string(5) "20947"

Революционные достижения в фармакотерапии ревматических заболеваний за последнее десятилетие связаны с широким внедрением в клиническую практику биологических агентов, среди которых ведущее место занимают ингибиторы фактора некроза опухоли–альфа (ФНО– α). ФНО– α является одним из ключевых провоспалительных цитокинов, участвующих в запуске сложного каскада иммунологических реакций, обусловливающих самые различные негативные эффекты воспаления, как непосредственные, так и отдаленные. Уни­вер­сальный характер провоспалительных эффектов ФНО– α подтверждается обширным, многолетним опытом успешного применения ингибиторов ФНО– α при различных нозологических формах ревматических заболеваний (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, энтеропатические артриты при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите), существенно различающихся друг от друга по патогенезу и клинической картине [1–4]. Несмотря на высокую стоимость лечения генно–инженерными биологическими препаратами (ГИБП), в т.ч. ФНО–ингибиторами, своевременное применение этих высокоэффективных терапевтических агентов фармакоэкономически обос­новано [1,3], т.к. позволяет предупредить многие проблемы, связанные с неконтролируемым течением болезни. Фармако­экономическое обоснование применения ингибиторов ФНО наиболее доказательно продемонстрировано на примере этанерцепта с учетом более чем 10–летнего опыта его широкого применения в ряде Европейских стран, США и Канады, а также с учетом подкожного способа введения, позволяющего избежать дорогостоящих госпитализаций, и привлечения для введения препарата медицинского персонала.
Обоснованные надежды на радикальное улучшение прогноза ревматологических больных связываются с возможностью применения базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) (особенно ГИБП) на максимально ранних сроках заболевания, до наступления стойких структурных изменений. Это особенно важно для педиатрической ревматологии, т.к. использование современных достижений генно–инже­нерных технологий в лечении ювенильных артритов позволяет взглянуть более оптимистично на судьбу детей, страдающих этим тяжелым, хроническим, потенциально инвалидизирующим заболеванием [5–9].
Использование ГИБП в детской ревматологической практике имеет ряд особенностей, отличных от их применения у взрослых пациентов. В первую очередь это относится к регламентирующим национальными органами, регулирующими оборот лекарств, ограничениям к применению у детей. В Российской Федерации и странах СНГ в настоящее время ингибиторы ФНО не имеют зарегистрированных показаний к применению у детей, что существенно лимитирует их практическое применение в педиатрии. Статус препаратов «off label» для детского возраста подразумевает необходимость довольно сложной юридической процедуры подписания пациентом и/или родителями информированного согласия, получения одобрения локальным этическим комитетом, Ученым советом или клинико–экспертной комиссией лечебного учреждения. Именно в силу этого до последнего времени наиболее оправданной и реализуемой на практике является тактика обращения к этому мощному терапевтическому средству в лечении пациентов с рефрактерными вариантами ювенильного артрита (ЮА), т.е. только в тех ситуациях, когда возможности иных методов лечения оказались практически исчерпанными. С одной стороны, такой подход создает потенциальные условия для недостаточной эффективности биологической терапии, поскольку прямо противоречит главной концепции рациональной фармакотерапии ревматических заболеваний – стратегии «перевернутой пирамиды», т.е. опережающей тактики применения эффективных лекарственных средств на возможно более ранних стадиях болезни. С другой стороны, полученный практический опыт успешного применения ФНО–ингибиторов при наиболее серьезных вариантах ЮА, в ситуациях далеко зашедших, необратимых деструктивных изменений в суставах, позволяет рассчитывать на ФНО–ингибиторы, как на способ преодоления медикаментозной рефрактерности для тысяч тяжело больных детей, заболевших ЮА до «эры биологической терапии».
Рассматривая аспекты применения биологических агентов при ЮА, следует подчеркнуть еще одну важную педиатрическую особенность. Отдельными зарегистрированными показаниями к применению ингибиторов ФНО у взрослых пациентов являются ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и энтерогенные артриты (при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите). Стандартами оказания медицинской помощи условно предполагается тождественность ревматоидного артрита взрослых и ЮА, хотя в действительности ЮА – это групповое обозначение ряда ревматических заболеваний детского возраста, представленных в рубрике М.08 Между­народной классификации болезней Х пересмотра и включающих ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), ювенильный анкилозирующий спондилит (ЮАС), ювенильный хронический артрит (ЮХА) [9,10]. Главной особенностью течения этих заболеваний у детей является неспецифический характер клинических проявлений и формирование типичной клинической картины конкретной нозологической формы по истечении многих лет, нередко уже во взрослом возрасте. Этой особенностью ювенильного начала заболевания объясняется существующая на сегодняшний день в детской ревматологии сложная, неурегулированная ситуация с многообразием терминологических обозначений (ЮРА, ЮХА, ювенильный идиопатический артрит (ЮИА)) [5,7,10–13]. Традиционно допустимым является употребление термина ЮРА в неоправданно широком смысле, даже в тех случаях, когда есть высокая вероятность иного, отличного от классических представлений о ревматоидном артрите, нозологического исхода. Термины ЮХА и ЮИА подразумевают классификационный подход к диагнозу (т.е. не нозологический диагноз) с выделением клинических вариантов или категорий – системного, полиартикулярного, олигоартикулярного, псориатического, артрита, сочетающегося с энтезитом.
Таким образом, под терминами ЮРА/ЮХА/ЮИА скрывается группа заболеваний, имеющая конкретные нозологические эквиваленты у взрослых – ревматоидный артрит, спондилоартриты, псориатический артрит. При всех этих заболеваниях, несмотря на различия в их патогенезе, ингибиторы ФНО показали свою высокую эффективность, что позволяет рассчитывать на аналогичный эффект и у детей. Кроме того, при ювенильном начале заболевания имеются и специфические, нехарактерные для взрослых клинические варианты, например, ЮХА/ЮРА с АНФ–ассоциированным увеитом, при котором опыт применения ингибиторов ФНО оказался весьма успешным, хотя и противоречивым.
Особую категорию пациентов, отличную от взрослых больных РА, представляют больные системным вариантом ЮРА/ЮИА, которым свойственен наиболее неблагоприятный прогноз из–за: 1) риска развития жизнеугрожающих состояний в результате манифестации системных проявлений (полисерозит, синдром активации макрофагов и др.); 2) деструктивного полиартрита с множественными аваскулярными некрозами крупных суставов, особенно тазобедренных; 3) значительной задержки физического и полового развития; 4) максимально высокого среди всех клинических вариантов ЮА риска развития амилоидоза внутренних органов; 5) резистентности к большинству лекарственных средств, включая комбинацию БПВП. Для системного варианта ЮРА/ЮИА характерны наиболее высокие значения острофазовых белков, а также изменения лабораторных показателей, отражающие патологические эффекты провоспалительных цитокинов (тяжелая анемия, гиперлейкоцитоз, тромбоцитоз, гиперферментемия). Не­смотря на то, что больные системным вариантом ЮРА/ЮИА в силу вышеуказанных причин представляются наиболее нуждающимися в биологической терапии кандидатами, целесообразность лечения этой категории пациентов ингибиторами ФНО дискутируется в литературе и вызывает обоснованные сомнения, т.к. патогенетически более обоснованным считается блокирование активности других цитокинов. Вместе с тем мировой педиатрической ревматологией накоплен определенный опыт применения ингибиторов ФНО и при системном варианте ЮА, особенно этанерцепта, что будет далее обсуждено подробнее.
По сравнению со взрослыми пациентами применение антицитокиновой терапии у детей представляется потенциально более безопасным в отношении риска развития туберкулезной инфекции и неоплазий, что подтверждается многочисленными данными выполненных в разных странах исследований.
Важной особенностью, обусловливающей дополнительные требования, предъявляемые к лекарственным формам, применяющимся у детей, является возможность обеспечения наиболее точного дозирования из расчета на массо–ростовые показатели ребенка. В этом смысле среди трех основных представителей ФНО–ин­гибиторов (этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб) оптимальным для использования у детей является этанерцепт, поскольку приготовленный к употреблению лиофилизат может сохраняться при соответствующем температурном режиме в течение 2 недель и использоваться для следующих инъекций. В таблице 1 представлено сопоставление основных характеристик ингибиторов ФНО, которые необходимо учитывать при выборе препарата.
Среди всех ГИБП, используемых в ревматологии, наи­более обширный опыт применения у детей с ювенильным артритом в мире накоплен в отношении этанерцепта. Важно, что этот опыт представлен не только рандомизированными контролируемыми исследованиями (РКИ), в которые, как известно, рекрутируются тщательно отобранные в соответствии со строгими критериями больные, но и данными ряда национальных регистров, содержащих информацию о нескольких сотнях больных, получающих этанерцепт в условиях обычной клинической практики. В таблице 2 суммированы опубликованные данные о применении этанерцепта у детей. Таким образом, к настоящему времени сформировалась солидная доказательная база высокой эффективности и приемлемой безопасности этанерцепта при различных вариантах ЮА.
Мета–анализ эффективности этанерцепта при ЮА облегчается тем, что во всех перечисленных клинических исследованиях этанерцепт применялся по единой методике в дозах 0,4 мг/кг веса дважды в неделю подкожно, как правило, в сочетании с метотрексатом (обычно в добавление к метотрексату в случае его неэффективности) или в виде монотерапии. Оценка эффективности терапии также осуществлялась по унифицированной методике, специально разработанной около 10 лет назад для оптимизации клинических исследований в детской ревматологии [34]. Методика оценки эффективности лечения при ЮРА/ЮИА в виде критериев ACR pedi 30,50,70 («педиатрические» критерии Американской коллегии ревматологов – 30, 50 и 70% ответа на терапию) несколько отличается от аналогичного инструмента, используемого в клинических исследованиях при РА взрослых. Различия касаются: 1) перечня оцениваемых показателей (6 вместо 8); 2) перечня подлежащих оценке суставов (учитывается каждый из 75 суставов за исключением учитывающегося за один сустав проксимального межфалангового и дистального межфалангового сустава каждого из 2–5 пальцев на стопах; 3) за минимальную эффективность терапии принимается 30% улучшение (вместо 20% при РА взрослых) подлежащих оценке показателей. В педиатрической ревматологии оценивается 6 показателей:
• число «активных» суставов (из 75 суставов)
• число суставов с ограничением функции (из 75 суставов)
• СОЭ и/или СРБ
• общая оценка активности болезни по мнению врача (ВАШ)
• оценка общего самочувствия (активности болезни) по мнению пациента или его родителей (ВАШ)
• оценка функциональной способности с помощью Опросника Childhood Health Assesment Quesionnare – CHAQ
Динамика перечисленных показателей в процессе лечения дает основание судить о степени эффективности: 30% улучшение показателей позволяет считать эффект умеренно положительным, 50% – хорошим; 70% – очень хорошим.
Освещая опыт применения этанерцепта при ЮА, следует подробнее остановиться на выполненном (и продолжающемся до настоящего времени) в США исследовании D. Lovell c соавт. [14–17], потому что: 1) это было первое серьезное клиническое исследование этанерцепта у детей; 2) это рандомизированное исследование, подразумевавшее 3–месячную начальную открытую фазу с последующим 4–месячным плацебо–контролируемым исследованием; 3) это исследование было продолжено в открытом режиме приема этанерцепта вплоть до настоящего времени и опубликованные в 2008 г. результаты охватывают 8–летний период непрерывного применения этанерцепта у детей с полиартикулярным вариантом течения ЮРА. В это исследование изначально было включено 69 пациентов, у 74% из которых к окончанию 3 месяцев применения этанерцепта в открытом режиме было достигнуто 30% улучшение по критериям ACR pedi. В плацебо–кон­тролируемой фазе исследования было показано, что процент больных, достигших 30% улучшения, увеличился до 80% у пациентов, рандомизированных в группу этанерцепта, по сравнению со снижением этого показателя до 35% в группе больных, получавших плацебо. Пролонгирование терапии этанерцептом в рамках дальнейшего открытого исследования вплоть до 8 лет непрерывного приема показало дальнейшее нарастание эффекта, как это представлено на диаграмме (рис. 1, 1–3–я группа столбцов). Так, среди пациентов, закончивших 8–летний период непрерывного применения этанерцепта (таковых осталось 11) было отмечено достижение всеми 100% больных критериев 30, 50 и 70% улучшения, а у 18% – 100% улучшения [17].
Столь очевидный болезнь–модифицирующий эф­фект этанерцепта поставил вопрос перед учеными о внесении уточнений в методологию оценки эффективности лекарственных средств в условиях проведения клинических исследований биологических агентов. В частности, было сочтено целесообразным введение понятия 90% и 100% эффективности в соответствии с критериями ACR pedi (ACRpedi90 и ACRpedi100), а также потребовало разработки дефиниции понятия «ремиссия» при ЮРА/ЮИА. С таким отличным результатом контрастируют данные, опубликованные в те же годы Quartier P. с соавт., [23], полученные в многоцентровом 12–месячном открытом клиническом исследовании во Франции. Этот факт может свидетельствовать о более «рафинированной» исследуемой популяции в условиях рандомизированных клинических исследований по сравнению с реальной клинической практикой. Следует также учесть, что все публикации о применении в этанерцепта в детей в 2000–2003 гг. преимущественно касались рефрактерных к «стандартной» терапии клинических вариантов, поскольку в подавляющем большинстве исследований средняя продолжительность болезни анализировавшийся когорты больных была не менее 5 лет. У такого контингента пациентов анализировать результаты применения какой–либо терапии без анализа факторов, приведших к рефрактерности, малоперспективно.
Достаточно оптимистичными представляются не­давно опубликованные данные национальных регистров получающих этанерцепт пациентов ЮА из Нидерландов и Германии [31,33]. Так, результаты исследования Prince F.H.M. с соавт. [31] показали, что среди больных ЮИА, получавших непрерывно этанерцепт от 1 до 5 лет частота достижения ремиссии составила от 36 до 50%.
Несомненным доказательством способности этанерцепта к стойкому подавлению воспалительной активности являются полученные Vojvodich F.P. с соавт. [35] данные о восстановлении темпов линейного роста у больных ЮИА препубертатного возраста в результате 1–годичной терапии этанерцептом. Эта работа имеет важное прогностическое значение, поскольку задержка физического развития является одним из серьезных, социально–значимых осложнений ЮА.
Дифференцированный ответ на применение базисных противовоспалительных препаратов и биологических агентов зависит от клинического варианта ЮА. При том, что официально зарегистрированным показанием к применению этанерцепта в США и странах ЕС является полиартикулярный (по течению) вариант ЮРА/ЮИА, имеется достаточно большой опыт его применения и при других клинических вариантах. Хорошие результаты терапии этанерцептом получены у больных с особой категорией ЮИА – при артрите, ассоциированном с энтезитом, что, по сути, представляет собой преспондилические стадии анкилозирующего спондилоартрита или родственных ему заболеваний [25, 27,28,31–33,36–40].
Примечательно, что среди пациентов, вошедших в Американское рандомизированное контролируемое и последующее открытое исследование, доля пациентов с системным по дебюту вариантом, составлявшая 33% в начале открытой фазы, уменьшившись до 19% к 4–му году наблюдения [15–17]. По данным Нидерландского регистра [31], среди больных ЮИА, получавших этанерцепт, до 27% составляют пациенты с системным по дебюту вариантом, тогда как в аналогичном Немецком регистре доля больных системным ЮИА ниже (11,3% от 504 пациентов, получавших этанерцепт в сочетании с метотрексатом и 8% от 100 получавших монотерапию этанерцептом). Впрочем, можно предполагать, что значительная часть больных системным вариантом оказалась сконцентрированной среди 118 больных, которые были исключены из анализа [33], поскольку получали этанерцепт в сочетании с другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) – азатиоприном, циклоспорином А, лефлуномидом, микофенолатом, циклофосфамидом, талидомидом, т.е. препаратами, преимущественно назначаемыми при рефрактерных вариантах системного ЮА. Высокой долей больных системным ЮА (36%) можно отчасти объяснить некоторую разницу в эффективности терапии в исследовании Quartier P. с соавт. [23] по сравнению с данными других авторов. Тем более, что закономерность более низкой эффективности этанерцепта при системном варианте ЮА, равно как и большинства БПВП, хорошо известна и отмечается практически во всех публикациях [15,22–24,27,29,31–33,41].
Сказанное позволяет заключить, что этанерцепт может применяться не только при «классическом» полиартикулярном, но и при других клинических вариантах ЮА, однако не следует рассчитывать на его эффективность в отношении контроля за системными проявлениями болезни. Вместе с тем имеются единичные наблюдения успешного применения этанерцепта даже при наиболее тяжелых, жизнеугрожающих осложнениях системного ЮА – амилоидозе внутренних органов на стадии уремии [42] и синдроме активации макрофагов (МАС) [43]. Последнее наблюдение успешного лечения МАС с использованием этанерцепта у 7–летнего мальчика [45] противоречит противоположному клиническому примеру [44], когда у девочки 4,5 лет терапия этанерцептом предположительно индуцировала развитие МАС.
Аналогичные «парадоксальные» эффекты ФНО–ин­ги­биторов описаны в отношении случаев впервые диагностированного на фоне терапии ингибиторами ФНО увеита, кожного псориаза и болезни Крона [23,32,33,45–47]. При этом указанные биологические агенты могут с высокой эффективностью применяться для купирования активности указанных клинических проявлений. Из перечисленных «парадоксальных» эффектов ФНО–ингиби­торов наибольший интерес для педиатрической практики представляют взаимоотношения биологической терапии с увеитом. При том, что применение ФНО–ингибиторов при увеитах имеет серьезное теоретическое обоснование, в т.ч. подтвержденное на биологических моделях животных [49], результаты лечения этанерцептом увеитов, ассоциированных с ЮА, достаточно противоречивы [50–54] и демонстрируют прямо противоположные результаты, что требует дальнейших исследований и поиска рациональных объяснений.
Серьезной проблемой биологической терапии, в т.ч. ФНО–ингибиторов, является потенциально высокий риск нежелательных реакций и осложнений. Неодно­кратно упоминавшееся в данном обзоре выполненное в США рандомизированное контролируемое клиническое ис­следование с пролонгированной открытой фазой применения этанерцепта у детей с ЮРА убедительно продемонстрировало высокую безопасность применения препарата с регистрацией от 0 до 0,04 нежелательных событий/пациентов/лет. Обобщение всех использованных в данном обзоре литературных данных позволяет сказать, что у детей с ЮА частота развития неблагоприятных реакций, по–видимому, существенно ниже, чем у взрослых пациентов [27,30–33]. Кроме закономерно упоминающихся кожных аллергических реакций и интеркуррентных инфекций, относительно часто (до 0,139 пациентов/лет [33]) регистрируются нейропсихиатрические проявления (преимущественно головная боль, агрессивность, гипервозбудимость). В литературе не описано достоверных случаев развития демиеленизирующих заболеваний.
Примечательно, что относительно применения этанерцепта в детском возрасте практически не упоминаются случаи развития туберкулеза, кроме одного наблюдения в Немецком национальном регистре [33] – развития туберкулезного артрита у ребенка, страдающего системным вариантом ЮИА. Следует отметить, что, по свидетельству большинства авторов [23,31–33], именно больные системным вариантом ЮРА/ЮИА являются наиболее уязвимой группой в отношении риска развития неблагоприятных реакций на фоне терапии этанерцептом, впрочем, как и на фоне приема других БПВП. Необъяснимым и, возможно, случайным событием явилась регистрация в двух различных исследованиях [23,33] по одному случаю впервые манифестировавшейся болезни Крона. Кроме 2 случаев диагностированной карциномы щитовидной железы и одного случая не–Ходжкинской лимфомы [32,33], связь которых с терапией этанерцептом была поставлена под сомнение авторами, практически ни в одном исследовании по применению этанерцепта при ЮА не зарегистрировано развитие новообразований, хотя к настоящему времени этанерцепт уже получили тысячи больных ЮА в мире, а многие из них – в течение ряда лет.
Проблема безопасности терапии этанерцептом пациентов детского возраста требует упоминания и аспектов репродуктивного здоровья. При том, что в настоящее время пока не накоплено достаточно информации о влиянии терапии этанерцептом на фертильность и возможную патологию плода, уместно процитировать сообщение о 7 случаях успешного завершения беременности у пациенток, страдающих ЮИА и забеременевших непосредственно в период достаточно длительного применения этанерцепта (от 3,7 до 48,1 месяцев).
Таким образом, накопленный мировой педиатрической ревматологией позитивный опыт применения этанерцепта у больных ЮА позволяет рассчитывать на положительные результаты от внедрения этого высокоэффективного препарата в российскую ревматологическую практику.







Литература
1. Насонов Е.Л. применение ингибиторов фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите: место этанерцепта. Научно–практическая ревматология 2008; №5, приложение: стр.1–20.
2. Heiberg M.S., Nordvag B–Y., Mikkelsen K. et all. The Comparative Effectiveness of Tumor Necrosis Factor–Blocking Agents in patients with rheumatoid arthritis and patients with ankylosing spondylitis. A six–month, longitudinal, observational, multicenter study. Artr. Rheum. 2005; 52, 8: 2506–2512.
3. Ara R. M., Reynolds A. V., Conway P. The cost–effectiveness of etanercept in patients with severe ankylosing spondylitis in the UK. Rheumatology 2007; 46:1338–1344.
4. Kavanaugh A., Tutuncu Z., Catalan–Sanchez T. Update on anti–tumor necrosis factor therapy in the spondyloarthropathies including psoriatic arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2006 18:347–353
5. Szer I.S., Kimura Y., Malleson P.N., Southwood T.R. Arthritis in children and adolescents: Juvenile idiopathic arthritis. Oxford university press. 456 p.
6. Carrasco R., Smith J.A., Lovell D. Biologic agents for the treatment of juvenile rheumatoid arthritis: current status. Paediatr Drugs 2004;6:137–146.
7. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. Рук. Для врачей, преподавателей, научных сотрудников. /Под общ. Ред. А.А.Баранова. – М.: ВЕДИ, 2007; 308 с.
8. Wilkinson N., Jackson G., Gardner–Medwin J.. Biologic therapies for juvenile arthritis. Arch Dis Child 2003; 88: 186–191
9. Malleson PN, Petty RE. Remodelling the pyramid: a paediatric prospective. J Rheumatol 1990; 17: 867–868.
10. Кузьмина Н.Н., Салугина С.О., Никишина И.П. Ювенильный артрит – XXI век. Как мы сегодня понимаем терминологические и классификационные критерии? Научно–практическая ревматология. 2006, №4; с. 86–96.
11. Никишина И.П. Ювенильный артрит. Глава 28 в кн. Ревматология: национальное руководство / под ред. Е.Л.Насонова, В.А.Насоновой. – М. ГЭОТАР–Медиа, 2008. – 720 с. (с.686–710).
12. Petty R.E., Southwood T.R., Baum J., Bhettay E., Glass D.N., Manners P. et al. Revision of the proposed classification criteria for juvenile idiopathic arthritis: Durban, 1997. J Rheumatol 1998; 25: 1991–1994.
13. Petty R.E., Southwood T.R., Manners P., Baum J., Glass D.N., Goldenberg J., et al. International League of Associations Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol 2004; 31:390–392.
14. Lovell D.J., Giannini E.H., Reiff A., et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med., 2000, 16, 342(11), 763–769.
15. Lovell D.J., Giannini E.H., Reiff A., Jones O.Y., Schneider R., Olson J.C., et al. Long–term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular–course juvenile rheumatoid arthritis: interim results from an ongoing multicenter, open–label, extended–treatment trial. Arthritis Rheum 2003; 48: 218–226.
16. Lovell D.J., Reiff A., Jones O.Y., Schneider R., et al. Long–term safety and efficacy of etanercept in children with polyarticular–course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54: 1987–1994.
17. Lovell D.J., Reiff A., Ilowite N.T., Wallace C.A. et al. Safety and efficacy of up to eight years of continuous Etanercept therapy in patients with Juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008; 58; 5: 1496–1504
18. Takei S., Groh D., Bemstein B., Shaham B., Gallagher K., Reiff A. Safety and efficacy of high dose etanercept in treatment of juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001; 28: 1677–1678.
19. Schmeling H., Mathony K., Keysser G., Burdach S., Horneff G. A combination of etanercept and methatrexate for the treatment of refractory juvenile idiopathic arthritis: a pilot study. Ann Rheum Dis. 2001; 60: 410–412.
20. Kietz D.A., Pepmueller P.H., Moore T.L.. Clinical response to etanercept in polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001;28: 360–362.
21. Haapasaari J., Kautiainen H., Hanulla S., Pohjankoskki H., Hakala M. Good results from combining etanercept to prevailing DMARD therapy in refractory juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Reumatol 2002;20:867–70.
22. Russo R.A., Katsicas M.M., Zelazko M. Etanercept in systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Reumatol 2002;20:723–726.
23. Quartier P, Taupin P, Bordeaut F, Lemelle I, Pillet P, Bost M, et al Efficacy of etanercept for the treatment of juvenile idiopathic arthritis according to the onset type. Arthritis Rheum. 2003; 48:1093–1101.
24. Lahdenne P, Vahasalo P, Honkanen V: Infliximab or etanercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study. Ann Rheum Dis 2003, 62:245–247.
25. Horneff G, Schmeling H, Biedermann T et al The German etanercept registry for treatment of juvenile idiopathic arthritis. Annals of the rheumatic Diseases 2004; 63(12): 1638–1644.
26. Nielsen S., Ruperto N., Simonini G., Alpigiani M.G. et al. Preliminary evidence that etanercept is more effective than methotrexate in suppressing inflammation and in reducing radiographic progression in JIA. ACR Congress 2005. Arthr. Rheum. 2005; 52 (Suppl. 82); abstr.128.
27. Twilt M., ten Cate R., van Rossum M.A.J., Wulfraat M.M., et al. Long–term follow–up of etanercept in the treatment of juvenile idiopathic arthritis; The Dutch national study. Ann Rheum Dis 2006; 65 (Suppl II): 572.
28. Calvo I., Lopez B., Merino R. et al. Etanercept in patients with juvenile idiopathic arthritis: results of a retrospective multicenter registry. Ann Rheum Dis 2006; 65 (Suppl II):440.
29. Giannini EH, Ilowite NT, Lovell DJ, Wallace CA, Rabinovich EC, Reiff AO, et al. A phase 4 registry of etanercept in children with juvenile rheumatoid arthritis. . Ann Rheum Dis. 2006;65 (Suppl 2):253
30. Platz M.A., Nielsen S. Adverse events to TNF–? blockers in juvenile idiopathic arthritis. XIV European Paediatric Rheumatol. Congress. Istambul, Turkey, 5–9 September, 2007. Abstract Book, p. 225.
31. Prince F.H.M., Twilt M., ten Cate R., Van Rossum M.A.J., et al. Long–term follow–up on effectiveness and safety of etanercept in JIA: the Dutch national register. Ann Rheum Dis published online 15 Apr 2008 doi:10.1136/ard.2007.087411
32. Gerloni V., Pontikaki I., Gattinara M., Fantini F. Focus on adverse events of tumor necrosis factor ? blockade in juvenile idiopathic arthritis in an open monocentric long–term prospective study of 163 patients. Ann Rheum Dis. 2008; 67: 1145–1152.
33. Horneff G., De Bock F., Foeldvari I., Girschick H.J., et al. Safety and efficacy of combination of Etanercept and Methotrexate compared to treatment with Etanercept only in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Preliminary data from the German JIA Registry. Ann Rheum Dis published online 15 Apr 2008; doi:10.1136/ard.2007.087593
34. Giannini EH, Ruperto N, Ravelli A, Lovell DJ, Felson DT, Martini A. Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis. Arthritis Rheum 1997; 40:1202–1209.
35. Vojvodich F.P., Hansen J.B., Andersson U., Savendahl L., Hagalberg S. Etanercept treatment improves longitudinal growth in prepubertal children with juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2007;34:2481–2485
36. Reiff A, Henrickson M. Prolonged efficacy of etanercept in refractory juvenile ankylosing spondylitis [abstract 1434]. Arthritis Rheum. 2001;44:S292.
37. Tse S.M.L., Burgos–Vargas R., Laxer R.M. Anti–Tumor Necrosis Factor Blockade in the Treatment of Juvenile Spondylarthropathy. Artr Rheuml. 2005; 52; 7: 2103–2108.
38. Henrickson M, Reiff A. Prolonged efficacy of etanercept in refractory enthesitis–related arthritis. J Rheumatol 2004;31:2055–2061.
39. Horneff G, Schmeling H, Moebius D, Foeldvari I. Efficacy of etanercept in active refractory juvenile spondylarthropathy: prospective open study of 40 patients [abstract]. Arthritis Rheum. 2004;50 Suppl 9:S91.
40. Sulpice M, Deslandre CJ, Quartier P. Efficacy and safety of TNFalpha antagonist therapy in patients with juvenile spondyloarthropathies. Joint Bone Spine. 2008 Dec 11.
41. ten Cate R., van Suijlekom–Smit, LW, Brinkman DM et al. Etanecept in four children with therapy–resistant systemic juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 228–229.
42. Hatemi G., Tascilar K., Ozdogan H. Tumor necrosis factor ? antagonists in the treatment of juvenile idiopathic arthritis patients with secondary amyloidosis. XIV European Paediatric Rheumatol. Congress. Istambul, Turkey, 5–9 September, 2007. Abstract Book, p.172.
43. Prahalad S, Bove KE, Dickens D, Lovell DJ, Grom A.. Etanercept in the treatment of macrophage activation syndrome. J Rheumatol. 2001;28:2120–2124.
44. Ramanan AV, Schneider R. Macrophage activation syndrome following initiation of etanercept in a child with systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2003;30:401–403.
45. Schmeling H, Horneff G. Etanercept and uveitis in patients with juvenile idiopathic arthritis. Rheumatolgy (Oxford) 2005;44:1008–1011.
46. Saurenmann RK, Levin AV, Feldman BM, Laxer RM, Schneider R, Silverman ED. Risk of new–onset uveitis in patients with juvenile idiopathic arthritis treatment with anti–TNFalpha agent. J Pediatr 2006;149:833–836.
47. Saurenmann RK, Levin AV, Feldman BM, et al. Prevalence, risk factors, and outcome of uveitis in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56:647–657.
48. Dekker L, Armbrust W, Rademarker DM, Praken B, Kuis W, Wuffraat MM. Safety of anti–TNFalpha therapy in children with juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Reumatol 2004;22:252–8.
49. Rabinovic С.Е. Use of Tumor Necrosis Factor Inhibitors in uveitis. Curr Opin Rheumatol. 2007;19(5):482–486
50. Saurenmann RK, Levin AV, Rose JB, et al. Tumour necrosis factor alpha inhibitors in the treatment of childhood uveitis. Rheumatology 2006; 45:982–989.
51. Foeldvari I, Nielsen S, Kummerle–Deschner J, et al. Tumor necrosis factor–alpha blocker in treatment of juvenile idiopathic arthritis–associated uveitis refractory to second–line agents: results of a multinational survey. J Rheumatol 2007; 34:1146–1150.
52. Reiff A, Takei S, Sadeghi S, et al. Etanercept therapy in children with treatment–resistant uveitis. Arthritis Rheum 2001; 44:1411–1415.
53. Smith JA, Thompson DJS, Whitcup SM, et al. A randomized, placebo–controlled, double–masked clinical trial of etanercept for the treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2005; 53:18–23.
54. Tynjala P, Lindahl P, Honkanen V, et al. Infliximab and etanercept in the treatment of chronic uveitis associated with refractory juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66:548–550. A total of 108 JIA children were evaluated in this study; they received anti–TNF–? therapy, mostly for the indication of arthritis and not uveitis. Uveitis flares per year were calculated for infliximab and compared with those for etanercept.
55. Pontikaki I., Gerloni V., Donati C., Fantini F. Pregnancy outcome in women affected by idiopatjic arthritis exposed to biological agents. XIV European Paediatric Rheumatol. Congress. Istambul, Turkey, 5–9 September, 2007. Abstract Book, p.167.