Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 18.03.2002 стр. 302
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Насонова В.А. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологии // РМЖ. 2002. №6. С. 302

Институт ревматологии РАМН, Москва



Одной из наиболее важных и сложных задач, стоящих перед врачом–ревматологом, является выбор эффективного и безопасного лечения для больных, страдающих ревматическими заболеваниями. Распространенность последних постоянно растет, и общее число зарегистрированных больных с костно–суставно–мышечными заболеваниями достигло в 2000 г. 12,7 млн. человек. При этом отмечается поражаемость всех возрастных групп населения: детей и подростков, людей зрелого, пожилого и старческого возрастов, страдающих соответственно воспалительными (артриты, спондилоартриты, системные заболевания соединительной ткани) и дегенеративно–дистрофическими заболеваниями опорно–двигательного аппарата (остеоартрозы, спондилезы, остеопороз и др.). Для всех перечисленных заболеваний характерны разной выраженности признаки воспаления в суставах и позвоночнике с болями и нарушением функции в этих структурах. Если наличие воспалительного процесса при ревматоидном артрите (РА) и других артритах, спондилоартритах и спондилоартропатиях не вызывает сомнения, как и необходимость раннего назначения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), то при остеоартритах (ОА) все еще не решен вопрос о целесообразности раннего применения НПВП при болях в пораженных суставах. Однако в последние годы стали выделять особый воспалительный фенотип ОА, для которого характерны отчетливые признаки воспаления – наличие жидкости в полости пораженного сустава, ночной характер болей и непродолжительная утренняя скованность. При этом типе ОА назначение НПВП наиболее предпочтительно (F. Wolfe с соавт., 2000).

Общим обоснованием назначения НПВП является их эффективность в устранении боли и воспаления, обусловленная способностью подавлять активность циклооксигеназы – ключевого фермента превращения арахидоновой кислоты в простагландины (табл. 1). За исключением ацетилсалициловой кислоты в низких дозах, необратимо блокирующей активность тромбоцитарной циклооксигеназы–1 (ЦОГ–1), все неаспириновые НПВП обратимо блокируют доступы арахидоновой кислоты в активный сайт, расположенный в верхней части гидрофобного канала внутри ЦОГ–1 и ЦОГ–2 ферментов. А новые – селективные и специфические НПВП блокируют преимущественно или исключительно (соответственно) ЦОГ–2. Показано, что фармакодинамика различных НПВП (неселективных или селективных) в отношении ингибиции ЦОГ ферментов весьма вариабельна в соответствии с химической структурой (Fitz–Gerald Y.A., Рatrono C., 2001). Например, коксибы (специфические ингибиторы ЦОГ–2) обладают структурой, которая подходит к большому гидрофобному каналу ЦОГ–2. Напротив, ацетаминофен не обладает способностью блокировать гидрофобные каналы обоих ферментов, а снижает активность окисленных форм обоих ЦОГ–ферментов, которые локализуются в ЦНС и в спинном мозгу и для которых характерны низкопероксидные концентрации ЦОГ (Ouellet M., Percival M.D., 2001).

 

Применение коксибов, не обладающих способностью ингибировать ЦОГ–1 и таким образом тормозить агрегационный эффект тромбоцитов, способствовало уточнению ряда сторон комбинированной терапии НПВП в отношении их взаимодействия с другими медикаментами. Было показано, что неселективные НПВП по–разному взаимодействуют с ацетилсалициловой кислотой. Например, ибупрофен блокирует ингибиторный эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты в отношении высвобождения тромбоксана и агрегации тромбоцитов, а медленно действующий диклофенак натрия обладает отсроченными подобными эффектами, и поэтому он лучше сочетается с ацетилсалициловой кислотой. В то же время ацетаминофен и коксибы не конкурируют с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах в отношении дезагрегационной функции (Catella – Lawson R. с соав., 2001). Агрегационно–сосудистый эффект НПВП, например, дилатационную активность сосудов, по–видимому, определяют и другие факторы. На модели экспериментального тромбоза у собак было показано, что подавление ЦОГ–2 сопровождалось снижением дилатации коронарных артерий при введении им арахидоновой кислоты (источника простагландинов) и отменой антитромботического эффекта ацетилсалициловой кислоты (Hennan J.K. с соавт., 2001). Эти исследования показывают, что назрела необходимость изучения в клинике сочетанного применения различных НПВП и ацетилсалициловой кислоты при поражении сердечно–сосудистой системы, что очень важно у пожилых больных ОА, нередко страдающих ревматическими и сердечно–сосудистыми заболеваниями.

Сложность выбора лечебных препаратов также оказалась очевидной при системных заболеваниях соединительной ткани, сочетающихся с антифосфолипидным синдромом. Crofford J. с соавт. (2000) описали 4–х больных, из которых двое страдали системной красной волчанкой с сосудистыми нарушениями, а двое других – антифосфолипидным синдромом (у них развились тромбозы при лечении целекоксибом). Но вопрос требует дальнейшего подтверждения.

В отношении сомнительности прямой связи между тромбозами и приемом целекоксиба следует принять во внимание замечания на эту статью Murray R. (2001), который подчеркивает, что у всех больных и до назначения целекоксиба были уже установленные достоверно факторы риска тромбозов – курение у одной больной, вазоспастический синдром и антитела к кардиолипину у второй, а 3–я и 4–я больные были с классическим антифосфолипидным синдромом, которому свойственны рецидивирующие тромбозы, и они не получали адекватной антикоагулянтной терапии. Данные этой дискуссии, безусловно, интересны для клинициста, лишний раз обращают внимание на уже известные факторы риска.

Заслуживает внимания изучение влияния так называемых «неаспириновых» НПВП на состояние собственно сердечно–сосудистой системы. Ray W.A. с соавт. (2002) на основании анализа 181441 больного, среди которых были систематически принимающие и не принимающие НПВП, показали, что неаспириновые, т.е. неселективные НПВП не обладают кардиопротективным эффектом (подобно ацетилсалициловой кислоте в низких дозах) и поэтому при необходимости должны приниматься совместно с ацетилсалициловой кислотой.

Не меньшие сложности возникают при лечении больных пожилого возраста, особенно тех, у которых отмечались в анамнезе сердечно–сосудистые проблемы. В недавней публикации Pasej с соавт. (2000) показали возможность развития застойной сердечной недостаточности у пожилых больных, страдающих ОА и гипертензией, по поводу которой они принимают гипотензивные препараты. Проблема взаимодействий НПВП и гипотензивных препаратов, как и взаимоотношений НПВП и гипертонической болезни, стала особенно актуальной в последние годы. Известно, что неселективные НПВП могут отменять эффект многих гипотензивных лекарственных средств, особенно ингибиторов АПФ и b–блокаторов в связи с подавлением ЦОГ–1, которая необходима для поддержания многих физиологических процессов, включая почечное кровообращение. Но в то же время сердечно–сосудистый эффект ЦОГ–2 специфических ингибиторов еще недостаточно изучен. Whelton A. et al. (2001) в рандомизированном исследовании целекоксиба (200 мг/день) и рофекоксиба (25 мг/сут) более чем у 800 больных, страдавших ОА и получавших по поводу гипертонической болезни гипотензивную терапию, показали, что систолическое АД повысилось у 17% больных в группе рофекоксиба и у 11% в группе целекоксиба, а диастолическое – у 2,3% и 1,5%, соответственно. Через 6 недель лечения у больных, получавших рофекоксиб, систолическое АД повысилось в среднем на 2,5 мм рт.ст. по сравнению с исходным, а в группе целекоксиба даже снизилось на 0,5 мм рт.ст. Авторы приходят к выводу о совместимости коксибов и гипотензивных препаратов, однако переносимость целекоксиба была лучшей – реже развивались отечный синдром и дестабилизация АД. Почти половина больных в обеих группах среди препаратов гипонтензивного ряда получали изолированно диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, b–блокаторы, остальные пациенты в каждой группе (48,5% и 44,9%, соответственно, целекоксиб и рофекоксиб) получали комбинированную терапию и более трети (37,9% и 37,1%) в каждой группе – низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. Таким образом, представленные данные показывают совместимость специфических ингибиторов ЦОГ–2 целекоксиба и рофекоксиба с различными гипотензивными препаратами или их комбинациями, как и в сочетании с ацетилсалициловой кислотой при наличии риска тромбозов. Но все же наблюдения необходимо продолжить, проводя тщательный мониторинг возможности развития сердечно–сосудистых осложнений.

Не меньшее значение имеет контроль состояния функции почек. В последние годы обращается внимание на развитие анальгетической и НПВП–нефропатий у больных, длительно принимающих соответствующие лекарства. Среди проявлений таких нефропатий описаны обратимая почечная недостаточность и почечная артериальная гипертония, а среди необратимых – сосочковый некроз и хронический интерстициальный нефрит.

Тем не менее опасность ацетоминофеновой нефропатии все еще недооценивается, хотя экспериментальные данные показывают тропизм парацетамола к сосочкам почек с избыточным накоплением его метаболитов в ткани сосочков, с чем и связано развитие характерного для ацетоминофена папиллярного некроза.

Fored с соавт. (2001) на материале Шведского популяционного регистра за 1996–1998 гг., показали, что регулярный прием ацетоминофена, ацетилсалициловой кислоты или обоих препаратов повышает риск развития хронической почечной недостаточности. Особенно подчеркивается, что предшествующие заболевания почек или системная патология являются предрасполагающим фактором хронической почечной недостаточности. Было проанализировано 926 больных с впервые установленным диагнозом почечной недостаточности и 998 контрольных субъектов, из которых 918 и 980 соответственно имели необходимую документацию. Среди страдавших почечной недостаточностью ацетилсалициловая кислота и парацетамол употребляли регулярно 37% и 25% соответственно, а в контроле 19% и 12%. Относительный риск развития почечной недостаточности возрастал с длительностью приема и дозой препаратов, которая была более постоянной у принимавших ацетоминофен, чем ацетилсалициловую кислоту, однако авторы не могли исключить роль предрасполагающих условий.

Представленный далеко не полный перечень неблагоприятных реакций, развивающихся у больных при лечении НПВП различных классов, по существу направлен на привлечение внимания ко второй стороне лечебного процесса – безопасному лечению и к раннему распознаванию развития неблагоприятного эффекта, его обратимости, чтобы таким образом обеспечить рациональную терапию, при которой наряду с положительным эффектом лекарства соблюдалась бы безопасность лечения.

Клиническая эффективность практически всех НПВП доказана на большом клиническом материале, при этом именно диклофенак признан «золотым стандартом» эффективности, с которым сравниваются и новые лекарственные средства, такие как мелоксикам, нимесулид, целекоксиб и рофекоксиб.

Диклофенак в дозе 50 мг в 2 или 3 приема, при необходимости, безусловно, обладает высокой анальгетической и противовоспалительной активностью при РА, спондилоартритах (анкилозирующем спондилоартрите и реактивных артритах), дегенеративных заболеваних суставов и позвоночника, поражениях внесуставных мягких тканей, спортивных травмах и др. Преимуществом диклофенака является многообразие фармакологических форм, включающее препараты быстрого действия и пролонгированные (ретардные), мази, гели, суппозитории. Поэтому не удивительно, что диклофенак, как и 30 лет тому назад, остается одним из наиболее популярных НПВП и не только в ревматологии.

В исследовании McKenna F. с соавт. (2001) сравнивался целекоксиб (100 мг 2 р/сут) и диклофенак натрия (50 мг 3 р/сут) при ОА. Называя диклофенак «современным мировым стандартом лечения» (Current world wide standard of care), эти авторы приходят к выводу, что и диклофенак, и целекоксиб проявили эквивалентный положительный эффект как в отношении начала и продолжения в ходе лечения анальгетического действия, так и в отношении улучшения функции суставов, однако профиль эффективность/безопасность у целекоксиба был лучше. Интерес этого исследования в сравнении нового (целекоксиб) и «стартового» (диклофенак) препаратов уже в начале XXI века можно расценить, как подтверждение сохраняющегося значения диклофенака.

По–прежнему привлекает к себе внимание мелоксикам. Подводя итоги по эффективности/переносимости мелоксикама, Degner F. с соавт (2001) подчеркивают широкое применение препарата в Европе и США не только при ОА, но в Европе и при РА, и анкилозирующем спондилоартрите (АС). В годичном испытании при АС мелоксикам в дозе 15 мг/сут был так же эффективен, как пироксикам (20 мг/сут).

Мазуров В.И. с соавт. (2001) лечили мелоксикамом 15 больных АС, у 9 из которых были такие сопутствующие заболевания, как язвенная болезнь желудка и 12–п. кишки (6 чел.), гипертоническая болезнь (2 чел.) и хронический холецистит (1 чел.). У 12 больных в анамнезе была крапивница, лихорадка, боли в эпигастрии при лечении неселективными НПВП. Через 4 нед. лечения достоверно снизились показатели индекса Ричи, боли по ВАШ и продолжительность утренней скованности, как и показатели улучшения подвижности позвоночника. Эффективность «хорошая» и «очень хорошая» была отмечена у 2/3 больных, однако 7% не отметили эффекта. Несмотря на отягощенный по болезням ЖКТ анамнез, авторы не отметили признаков гастропатии. Лишь 1 больной был исключен из исследования из–за крапивницы, а у 2–го на 7–й день лечения появились боли в правом подреберье, исчезнувшие самостоятельно.

Что касается безопасности мелоксикама, то в двух больших многоцентровых исследованиях MELLISSА и SELECT не выявлено развития гипертензии, отечного синдрома или почечных побочных реакций, которые превышали бы наблюдаемые в группах сравнения при приеме диклофенака или пироксикама (соответственно). Специальному анализу подверглись тромбоэмболические осложнения у 32539 больных, леченных мелоксикамом. Было отмечено 93 тромбоэмболических осложнения (44 инфаркта миокарда и 48 инсультов), что составило 0,28% в сравнении с 0,36% из 1397 чел. в плацебо–группе. Не отмечено достоверной связи между указанными осложнениями и дозировкой препарата – точки оценки для тромбоэмболических осложнений были 1,66, 2,02 и 1,38 на 100 человеко/лет для мелоксикама соответственно в дозах 7,5 мг, 15 мг и 22,5 мг. В то же время точки оценки для плацебо, диклофенака (100 мг/сут) и пироксикама (20 мг/сут) были 3,70, 3,05 и 1,19 на 100 человеко/лет соответственно. Эти данные показывают относительно невысокий риск тромбоэмболий при лечении больных мелоксикамом. Таким образом, постмаркетинговые наблюдения, проведение более, чем в 100 странах, в которых было выписано к началу 2000 г. более 30 млн. рецептов, показывают, что мелоксикам – достаточно эффективный и хорошо переносимый препарат, в том числе у тех больных, у которых отмечается сердечная патология.

К селективным НПВП, кроме мелоксикама, также относится и нимесулид, который по данным Famey J.P. (1997) и Bennet A., Villa W. (2000) в 5–20 раз более активен в отношении ЦОГ–2, чем другие НПВП. В дозе 100 мг 2 р/сут нимесулид проявил такую же анальгетическую активность, как индометацин, диклофенак и пироксикам, и достаточно хорошую переносимость.

Представляют интерес данные многоцентрового российского 12–недельного исследования противовоспалительной активности нимесулида у больных РА (Балабанова Р.М. и соавт., 2002). В исследование было включено 52 больных в возрасте от 22 до 75 лет, страдавших РА, которые принимали препарат в дозе 200–400 мг при сохранении подобранной раннее базисной терапии. В результате проведенного лечения значительные улучшения и улучшение были достигнуты у 23,4% и 70,2% пациентов (соответственно). Лишь у трех больных (6,4%) терапия нимесулидом была безуспешной, однако и другие НПВП (пироксикам, ибупрофен) у этих больных были малоэффективны. Переносимость нимесулида была у подавляющего большинства хорошей. У 9,6% пациентов лечение было прекращено из–за ЖКТ–гастропатии. Привлекает к себе внимание, что не было отмечено каких–либо побочных явлений у 23 больных, принимавших нимесулид и метотрексат в дозе 7,5–15 мг/нед.

В настоящий статье не подчеркивается риск развития НПВП–гастропатий (исследования по НПВП–гастропатиям отражены в таблице 2), которые безусловно сохраняют свое значение, но уже известна возможность снизить риск при учете таких предрасполагающих факторов, как наличие в анамнезе больных язвенной болезни желудка или 12–п. кишки, а в момент лечения – курения, сочетанного приема различных лекарств. Особая осторожность нужна при назначении НПВП больным старше 65 лет или резко ослабленным болезнями. Однако убедительно показано, что при необходимости лечения НПВП при РА, АС (и даже ОА) и наличии факторов риска, совместное применение с мизопростолом или ингибиторами протонного насоса может обеспечить неосложненную анальгетическую и противовоспалительную терапию.

 

В заключение необходимо отметить, что современный врач располагает достаточным арсеналом лекарственных препаратов, способных существенно уменьшить боль, улучшить состояние больных и функциональную активность суставов и, таким образом, качество жизни в целом. Это касается эффективности неселективных НПВП, среди которых многолетние наблюдения высоко оценивают препараты арилпропионовый (ибупрофен и др.) и арилуксусный (диклофенак) кислот, как появившихся в последние годы минувшего века селективных (мелоксикам, нимесулид) и специфических (целекоксиб) НПВП. Однако к началу XXI века накопились данные о необходимости самого серьезного внимания ко второй стороне лечения – безопасности, т.е. эффективность/безопасность – это две стороны медали, определяющие достоинство и недостатки того или иного лекарственного препарата. При этом не меньшее значение имеет стоимость самого препарата и отягощающая стоимость лечения побочного эффекта, если такое случается.

Следовательно, рациональная терапия подразумевает применение клинически обоснованного и приемлемого препарата, хорошее знание механизмов действия, в том числе при социальном применении, как и неблагоприятных эффектов, их механизмов действия и путей предотвращения. Только таким путем врач может обеспечить эффективное и безопасное лечение.

В настоящей статье собрана информация, касающаяся новых для врача побочных эффектов – индукция в процессе применения НПВП тромбообразования с развитием инфаркта миокарда и инсульта, невозможность полного контроля необходимой гипотензивной терапии и риска развития хронической почечной недостаточности. К сожалению, и старые, уже хорошо известные побочные реакции (ЖКТ– гастропатия) по–прежнему сохраняют свое значение. Что же нужно делать, чтобы обеспечить эффективное и безопасное лечение?

1. Тщательное обследование больного для исключения факторов риска развития патологии со стороны сердечно–сосудистой системы, ЖКТ–тракта и почек.

2. Больным, у которых имеется риск развития гастропатий, могут назначаться селективные и специфические ингибиторы ЦОГ–2, либо, при их высокой эффективности у конкретных больных неселективные НПВП, но обязательно совместно с мизопростолом (синтетический простагландин, обеспечивающий защиту слизистой ЖКТ) или ингибиторами протоновой помпы (омепразол).

3. У больных с признаками почечной недостаточности (повышение сывороточного креатинина) НПВП целесообразно не назначать, либо под тщательным контролем – селективные и специфические ингибиторы.

4. Больные должны продолжать прием низких доз ацетилсалициловой кислоты (или непрямых антикоагулянтов) при наличии риска тромбозов, если будут проводить лечение в сочетании с ингибиторами ЦОГ–2. Но в этих случаях необходим тщательный мониторинг состояния ЖКТ (гастроскопия не менее 2–х раз в год), для своевременной диагностики эрозивно–язвенного процесса слизистой оболочки.

5. Больным, перенесшим инфаркт миокарда или инсульт и нуждающимся в продолжении лечения НПВП, рекомендуется соблюдение диеты, т.е. применение мер, зарекомендовавших себя, как профилактические повторных инфарктов миокарда, инсультов.

6. Необходимо еще раз подчеркнуть, что в условиях распространения весьма эффективных, но небезопасных лекарственных средств особенно необходимо сотрудничество врача с больными, повышение ответственности больного во время лечения и устранение тех факторов риска, которые способствуют более частому развитию побочных эффектов. С этой точки зрения особенно важно чувство обоюдной ответственности врача и больного при приеме высокоэффективных, но небезопасных лекарств, каковыми являются НПВП. И в то же время важно сознание того факта, что даже у очень тяжелых больных применение современных НПВП может привести к уменьшению или даже исчезновению субъективной и объективной симптоматики.

 

Литература:

1. Балабанова Р.М., Белов Б.С., Чичасова Н.В. и соавт. Эффективность нимесила при ревматоидном артрите. Клин. мед. 2002 (в печати).

2. Насонова В.А. Ненаркотические аналгетики, неспецифические противовоспалительные препараты и почки. В кн.: Успехи нефрологии. 2001, стр. 201–208.

3. Мазуров В.И., Беляев И.Б., Онущенко И.А. Опыт применения мелоксикама у больных анкилозирующим спондилоартритом. Клин.Мед. 2001, 5, 53–55.

4. Bennett A. Nimesulide: a well established cyclooxygenase–2 inhibitor with many other pharmacological properties relevant to inflammatory disease. In: Therapeutic robes of Selective COX–2 inhibitors Ed. Vane J.R. and Batting R.M., 2001, part24, p.524–540.

5. Bennet A., Villa W. Nimesulide: an NSAID that preferentially inhibits COX–2 and his rarions unique pharmacological activities. Exp. Opin. Pharmacotherapy 2000, 1, 277–286.

6. Catella–Lawson F., Reilly M.P., Kupoor S.C. et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N. Engl. J. Med, 2001, 345, 1809–1817.

7. Crofford L.J., Oates J.C., Mc Cune WJ et al. Thrombosis in patients with connective tissue diseases treated with specific cyclooxygenase 2 inhibitors: a report of four. Arthritis Rheum, 2000,43,1891–1896.

8. Degner F., Lanes S., van Ryn J., Sigmund R. Pharmacological and clinical profill of meloxicam/ In: Therapeutic robes of Selective COX–2 inhibitors Ed. Vane J.R. and Batting R.M., 2001, part 23, p.498–523.

9. Famey J.P. In vitro and in vivo pharmacological evidence of selective cyclooxygenase–2 inhibition by nimesulide: an overview. Inflamm. REF. 1997, 46, 437–446.

10. Fitz–Gerald G.A., Patrono C. The ovibs, selective inhibition of cyclooxygenase–2. N.Engl.J.Med, 2001, 345, 433–442.

11. Fored C.M., Ejerblad E., Lindblad P. Et al. Acetominophen, aspirin, and chromic renal faifure. N. Engl. J. Med, 2001, 345, 1801–1808.

12. Hennan J.K., Huang J., Barrett T.D. et al Effects of selective cyclooxygenase–2 inhibition on vascular responses and thrombosis in canine coronary arteries, Circulation, 2001,104, 820–828.

13. McMurray R. Cyclooxygenase 2 inhibition and thrombosis comment on the article by crofford et al. Arthritis Rheum, 2001,44,984.

14. Ouellet M., Percival M.D. Mechanism of acetaminophen inhibition of cyclooxigenase isoforms. Arch. Biochem. Biophys, 2001, 387, 273–280.

15. Ray W.A., Stein C.M., Hall K. et al Non–steroidal anti–inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study. Lancet, 2002, 359, jan.12, 118–123.

16. Whelton A., Fort J.G., Puma J.A. et al. Cyclooxygenase–2 specific Inhibitors and cardiorenal function: a randomized, controlled trial of celecoxib and rofecoxib in older hypertensive Osteoarthritis patients. Amer. J. Therap.2001,8,2,85–95.

17. Wolfe F., Zhao S., Lane N. Preference for nonsteroidal antiinflammatory drugs over acetaminophen by rheumatic disease patients. Arthritis Rheum. 2000, 43, 378–385.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak