Проблемы безопасности применения НПВП у пожилых пациентов с остеоартрозом в амбулаторной практике врача–терапевта

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №22 от 02.11.2007 стр. 1656
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Маянская С.Д., Каменская Л.Ю. Проблемы безопасности применения НПВП у пожилых пациентов с остеоартрозом в амбулаторной практике врача–терапевта // РМЖ. 2007. №22. С. 1656

Согласно определению Американской ассоциации ревматологов 1998 года остеоартрит (ОА) – это заболевание, при котором различные условия приводят к прогрессирующей дегенерации хряща, а также к изменениям костей в околосуставном пространстве. При этом нарушение целостности хрящевой ткани сопровождается активной воспалительной реакцией со стороны клеток–эффекторов воспаления хрящевого матрикса, синовиальной оболочки и субхондральной костной ткани. О важной роли воспаления в развитии ОА свидетельствуют: наличие гиперплазии и мононуклеарной инфильтрации синовиальной оболочки, повышение уровня провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин–1 (ИЛ–1), фактор некроза опухоли (ФНО) и других цитокинов, повышение концентрации С–реактивного белка, активация матриксных металлопротеиназ, вызывающих дегенерацию коллагена и протеогликанов. Причем маркеры активности воспалительного процесса в суставном хряще прямо коррелируют с выраженностью таких клинических проявлений, как утренняя скованность, болевой синдром, выпот в полость сустава.

Несомненно, на сегодняшний день этот механизм дегенерации суставной поверхности доминирует среди всех причин суставного синдрома в клинике внутренних болезней, являясь наиболее частой причиной инвалидизации населения.
Распространенность ОА в популяции составляет около 10%, причем если после 45 лет этим заболеванием поражается до 14% населения планеты, то после 60–ти – уже более 95%. Таким образом, заболевание носит определенно возрастной характер, что с учетом всеобщего «старения» популяции является большой социальной проблемой. Действительно, нарастающие демографические сдвиги в сторону значительного увеличения числа людей пожилого и старческого возраста оказывают значительное влияние на поиски новых лекарственных препаратов. Особенно отчетливо эта тенденция просматривается в отношении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Углубление знаний о механизмах действия этих препаратов позволили разделить все существующие НПВП на четыре группы:
– селективные ингибиторы ЦОГ–1 (ацетилсалициловая кислота в низкой дозе);
– неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВП, таких как ибупрофен, кетопрофен, диклофенак);
– преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ–2 (мелоксикам, нимисулид);
– специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ–2 (целекоксиб, рофекоксиб и др) [1].
Открытие J. Vane (1971; 1995) двух форм ЦОГ изменило представление о механизмах действия НПВП [2]. Было установлено, что именно ЦОГ–2 регулируется индукцией различных провоспалительных стимулов, тогда как ЦОГ–1 контролирует продукцию простагландинов, участвующих в нормальных физиологических клеточных реакциях, не связанных с воспалением. Впоследствии было выявлено: в развитии воспаления и боли участвует не только ЦОГ–2, но и ЦОГ–1, а ЦОГ–2 участвует в синтезе простагландинов, играющих важную роль в заживлении язв верхних отделов желудочно–кишечного тракта, а также в синтезе простациклина клетками сосудистого эндотелия, что способствует усилению антитромботического эффекта. Это обстоятельство особенно важно у пациентов с сопутствующей сердечно–сосудистой патологией. В связи с этим за последние годы было обосновано предположение, что «стандартные» неселективные ингибиторы ЦОГ могут иметь преимущество перед специфическими ингибиторами ЦОГ–2 (коксибами) при длительном лечении ОА у лиц пожилого возраста с заболеваниями сердеч­но–со­судистой системы.
Более того, в последнее время были выявлены новые факты, ставящие под сомнение и более высокую безопасность селективных ингибиторов ЦОГ–2, в том числе в отношении желудочно–кишечного тракта. Так, в одном из крупномасштабных исследований CLASS (Celecoxib Long–term Artritis Safery Study), дизайн которого был специально разработан для сравнения гастроинтестинальной безопасности целекоксиба (400 мг дважды в сутки – доза, которая в 4 раза превышает рекомендуемую при ОА и в 2 раза – при ревматоидном артрите) с двумя традиционными НПВП – диклофенаком и ибупрофеном [3]. Анализ данного исследования выявил недостоверное различие язвенных осложнений в группах сравнения, причем все язвы, которые возникали во второй половине исследований, наблюдались в группе целекоксиба.
В другом рандомизированном контролируемом исследовании VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Otcomes Research) с участием 8076 пациентов оценивался селективный ингибитор ЦОГ–2 рофекоксиб [4]. Пациенты были рандомизированы в две группы, причем одна из них принимала рофекоксиб, а другая – напроксен. Средний период наблюдения составил 9 месяцев. Хотя частота гастроинтестинальных событий была ниже в группе рофекоксиба, частота инфарктов миокарда в этой группе в 4 раза превышала таковую в группе напроксена (0,4 против 0,1%). Кроме того, у пациентов, получавших рофекоксиб, также была значительно выше частота тромботических кардиоваскулярных событий (1,7 против 0,7%). Частота гипертензии в группе рофекоксиба составила 8,5% против 4% в группе напроксена. В другом исследовании из базы данных американской страховой компании были отобраны 34 тыс. пациентов с ОА или ревматоидным артритом. Все пациенты были разделены на 2 группы – с нормальным артериальным давлением и лечившихся по поводу гипертонии. Полученные результаты свидетельствовали о том, что у пациентов с ОА и гипертонией, принимавших рофекоксиб, риск возникновения сердечно–сосудистых нарушений увеличивался почти в два раза, тогда как при приеме других НПВП подобных нарушений не наблюдалось.
Логично предположить, что в основе повышения риска сердечно–сосудистых осложнений на фоне приема селективных ЦОГ–2 может лежать низкий антиагрегантный эффект, свойственный «стандартным» НПВП. Селективное угнетение синтеза простациклина селективными ЦОГ–2, по–видимому, способно привести к уменьшению его защитного эффекта в отношении предотвращения тромбоза и позволяет в полной мере реализоваться прокоагулянтной активности тромбоксана тромбоцитов, приводя к развитию тромбоза. С другой стороны, сбалансированное ингибирование двух изоферментов ЦОГ, развивающееся при применении традиционных НПВП, способствует поддержанию гемостаза. Кроме того, существует мнение, что нежелательные побочные явления от коксибов были связаны с тем, что в исследованиях СLASS и VIGOR применялись супратерапевтические дозы препаратов с длительным периодом полувыведения. Поскольку токсичность НПВП носит дозозависимый характер, можно предположить, что препараты с более коротким периодом выведения будут вызывать меньшее количество токсических эффектов.
В настоящее время больным с факторами риска тром­ботических осложнений коксибы рекомендуют назначать в сочетании с малыми дозами ацетилсалициловой кислоты, хотя безопасность этой комбинации в отношении желудочно–кишечного тракта и ее преимущества перед монотерапией низкотоксичными ибупрофеном или диклофенаком требуют подтверждения в дальнейших исследованиях.
Именно поэтому последнее обстоятельство привлекает все большее внимание к «стандартным» неселективным НПВП в качестве препаратов выбора в лечении суставного синдрома у пациентов пожилого и старческого возраста.
При выборе неселективных НПВП для этой категории пациентов следует отдавать предпочтение препаратам короткого действия (быстрое всасывание, быстрая элиминация), к которым относятся ибупрофен (Нурофен – 800–2000 мг в сутки), кетопрофен (100–200 мг в сут.), диклофенак (75–150 мг в сутки). Необходимо также отметить высокую анальгетическую активность этих препаратов, причем Нурофен в рекомендованных дозах имеет одинаковую безопасность для разных возрастных категорий.
Еще в 80–х годах прошлого века в экспериментальных исследованиях было доказано, что ибупрофен ингибирует миграцию лейкоцитов из кровеносного русла в поврежденные ткани [8]. Эти свойства позволяют подавлять экссудативно–деструктивное воспаление – основной патофизиологический механизм формирования болевого синдрома.
В мультицентровых исследованиях N. Moore и соавт. (1999) сравнительной эффективности и переносимости анальгетиков «первой линии» – ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и ибупрофена у 8677 пациентов, авторы продемонстрировали, что переносимость ибупрофена и парацетамола была сопоставимой и оказалась лучше, чем в случаях применения ацетилсалициловой кислоты. У пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту, чаще возникали нежелательные явления, чем у пациентов, которым назначались ибупрофен или парацетамол. Таким образом, авторы пришли к заключению, что при коротком курсе препаратом выбора в практике терапевтов общего профиля следует рассматривать ибупрофен, поскольку при приеме парацетамола имеется потенциальный риск развития токсического эффекта. Ибупрофен хорошо всасывается в желудке (80%), максимальная концентрация в крови отмечается через 1–2 часа после приема внутрь, при этом 99% препарата связывается с белками крови. Период полувыведения ибупрофена составляет около 2–х часов, препарат выделяется через почки и ЖКТ в виде 3 метаболитов или в неизмененном виде (1%). И, наконец, наиболее важным преимуществом ибупрофена по сравнению с другими представителями НПВП является его высокая безопасность, проверенная такими исследованиями, как ARAMIS и PAIN [6].
Нами также исследовались эффективность и безопасность Нурофена Форте (содержащего 400 мг ибупрофена) в дозе 800 мг в сутки у пациентов пожилого возраста с ОА и дорсалгией при остеоартрозе позвоночника. В связи с этим было обследовано 40 пациентов в возрасте от 64 до 75 лет. Среди них ОА коленных суставов II cтепени определялся у 12 чел., тазобедренных суставов II–III степени – у 4 чел., остеохондроз поясничного отдела позвоночника – у 8 чел., шейно–груд­но­го отдела – у 6 чел. Все пациенты имели сопутствующую патологию, такую как ИБС (38 чел.), артериальную гипертонию (34 чел.), сахарный диабет 2 типа (5 чел.), недостаточность кровообращения разной степени выраженности (28 чел.). После 3 недель приема Нурофена Форте болевой синдром был купирован у 62%, уменьшение боли зарегистрировано у 28%, а отсутствие динамики наблюдалось всего у 10% пожилых пациентов. Практически у всех пациентов переносимость Нурофена Форте отмечена как хорошая, за исключением 4 больных с небольшими диспептическими симптомами (такими как отрыжка и изжога). Ухудшения со стороны сопутствующей патологии не наблюдалось, что особенно важно у этой группы пациентов.
Учитывая важную роль обезболивания в ведении больных с суставным синдромом, применение анальгетиков является важнейшим условием полноценной физической реабилитации ОА. В связи с этим в последнее время пристальное внимание стали привлекать комбинированные препараты, такие как Нурофен Плюс. Составляющими компонентами Нурофена Плюс явля­ются ибупрофен (200 мг) и кодеин фосфат (12,8 мг). Оба действующих начала препарата хорошо известны и длительное время применяются в клинической практике. Вместе с тем их комбинация, обеспечивающая как центральное, так и периферическое действие, является весьма полезной в терапии суставной боли, патогенетические механизмы которой включают центральное и периферическое звенья. Так, в ходе двойного слепого рандомизированного перекрестного изучения эффективности комбинации 200 мг ибупрофена и 30 мг кодеина в лечении персистирующего болевого синдрома при артрозе тазобедренного сустава установлено следующее. Прием повторных доз препарата (каждые 4 часа) приводил к значительно большему снижению боли, чем повторный прием одного ибупрофена в дозе 200 мг. Это связывалось с повышением плазменной концентрации препарата и предположением, что повторные дозы кодеина усиливают анальгетический эффект ибупрофена [7]. Вместе с тем эффект от приема однократной дозы препаратов был сходным и существенно не отличался от плацебо. Прием комбинированного препарата Нурофена Плюс оказался более эффективным, чем изолированный прием его отдельных компонентов при лечении зубной боли, мигрени, а также для уменьшения боли после операции эпизиотомии в акушерстве [5].
Таким образом, учитывая данные последних лет, прежде всего о безопасности тех или иных НПВП, необходимо отметить, что у пациентов пожилого и старческого возраста с большим «букетом» сопутствующей сердечно–сосудистой патологии, при наличии высокого риска развития тромбозов, повторных инфарктов и инсультов целесообразно назначение неселективных НПВП, высоко зарекомендовавших себя с точки зрения как эффективности, так и безопасности по многолетним и многоцентровым наблюдениям. Для современного врача важно осознание того факта, что иногда даже самые современные лекарственные препараты могут индуцировать риск тяжелых осложнений у пациентов с сопутствующими заболеваниями (а их с годами накапливается значительное количество), с чем, безусловно, предстоит считаться и делать выбор НПВП в пользу наиболее изученного и безопасного препарата.

Литература
1. Насонова В.А., Цветкова Е.С. Фармакотерапия остеоартроза. //Лечащий врач, №7, 2004.
2. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарты лечения РМЖ, 2001; 9, 7–8;265–270.
3. Berg Hrachovec J, Mora M. Reporting of 6–month data in a clinical trial of celecoxib. JAMA 2001;286:2398.
4. Bombaqrdier C, Laine L, Rricin A, et al/ Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rolecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000; 343:1520–28.
5. Cooper S.A., Engel J., Ladon M. et al. Analgesic efficacy of an ibuprofen–codeine combination. Pharmacotherapy 1982; 2:162–167.
6. Moore N., E. Van Ganse, J–M. Le Parc.et al // Clinical Drug Investigation, – 1999 – Vol 18(2)– p. 88–98.
7. Quiding H., Grimstad J., Rusten K. et al. Ibuprofen plus codeine, ibuprofen, and placebo in a single–and multidose cross–over comparison for coxarthrosis pain. Pain 1992; 50: 303–307.
8. Siegel M.I. McConell R.T., Porter N.A. et al Aspirin like drugs inhibit arachidonic acid metabolism via lipoxygenase and cyclo–oxygenase in rat neutrophils from carrageenin pleural exudates. Biochem Biophys Res Commun 1980; 92: 688.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak