развитии тяжелых системных проявлений (ревматоидный васкулит): фебрильная лихорадка, полинейропатия, «ревматоидное легкое», перикардит, нефрит, цитопения. Назначение «классической» 3-дневной ПТ обычно приводит к быстрому уменьшению клинико-лабораторной активности, однако не предотвращает развитие обострения через 4–12 нед. Другой возможной точкой приложения ПТ при РА является создание «моста», характеризующегося относительно низкой активностью до начала действия базисных препаратов. ПТ достаточно высокоэффективна у больных с синдромом Стилла, синдромом Фелти. Особое значение имеет ПТ при развитии некоторых побочных реакций и осложнений базисной терапии, например, при синдроме Лайела, поражении печени и почек. ЦФ в стандартных дозах редко применяется в лечении РА из-за сомнительного эффекта и частых побочных реакций. Вместе с тем имеются данные о высокой эффективности ПТ ЦФ у больных с развитием полинейропатии и язвенно-некротического васкулита. У больных с торпидным течением, высокой активностью, быстрым прогрессированием деструктивного процесса в суставах и неэффективностью (непереносимостью) базисных средств определенные перспективы имеет экспериментальная терапия, в основе которой лежит синхронизация ПФ с в/в инфузиями больших доз МТ (от 40 до 100 мг) и МП (250–500 мг). Безусловно, к интенсифицированной терапии РА следует отнести раннее назначение ГИБП, блокаторов ФНО-α, антител к ИЛ-6 и анти-В-клеточной терапии (РТМ), назначение которых, как правило, приводит к быстрому и стойкому снижению активности процесса и достижению ремиссии заболевания.

Интенсивная терапия системных васкулитов
К жизнеугрожающим заболеваниям с фатальным прогнозом в отсутствие своевременной и адекватной патогенетической терапии прежде всего причисляют некротизирующие СВ с преимущественным поражением сосудов мелкого и среднего калибра: узелковый полиартериит (УП), болезнь Кавасаки, криоглобулинемический васкулит и СВ, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА), к которым относят микроскопический полиангиит (МПА), гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) (ГПА), эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Черджа–Стросса) (ЭГПА) и изолированный гломерулонефрит (ГН) с «полулуниями». Высокая смертность вследствие этих заболеваний, нередко быстропрогрессирующее течение и полиорганное поражение с частым вовлечением почек требуют ранней интенсифицированной терапии.
Выбор метода ИТ и продолжительность лечения зависят от варианта течения и клинико-лабораторной картины заболевания. Рациональное и дифференцированное назначение ИТ базируется на оценке степени клинической активности (индексы активности) и фазы заболевания, определении риска тяжелых осложнений и факторов неблагоприятного прогноза, выделении рефрактерного варианта течения СВ, при котором отсутствует обратное развитие клинических проявлений заболевания или отмечается увеличение клинической активности, несмотря на проводимую в течение 6 нед. стандартную патогенетическую терапию. Прогноз заболевания определяется не только активностью сосудистого воспаления, но и степенью повреждения органов или тканей (индексы повреждения), которое не поддается обратному развитию, несмотря на проводимое лечение, в отличие от воспалительной активности.

Интенсивная терапия АНЦА-СВ
АНЦА-СВ характеризуются упорным прогрессирующим течением, сложными патогенетическими механизмами, гетерогенностью клинико-иммунологических форм. Долгое время эти заболевания считались фатальной патологией, контролировать течение которой чрезвычайно сложно. Так, в отсутствие лечения смертность в течение первого года генерализованного АНЦА-СВ достигает 90%. Наиболее частыми причинами смерти являются почечная и дыхательная недостаточность, интеркуррентные инфекции. При ЭГПА причиной смерти в половине случаев становятся сердечно-сосудистые осложнения. При ГПА наблюдаются такие тяжелые осложнения, как потеря зрения вследствие ретро-орбитальной гранулемы или неврита зрительного нерва (у 20%), глухота при поражении органа слуха (у 10%) или стеноз гортани при прогрессировании подскладочной гранулемы (у 50%).

Выделяют 5 факторов неблагоприятного прогноза АНЦА-СВ: возраст >65 лет; уровень креатинина >150 ммоль/л; поражение ЖКТ (кровотечение, перфорация, инфаркт, панкреатит); кардиомиопатия; отсутствие ЛОР-патологии у больных ГПА и ЭГПА. ГН с нарушением азотовыделительной функции почек рассматривают как наиболее значимый неблагоприятный фактор. Предвестниками неблагоприятного почечного прогноза являются: пожилой возраст; олигурия; наличие по данным биопсии почки «полулуний» в подавляющем большинстве клубочков почки и фиброза интерстиция. Степень выраженности гиперпродукции АНЦА не влияет на общий или почечный прогноз.
Основная цель фармакотерапии АНЦА-СВ направлена на подавление иммуно-патологических реакций, лежащих в основе заболевания. Патогенетической терапии сопутствуют мероприятия, направленные на снижение риска коморбидных заболеваний и лечение осложнений.

Лечение АНЦА-СВ подразделяют на 3 этапа: индукция ремиссии коротким курсом агрессивной терапии; поддержание ремиссии при помощи длительной (0,5–2 года) терапии иммуносупрессантами в дозах, достаточных для достижения стойкой клинико-лабораторной ремиссии; эскалация патогенетической терапии при развитии рецидивов.
Несмотря на выдающиеся достижения в лечении АНЦА-СВ за последние 20–30 лет, связанные с внедрением индукционной терапии ЦФ и ГК, прогноз этих заболеваний по-прежнему остается серьезным: показатели смертности в течение первых 2 лет лечения ЦФ сохраняются достаточно высокими (15–20%), почечная недостаточность достигает терминальной стадии у 20% пациентов с АНЦА-ГН, а в ходе последующей поддерживающей терапии рецидивы развиваются у 35–65% больных, в первую очередь при ГПА. Наиболее тяжелым клиническим вариантом остается МПА с антителами к протеиназе-3 (у больных имеются выраженная склонность к развитию быстропрогрессирующей ГН (БПГН) (40–55%) и высокий риск легочного кровотечения (20%)). Кроме того, лечению ЦФ часто сопутствуют осложнения (40%), в первую очередь инфекционные, риск которых значительно повышается при высокой кумулятивной дозе ЦФ. Часть пациентов с АНЦА-СВ рефрактерны к лечению ЦФ, в то время как монотерапия ГК существенно не влияет на прогноз заболевания.

Прогресс в лечении АНЦА-СВ в последние годы связан с разработкой и внедрением ГИБП, направленных на модуляцию В-клеточного звена иммунитета, что можно рассматривать как прообраз нового направления лечения этих заболеваний. Анти-В-клеточный препарат РТМ, продемонстрировавший в международных рандомизированных клинических исследованиях высокую эффективность и относительную безопасность у больных с различными формами и стадиями АНЦА-СВ, в настоящее время в большинстве стран, в т. ч. в России, зарегистрирован для лечения ГПА и МПА. Тем не менее место РТМ в реальной клинической практике нуждается в дальнейшем уточнении. В частности, не разработаны схемы поддерживающего лечения после достижения ремиссии АНЦА-СВ, индуцированной РТМ, отсутствуют рекомендации по применению РТМ при ЭГПА, по-прежнему актуальна проблема запоздалой диагностики АНЦА-СВ, что в первую очередь связано с полиорганностью поражения и разнообразием клинических вариантов течения.
Поздняя диагностика и запоздалое назначение индукционной терапии (ЦФ, РТМ) увеличивают риск присоединения/прогрессирования поражения почек, способствуют более тяжелому течению с высокой клинической активностью, развитию персистирующей гранулематозной воспалительной реакции в органах респираторного тракта и поражению глаз при ГПА.

С позиции лечебной стратегии нозологические формы, объединенные в группу АНЦА-СВ и имеющие сходный патогенез, общие черты клинического течения, единые морфологические изменения в почках, неблагоприятный прогноз, целесообразно рассматривать как единое состояние, а лечение дифференцировать прежде всего в зависимости от тяжести заболевания и особенностей клинических проявлений, с учетом риска развития легочного кровотечения, прогрессирующей почечной недостаточности, тяжелого поражения органов зрения, ЦНС.

Интенсифицированную индукционную терапию назначают больным с БПГН, при высокой клинической активности АНЦА-СВ (индекс активности СВ >6 баллов) в дебюте или при развитии рецидива, при МПА с ГН, альвеолитом, осложненным кровохарканьем или легочным кровотечением, при ГПА с ГН, поражением легких, подскладочной гранулемой гортани, офтальмологическими осложнениями, при ЭГПА с ГН, поражением сердца, полинейропатией, пациентам, имеющим неблагоприятные признаки общего или почечного прогноза.

АНЦА-ассоциированный БПГН
АНЦА-ГН может наблюдаться в качестве изолированного почечного васкулита с поражением сосудов клубочков почки или быть одним из клинических проявлений различных нозологических форм АНЦА-СВ (МПА, ГПА или ЭГПА). Морфологические изменения при АНЦА-ГН характеризуются нарушениями целостности сосудистого пучка клубочков и экстракапиллярной пролиферацией, проявления которых широко варьируют от минимальных изменений до массовых некрозов и обширных «полулуний» более чем в 50% клубочков. Впоследствии эпителиальные «полулуния» становятся фиброэпителиальными, а затем полностью склерозируются и гиалинизируются. Именно с экстракапиллярной пролиферацией и образованием «полулуний» в подавляющем большинстве клубочков связан БПГН со снижением скорости клубочковой фильтрации более чем на 50% в течение нескольких недель или месяцев. Поражение почек типично для всех нозологических форм АНЦА-СВ, однако его частота неодинакова: ГН часто развивается при МПА (90–100%) и ГПА (55–70%), реже сопровождает ЭГПА (20%).

Спектр клинических проявлений АНЦА-ГН включает: БПГН, бессимптомную протеинурию и микрогематурию (редко макрогематурию), остронефритический синдром. Не свойственно развитие нефротического синдрома или злокачественной артериальной гипертензии (в отличие от классического УП). Частота развития БПГН определяет прогноз заболевания. Так, 5-летняя почечная выживаемость составляет 30% при МПА и 70% при ГВ.

Биопсия почки (c обязательным применением иммунолюминисцентной микроскопии) позволяет подтвердить диагноз АНЦА-ГН при наличии фибриноидного некроза капилляров клубочка и артериол, экстракапиллярного пролиферативного ГН с эпителиальными и/или фибро-эпителиальными «полулуниями» в клубочках в сочетании с отсутствием иммунных депозитов в ткани почки. При БПГН обнаруживают «полулуния» более чем в 50% клубочков почки, полученных при биопсии.
Биопсия почки также информативна в отношении прогноза заболевания. Образование «полулуний» более чем в 80% клубочков почки и обнаружение фиброза интерстиция связаны с неблагоприятным почечным прогнозом.

Показания для диагностической биопсии почки: нефропатия неясного генеза с протеинурией более 1 г/л, постоянной или рецидивирующей клубочковой гематурией; острая или подострая почечная недостаточность с симптомами ГН или системными проявлениями.

Индукционная комбинированная ПТ ЦФ и ГК
Циклофосфамид – в/в пульсовое введение 15 мг/кг (не более 1 г) в течение 40–60 мин, повторяют через 2 нед. 1–3 раза, далее каждые 3 нед. При повышении уровня сывороточного креатинина или у пожилых пациентов используют более низкие дозы ЦФ (табл. 1).
Метилпреднизолон – в/в 0,5–1 г/сут в течение 35–40 мин, 3 дня подряд с последующим назначением ПЗ внутрь 1 мг/кг/сут (не более 80 мг) однократно утром до достижения эффекта, как правило, не менее 1 мес. После достижения эффекта начинают постепенно снижать дозу ПЗ по 1,25 мг на 25% в месяц до достижения дозы ПЗ 20 мг/сут, затем на 10% каждые 2 нед. до 10 мг/сут. В дальнейшем возможно снижение дозы ПЗ на 1,25 мг каждые 4 нед.

Лечение ЦФ продолжают в течение 3–12 мес. Длительная, в течение 12 мес., ПТ ЦФ эффективнее предотвращает рецидивы АНЦА-СВ, чем редуцированные (менее 6 мес.) курсы. Более длительное лечение ассоциируется с высокой частотой развития побочных реакций, в первую очередь инфекционных. Кумулятивная доза ЦФ, по мнению ведущих экспертов, не должна превышать 25 г. Применение ЦФ в режиме ПТ в сравнении с назначением ЦФ внутрь позволяет снизить кумулятивную дозу при сохранении терапевтического эффекта и уменьшить частоту побочных реакций.

Среди причин недостаточной эффективности ЦФ можно отметить поздние диагностику и начало лечения, наличие прогностически неблагоприятного варианта течения, неадекватные схемы индукционной терапии, быстрый переход к поддерживающей схеме лечения или прерывание лечения в связи с присоединением инфекционных осложнений.

Индукционная генно-инженерная анти-В-клеточная терапия РТМ
В соответствии с европейскими рекомендациями (2011 г.) РТМ рассматривается как альтернатива ЦФ в качестве индукционной терапии у больных АНЦА-СВ, ранее не получавших лечение, а также как высокоэффективный препарат при рефрактерном и рецидивирующем течении.
Показания к назначению РТМ при АНЦА-СВ в первую очередь включают рефрактерное или рецидивирующее течение заболевания (уровень доказательности 1В), в т. ч. при ЭГПА (уровень доказательности 4) и локальной форме ГПА (уровень доказательности 2В). Общая эффективность РТМ при рефрактерном АНЦА-СВ, возможно, превышает эффективность других альтернативных методов лечения (уровень доказательности 4). У больных с дебютом АНЦА-СВ в качестве индукционной терапии РТМ сопоставим по эффективности с ЦФ (уровень доказательности 1В), вместе с тем схемы его применения окончательно не разработаны, отсутствуют данные относительно отдаленных результатов лечения. В качестве препарата первого ряда РТМ может быть предпочтителен в случаях, когда по различным причинам нежелательно назначение ЦФ. Рецидив АНЦА-СВ у пациентов с высокой кумулятивной дозой ЦФ может рассматриваться как показание для назначения РТМ. Лечение РТМ можно назначать повторно в случае рецидива АНЦА-СВ после ремиссии, индуцированной РТМ, или превентивно для снижения риска обострения (уровень доказательности 4).
Ритуксимаб – в/в 375 мг/м2 в 1 нед. в течение 4 нед. или 1000 мг дважды с интервалом в 2 нед. Для снижения риска инфузионных реакций введение РТМ осуществляют на фоне премедикации в/в МП 250–500 мг и антигистаминными препаратами (хлоропирамина гидрохлорид 20 мг в/м).

Лечение РТМ сочетают с назначением высоких доз ГК (соответственно индукционной схеме) и АЗ или ММФ. Для ускорения лечебного эффекта при тяжелом течении (таком как БПГН) применяют сочетание РТМ и ЦФ в стандартной дозе на протяжении одного или нескольких месяцев. Рутинного сочетания ЦФ и РТМ рекомендовано избегать, что объясняется справедливыми опасениями относительно риска развития нейтропении, гипогаммаглобулинемии и инфекционных осложнений.
Противопоказания для назначения РТМ: наличие положительной внутрикожной туберкулиновой пробы, инфицирование вирусом гепатита В, значительное снижение содержания в сыворотке крови IgG, нейтропения.

Согласно результатам рандомизированных клинических исследований, после использования одного курса РТМ ремиссия достигается у 64–76% больных АНЦА–СВ (чаще, чем при лечении ЦФ, р<0,001), смертность составляет 1–18%. По данным крупных многоцентровых клинических исследований, отмечена высокая эффективность РТМ при рефрактерном АНЦА-СВ с достижением полной ремиссии у 60–85% больных. При использовании повторных курсов РТМ частота рецидивов АНЦА-СВ достоверно уменьшается при отсутствии серьезных нежелательных явлений. Имеется опыт эффективного и безопасного применения РТМ у отдельных больных с сопутствующими тяжелыми инфекциями. Возможность назначения РТМ пациентам с высокой кумулятивной дозой ЦФ или с сопутствующей инфекцией отражает существующее убеждение, что РТМ обладает лучшим профилем безопасности, чем ЦФ.

Плазмаферез
ПФ присоединяют при неэффективности индукционной терапии, в случаях активного тяжелого заболевания с повышением уровня креатинина >500 ммоль/л или с ГА. Сочетание стандартной патогенетической терапии и ПФ у больных АНЦА-СВ с тяжелым поражением почек снижает риск развития терминальной почечной недостаточности, но не улучшает общую выживаемость пациентов.

ПФ назначают ежедневно или через день, с удалением 20–30 мл/кг плазмы и замещением ее равным объемом 4,5–5% альбумина человека, донорской плазмы. После окончания процедур ПФ рекомендуют введение в/в ИГ 0,4–1,0 г/кг.

В/в нормальный ИГ человека
Назначают при тяжелом течении ГН, прежде всего БПГН, развитии ГА, в случаях присоединения серьезных инфекционных осложнений.
В/в ИГ 0,4–2 г/кг ежедневно или через день, 3–5 сут. Возможно проведение повторных курсов 1 р./мес. на протяжении 6 мес.

Программный гемодиализ
При необходимости проведение программного гемодиализа не мешает активной патогенетической терапии, однако может вносить существенные коррективы, в первую очередь при применении ЦФ. В ходе рано начатой индукционной терапии сеансы гемодиализа могут быть отменены.

Полимиозит/дерматомиозит
ПМ и ДМ относятся к группе идиопатических воспалительных миопатий. Ведущий клинический признак – симметричная слабость проксимальных групп мышц верхних и нижних конечностей и мышц, участвующих в сгибании шеи. Присоединение системных проявлений (лихорадка, артрит, ателектазы легких, сердечная недостаточность) могут значительно усложнять течение заболевания. Основным методом лечения ПМ/ДМ является назначение ГК. В зависимости от тяжести заболевания начальная доза ГК колеблется от 1 до 2 мг/кг/сут. Отсутствие положительной динамики в течение 4 нед. является основанием для увеличения дозы ГК.

ПТ МП редко эффективна и используется главным образом у больных ювенильным миозитом, у которых она иногда очень быстро подавляет воспалительную активность и препятствует развитию кальциноза. У взрослых ПТ целесообразно применять при быстром прогрессировании дисфагии и развитии системных проявлений. ПФ следует использовать главным образом у больных с тяжелым, резистентным к другим методам лечения ПМ/ДМ в сочетании с ГК и МТ.



Литература
1. Соловьев С.К., Иванова М.М., Сперанский А.И., Насонов Е.Л. Внутривенное введение ударных доз метилпреднизолона (пульс-терапия) при люпус-нефрите // Тер. архив. 1983. № 7. С. 114–119.
2. Соловьев С.К., Иванова М.М., Насонов Е.Л. и др. Комбинированное применение ударных доз 6-метилпреднизолона и циклофосфана у больных системной красной волчанкой // Тер. архив. 1985. № 8. С. 7–12.
3. Васильев В.И., Соловьев С.К., Симонова М.В. Пульс-терапия в комплексном лечении тяжелых форм симптома и болезни Шегрена // Тер. архив. 1986. № 7. С. 117–123.
4. Максимов А.А., Шайков А.В., Сперанский А.И. Пульс-терапия метилпреднизолоном и циклофосфаном при системном ювенильном ревматоидном артрите: результаты открытого параллельного контролируемого рандомизированного 12-месячного исследования // Тер. архив. 1992. № 5. С. 47–51.
5. Олюнин Ю.А., Балабанова Р.М., Соловьев С.К.,Чикликчи А.С. Комбинированная интенсивная терапия ревматоидного артрита с системными проявлениями // Тер. арх. 1995. № 8. С. 59–62.
6. Соловьев С.К., Насонова В.А. Синхронная интенсивная терапия у больных системной красной волчанкой с неблагоприятным жизненным прогнозом // Вестник РАМН. 1998. № 12. С. 32–36.
7. Соловьев С.К., Асеева Е.А.,Чикликчи А.С., Насонова В.А. Синхронная программная интенсивная терапия у больных с тяжелым течением ревматоидного артрита // Тер. архив. 2002.
8. Illei G.G., Takada K., Parkin D. Renal flares are common in patients with severe proliferative
lupus nephritis treated with pulse immunosuppressive therapy: long–term followup of a cohort of 145 patients participating in randomized controlled studies // Arthritis Rheum. 2002 Apr. Vol. 46 (4). Р. 995–1002.
9. Jennette J.C., Falk R.J. Bacon P.A., et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides // Arthritis Rheum. 2013. Vol. 65. Р. 1–11.
10. Savige J., Gillis D., Benson E., et al. International Consensus Statement on Testing and Reporting of Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies (ANCA) // Am J Clin Pathol. 1999. Vol. 111 (4). Р. 507–513.
11. Berden A.E., Ferrario F., Hagen E.C., et al. Histopathologic classification of ANCA-associated glomerulonephritis // J Am Soc Nephrol. 2010. Vol. 21 (10). Р. 1628–1636.
12. Luqmani R., Bacon P., Moots R., Janssen B., et al. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis // QJM. 1994. Vol. 87. Р. 671–678.
13. Savage C.O., Winearls C.G., Evans D.J., Rees A.J., Lockwood C.M. Microscopic polyarteritis: presentation, pathology and prognosis // Q J Med. 1985. Vol. 56 (220). Р. 467–483.
14. Lane S., Watts R., Shepstone L., et al. Primary systemic vasculitis: clinical features and mortality // QJM. 2005. Vol. 98. Р. 97–111.
15. Guillevin L., Pagnoux C., Seror R., et al. The Five-Factor Score revisited: assessment of prognoses of systemic necrotizing vasculitides based on the French Vasculitis Study Group (FVSG) cohort // Medicine. 2011. Vol. 90. Р. 19–27.
16. Mukhtyar C., Guillevin L., Cid M., et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis // Ann Rheum Dis. 2009. Vol. 68. Р. 310–317.
17. Groot K., Harper L., Jayne D., Suarez L., et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody–associated vasculitis. A randomized trial // Ann Intern Med. 2009. Vol. 150. Р. 670–680.
18. Stone J., Merkel P., Spiera R., et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis // N Engl J Med. 2010. Vol. 363. Р. 221–232.
19. Guerry M.-J.C.J., Brogan P., Bruce I.N., et al. Recommendations for the use of rituximab in anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis // Rheumatology. 2012. Vol. 51 (4). Р. 634–643.
20. Бекетова Т.В., Александрова Е.Н., Новоселова Т.М., et al. Российский опыт применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (Ритуксимаб) при системных васкулитах, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами // Научно-практическая ревматология. 2014. № 2.
21. Jayne D., Rasmussen N., Andrassy K., Bacon P., et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies // N Engl J Med. 2003. Vol. 349. Р. 36–44.
22. Langford С. Cyclophosphamide as induction therapy for Wegener’s granulomatosis and microscopic polyangiitis // Clinical and Experimental Immunology. 2011. Vol. 164 (Suppl. 1). Р. 31–34.
23. Groot K., Harper L., Jayne D., Suarez L., et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody–associated vasculitis. A randomized trial // Ann Intern Med. 2009. Vol. 150. Р. 670–680.
24. Hu W., Liu C., Xie H., Chen H., Liu Z., Li L. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for inducing remission of ANCA vasculitis with moderate renal involvement // Nephrol Dial Transplant. 2008. Vol. 23. Р. 1307-1312.
25. Jayne D., Chapel H., Adu D., et al. Intravenous immunoglobulin for ANCA- associated systemic vasculitis with persistent disease activity // Q J Med. 2000. Vol. 93. Р. 433– 439.
26. Jayne D., Gaskin G., Rasmussen N., et al. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis // J Am Soc Nephrol. 2007. Vol. 18. Р. 2180–2188.
27. Pagnoux C., Mahr A., Hamidou M., et al. Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis // N Engl J Med. 2008. Vol. 359. Р. 2790-2803.
28. Hiemstra T., Walsh M., Schmitt W., Jayne D. Randomised controlled trial of mycophenolate mofetil versus azathioprine for maintenance therapy in ANCA-Associated vasculitis (IMPROVE). 1–4th Nov American Society of Nephrology, 2009: SA-FC331A.
29. Weidner S., Geuss S., Hafezi- Rachti S., Wonca A., Rupprecht H. ANCA-associated vasculitis with renal involvement: an outcome analysis // Nephrol.Dial.Transplant. 2004. Vol. 19. Р. 1403–1411.
30. Eder L., Urowitz M.B., Gladman D.D. Damage in lupus patients—what have we learned so far? // Lupus. 2013. Vol. 22. Р. 1225–1231.
31. Асеева Е.А., Соловьев С.К., Насонов Е.Л. Современные методы оценки активности системной красной волчанки // Научно-практическая ревматология. 2013. № 51 (2). С. 186–200.
32. Kono M., Yasuda S., Kato M., et al. Long-term outcome in Japanese patients with lupus nephritis // Lupus. 2014 Oct. Vol. 23 (11). Р. 1124–1132.
33. Lim L.S., Lefebvre A., Benseler S., Silverman E.D. Longterm outcomes and damage accrual in patients with childhood systemic lupus erythematosus with psychosis and severe cognitive dysfunction // J Rheumatol. 2013 Apr. Vol. 40 (4). Р. 513–519.
34. Medina G., González-Pérez D., Vázquez-Juárez C., et al. Fulminant systemic vasculitis in systemic lupus erythematosus. Case report and review of the literature // Lupus. 2014 Aug 8. pii: 0961203314546018. [Epub ahead of print]
35. Pego-Reigosa J.M., Medeiros D.A., Isenberg D.A. Respiratory manifestations of systemic lupus erythematosus: old and new concepts // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009. Vol. 23 (4). Р. 469–480.
36. González P.H., Eid-Lidt G., Piña-Reyna Y., Martínez-Sánchez C. Acute left main coronary artery thrombosis as the first manifestation of systemic lupus erythematosus and catastrophic antiphospholipid syndrome // Am J Emerg Med. 2014. Vol. 32 (2). P. 197.
37. Clowse M.E., Magder L.S., Petri M. The clinical utility of measuring complement and anti-dsDNA antibodies during pregnancy in patients with systemic lupus erythematosus // J Rheumatol. 2011. Vol. 38 (6). Р. 1012–1016.
38. Vandepapelière J., Aydin S., Cosyns J.P., et al. Prognosis of proliferative lupus nephritis subsets in the Louvain Lupus Nephritis inception Cohort // Lupus. 2014. Vol. 23 (2). Р. 159–165.
39. Ferraccioli G., Gremese E. Class IV-G and IV-S lupus nephritis, interstitial infiltrates and prognosis: state of the art and unmet medical needs // G Ital Nefrol. 2012. Vol. 29 (6). P. 655–660.
40. Weening J.J., D’Agati V.D., Schwartz M.M., et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited // J. Am. Soc. Nephrol. . 2004. Vol. 15. P. 241–250.
41. Tian S.Y., Feldman B.M., Beyene J., et al. Immunosuppressive Therapies for the Induction Treatment of Proliferative Lupus Nephritis: A Systematic Review and Network Metaanalysis // J Rheumatol. 2014 Sep 15. pii: jrheum.140050. [Epub ahead of print]
42. Tian S.Y., Feldman B.M., Beyene J., et al. Immunosuppressive Therapies for the Induction Treatment of Proliferative Lupus Nephritis: A Systematic Review and Network Metaanalysis // J Rheumatol. 2014 Sep 15. pii: jrheum. 140050. [Epub ahead of print]
43. Moroni G., Raffiotta F., Trezzi B., et al. Rituximab vs mycophenolate and vs cyclophosphamide pulses for induction therapy of active lupus nephritis: a clinical observational study // Rheumatology (Oxford). 2014. Vol. 53 (9). Р. 1570–1577.
44. Tsanyan M., Soloviev S., Radenska-Lopovok S., et al. Effect of Rituximab in patients with lupus nephritis during long-term follow-up // Ann Rheum Dis. 2014. Vol. 73 (Suppl 2).
45. Popescu A., Kao A.H. Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus // Curr Neuropharmacol. 2011. Vol. 9 (3). Р. 449–457.
46. Zuniga Zambrano Y.C., Guevara Ramos J.D., Penagos Vargas N.E., et al. Risk factors for neuropsychiatric manifestations in children with systemic lupus erythematosus: case-control study // Pediatr Neurol. 2014 Sep. Vol. 51 (3). Р. 403–409.
47. Соловьев С.К., Асеева Е.А., Цанян М.Э. Нейролюпус: клинические проявления и возможности интенсифицированной терапии // Русский медицинский журнал. 2012. Т. 20. № 7. С. 373–375.
48. Martínez-Martínez M.U., Abud-Mendoza C. Diffuse alveolar hemorrhage in patients with systemic lupus erythematosus. Clinical manifestations, treatment, and prognosis // Reumatol Clin. 2014. Vol. 10 (4). Р. 248–253.
49. Martínez-Martínez M.U., Abud-Mendoza C. Recurrent diffuse alveolar haemorrhage in a patient with systemic lupus erythematosus: long-term benefit of rituximab // Lupus. 2012. Vol. 21 (10). P. 1124–1127.
50. Tsagalis G., Psimenou E., Nakopoulou L., Laggouranis A. Effective treatment of antiphospholipid syndrome with plasmapheresis and rituximab // Hippokratia. 2010. Vol. 14 (3). Р. 215–216.
51. Berman H., Rodríguez-Pintó I., Cervera R., et al. Rituximab use in the catastrophic antiphospholipid syndrome: descriptive analysis of the CAPS registry patients receiving rituximab. Catastrophic Antiphospholipid Syndrome (CAPS) Registry Project Group (European Forum on Antiphospholipid Antibodies) // Autoimmun Rev. 2013. Vol. 12 (11). Р. 1085–1090.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak