Ретенция НПВП в очаге воспаления и быстрая элиминация из сайтов возможного развития побочных эффектов – факторы, определяющие переносимость препарата

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 11.09.2009 стр. 1490
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Бруне K. Ретенция НПВП в очаге воспаления и быстрая элиминация из сайтов возможного развития побочных эффектов – факторы, определяющие переносимость препарата // РМЖ. 2009. №21. С. 1490

Введение Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко применяются для лечения болевых синдромов и воспалительных процессов. Существуют различные лекарственные формы (таблетки, ректальные свечи, наружные формы). Их отпускают как по рецептам, так и без них. Систематические обзоры данных научной литературы подтверждают, что НПВП купируют болевые синдромы и воспалительные процессы эффективнее, чем плацебо [1–5].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко применяются для лечения болевых синдромов и воспалительных процессов. Существуют различные лекарственные формы (таблетки, ректальные свечи, наружные формы). Их отпускают как по рецептам, так и без них. Систематические обзоры данных научной литературы подтверждают, что НПВП купируют болевые синдромы и воспалительные процессы эффективнее, чем плацебо [1–5].
Противовоспалительное и обезболивающее действие НПВП обусловлено подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, отвечающего за превращение арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), тромбоксаны (ТК) и простациклины (рис. 1) [6–8]. НПВП ингибируют оба изофермента ЦОГ. ЦОГ–1 экспрессируется во всех тканях [9] и способствует образованию ПГ (например, ПГЕ2, ПГI2 и ТКА2), которые оказывают защитное влияние на слизистую оболочку желудка (ПГЕ2), способствуют агрегации тромбоцитов (ТКА2), нормализуют функции почек (ПГI2). ЦОГ–2, напротив, в норме практически не выявляется в большинстве тканей [10–12], хотя установлено, что она экспрессируется в головном мозге [13], почках [14] и структурах сердечно–сосудистой системы (ССС) [15,16]. Однако на фоне воспаления экспрессия ЦОГ–2 быстро нарастает на краткое время (в 10–20 раз) [16]. Этот фермент участвует в патогенезе болевого синдрома и лихорадки. Усиление его выработки инициирует синтез ПГ, вовлеченных в механизмы формирования боли, лихорадки и воспаления (ПГЕ2 [15] через рецепторы ЕР1 и ЕР2 [17]).
В клинической дозировке ряд НПВП из числа наиболее часто используемых ингибирует ЦОГ–1 и ЦОГ–2 в равной степени [6]. Так, ибупрофен, напроксен и пироксикам полностью подавляют активность ЦОГ–1 и ЦОГ–2 с относительно низкой степенью селективности [18]. По этой причине указанные препараты (особенно в таблетированной форме) не только оказывают противовоспалительное и обезболивающее действие, но и вызывают нежелательные побочные эффекты – желудочно–ки­шеч­ные кровотечения и изъязвление слизистой оболочки желудка [19]. Некоторые НПВП (в частности, диклофенак) обладают незначительной специфичностью в отношении ЦОГ–2, тормозя в первую очередь функционирование этого изофермента, и поэтому на фоне использования таких препаратов (по сравнению с неселективными НПВП, например, напроксеном) возникает меньше побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) [6,19]. НПВП последнего поколения – эторикоксиб, лумиракоксиб и вальдекоксиб/паре­коксиб – ингибируют только ЦОГ–2, т.е. для них характерна еще меньшая гастротоксичность [20–22]. Однако остается еще ряд вопросов, которые касаются риска в отдаленном периоде, ассоциированного с применением селективных ингибиторов ЦОГ–2 [23], в частности, по проблеме их токсического воздействия на ССС [24].
Все НПВП имеют единый механизм действия (подавление проальгезической и тканепротективной активности ПГ), однако их фармакологические и токсические свойства значительно варьируют в зависимости от фармакокинетики [25,26]. Так, эффективность конкретного препарата зависит от того, можно ли достичь его терапевтической концентрации в ткани–«мишени» (на фоне воспаления) и одновременно сохранить минимальный уровень в зонах предполагаемого возникновения побочных эффектов (например, в почках). Для реализации противовоспалительного действия НПВП ключевое значение имеет способность поддерживать высокую стабильную концентрацию препарата в ткани при воспалении, однако его повышенное содержание в органах ЖКТ, почках, печени, крови и стенках сосудов также определяет частоту встречаемости и выраженность побочных эффектов.
В приводимой ниже статье суммированы данные об изменении во времени характера распределения в тканях такого НПВП, как диклофенак. Выбор диклофенака был продиктован несколькими обстоятельствами: во–первых, это один из наиболее изученных и часто используемых в ходе клинических испытаний препаратов; во–вторых, 10 лет назад диклофенак получил статус безрецептурного лекарственного средства в ряде европейских стран (хотя в США такой статус имеют еще несколько НПВП). При наличии соответствующих данных диклофенак сравнивали с другими широко применяемыми неселективными НПВП (например, с ибупрофеном или напроксеном).
Все научные публикации, посвященные распределению в тканях диклофенака, ибупрофена и напроксена и доступные в PubMed и других базах данных, оценивались в контексте задач, решаемых в данной работе.
Диклофенак и другие
безрецептурные НПВП
Диклофенак – эффективное и достаточно хорошо переносимое НПВП для системного и местного применения, которое используется уже более 30 лет для купирования воспалительных процессов, болевых синдромов и скованности, сопровождающих артриты (в частности, остеоартриты), травмы мягких тканей (растяжения, ушибы, спортивные травмы), боли в спине и ревматические синдромы (тендониты, бурситы) [1–5,27–30]. Системная терапия диклофенаком облегчает менструальные и посттравматические боли, головную боль. Лекарство обладает жаропонижающим действием. Наиболее часто диклофенак назначается в таблетках, причем для этих прописей характерен наименьший относительный риск (RR) побочных эффектов со стороны ЖКТ [19]. Однако у некоторых пациентов все же развиваются осложнения – перфорации и кровотечения, требующие немедленного прекращения лечения. Препа­раты для местного применения доставляют действующее вещество непосредственно к зоне повреждения ткани (если это возможно), благодаря чему удается добиться обезболивающего и противовоспалительного эффектов без серьезного риска осложнений со стороны ЖКТ и других разновидностей побочного действия [31].
По химической структуре диклофенак представляет собой ацетилированный гетероарил [32,33], обычно представленный в виде натриевой (Na) или калиевой (К) соли; обе соли имеют один и тот же механизм действия, абсорбируются в одинаковой степени после перорального приема и обладают аналогичной фармакодинамикой [34]. Диклофенак относится к слабым кислотам (величина рКа порядка 4) [35], а следовательно, является гидрофильной/липофильной (т.е. амфифильной) молекулой, способной проникать во все ткани.
Ибупрофен и напроксен также можно купить без рецепта, клинический опыт их применения достаточно обширен. Однако эти производные пропионовой кислоты отличаются от диклофенака не только по химической структуре (рис. 2), но и по фармакологическим свойствам. Так, напроксен существует в виде только одной активной формы (S–энантиомер), в то время как препарат ибупрофен представляет собой рацемическую смесь из активного S–ибупрофена и неактивного R–ибупрофена. В человеческом организме неактивный R–ибупрофен трансформируется в S–форму. Остается непонятным, может ли какая–то фракция ибупрофена накапливаться в жировой ткани в виде тиоэфира [36] и несет ли это биологический смысл. Полупериод элиминации S–энантиомера ибупрофена (равно как и диклофенака) составляет порядка 2 ч. Напроксен, напротив, выводится медленно (полупериод элиминации 12–14 ч). Диклофенак, ибупрофен и напроксен ингибируют и ЦОГ–1, и ЦОГ–2, причем для ибупрофена и напроксена характерна некоторая избирательность в отношении ЦОГ–1, а для диклофенака – в отношении ЦОГ–2 [18]. Указанные различия в фармакологических свойствах объясняют некоторые «за» и «против» этих препаратов, о чем пойдет речь ниже.
Механизм действия
Ключевой механизм диклофенака (как и других НПВП) состоит в ослаблении синтеза ПГ за счет торможения ак­тив­ности изоферментов ЦОГ–1 и ЦОГ–2 (рис. 1). Диклофенак считается неселективным НПВП, хотя показано, что он обладает некоторой избирательностью в отношении ЦОГ–2 [18,37,38]. Наличие у диклофенака и других НПВП противовоспалительной активности объясняется именно подавлением выработки ПГ в мягких тканях и ЦНС, где идет воспалительный процесс (рис. 3А). Непосред­ственно диклофенак не влияет ни на гипералгезию. ни на болевой порог. Обезболивающее действие препарата является опосредованным и связано с уменьшением продукции ПГ (особенно ПГЕ2), которые отвечают за сенсибилизацию болевых рецепторов (ноцицепторов) и антигипералгезию, обусловленную глицинергической гиперполяризацией постсинаптических (болевых) нейронов (рис. 3Б). Наличие у диклофенака жаропонижающего эффекта свидетельствует о том, что препарат подавляет образование ПГ (в первую очередь ПГЕ2) в гипоталамусе.
Абсорбция
При пероральном приеме (несмотря на наличие кишечно–растворимого покрытия) таблетки диклофенака (его соли Na или К) быстро разрушаются в желудке, что облегчает полную абсорбцию активного вещества из ЖКТ и быструю анальгезию. В результате метаболизма первого прохождения биодоступность орального диклофенака составляет порядка 60% [39,40]. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 30 мин. При однократном приеме 50 мг концентрация этого НПВП в плазме крови в 50 и 100 раз будет превышать его сывороточный уровень, определяемый после повторного или однократного местного применения соответственно [41]. Время начала действия ибупрофена в значительной степени зависит от конкретной галеновой прописи препарата: соли оказывают эффект быстрее, чем кислоты [42]. Напро­ксен также существует в виде соли. И ибупрофен, и напроксен обладают 100%–ной биодоступностью.
Препараты диклофенака для местного применения наносятся непосредственно на пораженный участок, что позволяет избежать метаболизма первого прохождения. Диклофенак представляет собой небольшую, относительно липофильную молекулу, которая быстро проходит через кожные покровы, причем по сравнению с другими НПВП (индометацин, кетопрофен, пироксикам, теноксикам, кеторолак, ацеклофенак) он обладает максимальной степенью трансдермальной пенетрации [43]. Препарат проникает в подлежащую дерму и подкожную соединительную ткань как минимум на 3–4 мм в глубину [44]. Здесь он попадает из микроциркуляторного кровеносного русла дермы в системный кровоток, хотя системная экспозиция остается низкой [35,41]. Кожные покровы могут функционировать в качестве резервуара, откуда происходит замедленное высвобождение диклофенака в окружающие ткани [45,46]. Сведений о местном использовании ибупрофена и напроксена мало, в первую очередь из–за недостаточности данных по оценке клинической эффективности таких препаратов.
Избирательное распределение
и действие в зонах воспаления
Эффективность препарата определяется его способностью достичь ткани–мишени в концентрации, достаточной для развития клинически значимого эффекта. При этом содержание НПВП в плазме крови далеко не всегда коррелирует с клинической эффективностью, поэтому большая важность придается определению значимой концентрации препарата в очаге воспаления. В частности, есть основания полагать, что уровень лекарственного средства в синовиальной жидкости является гораздо более достоверным индикатором его клинической эффективности, чем в плазме [47]. Таким образом, более существенную роль играет избирательное распределение препарата в зоне поражения (т.е. в тканях при наличии воспалительного процесса или в околосуставной жидкости), а не его сывороточный уровень (рис. 4). В то же время при высокой концентрации в плазме крови (а следовательно – в стенках сосудов и почках) выше риск нежелательного побочного действия на ССС [48]. На характер распределения НПВП и на вероятность возникновения побочных эффектов оказывают влияние различные факторы (см. ниже).
Связывание с белками
Один из факторов, влияющих на характер распределения НПВП, – связывание с белками [26]. Все НПВП активно взаимодействуют с сывороточными белками, в частности с альбумином [26] – с ним связывается 99,4% диклофенака [50]. Как следствие, средний уровень НПВП в плазме крови или в синовиальной жидкости в значительной степени зависит от концентрации альбумина в них. В норме содержание альбумина в синовиальной жидкости в целом ниже по сравнению с плазмой крови, то же самое будет справедливо и в отношении большинства НПВП. Однако при наличии воспалительного процесса уровень альбумина как в тканях, так и в синовиальной жидкости резко возрастает; соответственно, в этом случае увеличивается и концентрация НПВП в синовиальной жидкости. Более того, из–за низкого рН микроокружения воспаленной ткани взаимодействие кислотных НПВП (например, диклофенака) с белками ослабляется, что позволяет этим препаратам интенсивнее диффундировать во внутриклеточное пространство, где реализуется их терапевтический потенциал [51]. Избирательное распределение НПВП с соблюдением принципа компартментализации характерно для диклофенака и других кислотных НПВП; результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, эти препараты быстро проникают в синовиальную жидкость (при наличии воспалительного процесса), причем с течением времени их содержание в синовиальной жидкости и околосуставных тканях становится выше, чем в плазме крови [35,41,47,52–58]. Благодаря этому у некоторых широко используемых НПВП (в частности, диклофенак и ибупрофен) проявляется специфическое фармакодинамическое действие, которое оказывается достаточным для ослабления синтеза ПГ [47,59–62] – в конечном итоге уровень ПГЕ2 в синовиальной жидкости снижается [47,63–68].
Объем распределения
Еще одна важная характеристика, влияющая на распределение НПВП в тканях при наличии в них воспаления и ретенцию этих препаратов, – это объем распределения (VD). Поскольку большинство НПВП связывается с белками (этот процесс облегчается благодаря липофильной/гидрофильной полярности кислотных молекул НПВП, в частности, наличию группы карбоновой кислоты у диклофенака), они имеют малый VD. В сочетании с коротким периодом полужизни в плазме крови (1–2 ч) низкий VD способствует поддержанию высокого градиента «плазма крови/ткань», и в результате лекарственное средство начинает перемещаться в ткань. Этот процесс также облегчается благодаря влиянию различных факторов, затрагивающих гемодинамику, таких как повышение сосудистой проницаемости с усилением притока крови к очагу воспаления. В норме белки и молекулы лекарственных препаратов не могут проникнуть через фенестрированный эндотелий, поэтому их накопления в соединительной ткани не происходит. Однако при воспалении щели в эндотелии становятся гораздо шире, белки и молекулы лекарственных препаратов получают возможность проходить сквозь них. Другими словами, при низком VD и коротком периоде полужизни коэффициент распределения (KS) становится выше (рис. 5); этот коэффициент отражает способность химического соединения проникать сквозь липофильные биологические мембраны [26,71]. Таким образом, малый VD диклофенака и короткий период полужизни в плазме крови обеспечивают его избирательное распределение в синовиальной жидкости, что способствует поддержанию терапевтической концентрации препарата в зоне воспаления и быстрому падению его уровня в сайтах возникновения побочного действия (стенки сосудов, почки).
Свойства молекулы как кислоты
Синтез ПГ ингибируют как кислотные, так и некислотные НПВП (рис. 2, табл. 1) [72]. Последние, однако (такие как ацетаминофен/парацетамол, пропифеназон, целекоксиб, эторикоксиб), распределяются по организму равномерно или накапливаются преимущественно в жировой ткани вследствие своей липофильности (особенно целекоксиб) [73]. Напротив, кислотные НПВП с рКа порядка 4 (диклофенак, ибупрофен и напроксен) обладают гидрофильной/липофильной полярностью; более 99% этих препаратов связывается с белками, распределяясь по кровеносному руслу и оседая в почках, печени, стенках сосудов и синовиальной жидкости. В случае воспаления концентрация кислотных НПВП значительно выше по сравнению с нормой не только в тканях–«мишенях», но и в других локусах, например, в эндотелии сосудов и в почках, что весьма нежелательно [72,74,75]. Локальное микроокружение с низким рН, формирующееся на фоне воспалительного процесса, способствует поглощению и ретенции препарата; из–за относительного закисления внеклеточного пространства (если сравнивать с нейтральной средой внутри клетки) кислотные соединения начинают активно перемещаться через клеточную мембрану внутрь клетки (табл. 2) [72,74]. В результате повышается уровень кислотных НПВП в зонах их возможного фармакологического действия, т.е. в клеточных мембранах или межклеточном пространстве, где содержится изофермент ЦОГ–2 (например, ноцицепторы).
Гемодинамика в тканях
при наличии воспалительного процесса
Изменения гемодинамики тканей (т.е. модификации сосудистого русла, обусловливающие трансформацию кровотока) на фоне воспаления – локальное усиление притока крови и т.н. «капиллярная утечка» – также приводят к увеличению концентрации кислотных НПВП в синовиальной жидкости [55]. Воспаление вызывает расширение просвета сосудов с усилением притока крови к пораженному участку, что позволяет НПВП быстрее достичь синовиальной жидкости. Также повышается проницаемость мембран капилляров синовиальной оболочки для различных белков, в частности альбумина [26]. Эти капилляры обеспечивают непрерывный ток «фильтрата» плазмы к суставу и питательных веществ/лекарственных средств к тканям. Эндотелий этих капилляров фенестрирован, благодаря чему возможно ограниченное поступление связанного с альбумином и свободного препарата в ткань. При воспалении капилляры «открываются» из–за расширения щелей в эндотелии, и белок получает свободный доступ к тканям сустава и синовиальной жидкости. Таким образом, содержание белков плазмы крови и связанного с ними лекарственного препарата в синовиальной жидкости возрастает.
Концентрация в очагах воспаления
Благодаря активному связыванию с белками, короткому периоду полужизни, малому объему распределения, слабым свойствам молекулы как кислоты и изменениям гемодинамики тканей на фоне развития воспалительного процесса диклофенак и другие кислотные НПВП с коротким периодом полужизни селективно распределяются и задерживаются в очагах воспаления, подавляя на длительный срок работу ЦОГ и оказывая тем самым обезболивающее действие. Согласно результатам фармакокинетического анализа, в отдаленные сроки содержание диклофенака в синовиальной жидкости (119–3320 нг/мл) и в тканях сустава (131–1740 нг/г) при местном применении почти в 20 раз превышает его уровень в плазме крови (6–52 нг/мл; рис. 6) [41]. В то же время данные других исследований подтверждают, что концентрация диклофенака в синовиальной жидкости является достаточной [52,54–58], чтобы получить отклик на лечение [58,77–80]. Анало­гичные свойства характерны и для ибупрофена [26]. Напроксен отличается по своим фармакокинетическим свойствам от этих лекарственных препаратов (см. ниже): из–за низкой скорости выведения он аккумулируется не только в очаге воспаления, но и в других зонах (стенках сосудов, почках).
Циркуляция в синовиальной жидкости
Несмотря на достаточно быстрое выведение из плазмы крови, диклофенак длительно персистирует в очаге воспаления, что отчасти объясняет его пролонгированный терапевтический эффект [35,47]. Такая характеристика, как время полужизни, в значительной степени определяет фармакокинетические свойства НПВП при их попадании в синовиальную жидкость [26]. НПВП диффундируют в синовиальную жидкость и из нее достаточно медленно, и если период полувыведения достаточно короткий, то концентрация НПВП в синовиальной жидкости остается постоянной более длительное время, чем в плазме крови. Так, у диклофенака, ибупрофена и кетопрофена период полужизни в плазме крови составляет порядка 2 ч, а из синовиальной жидкости препараты элиминируются медленно. После приема однократной дозы какого–либо из этих НПВП содержание препарата в синовиальной жидкости нарастает медленнее и достигает пика позже по сравнению с плазмой крови. С течением времени ситуация кардинальным образом меняется, и препарата становится больше уже в синовиальной жидкости. На фоне использования многократных доз минимальная сывороточная концентрация НПВП оказывается ниже, чем в синовиальной жидкости, однако затем происходит аналогичный перекрест. В целом уровень лекарственного средства в синовиальной жидкости поддерживается более стабильно по сравнению с плазмой крови (рис. 6). Это позволяет сравнительно быстро освободить кровь, стенки кровеносных сосудов и почки от препарата; в зоне повреждения ЦОГ остается дезактивированной, благодаря чему тормозится работа ноцицепторов. Применение в высоких дозах и с короткими промежутками, а также длительный период полужизни лишают НПВП описанных преимуществ с позиций фармакокинетики (рис. 7).
Если период полужизни НПВП имеет среднюю продолжительность (так, у напроксена он равен в среднем 14 ч), то в случае приема по стандартной схеме с интервалом 12 ч содержание препарата в плазме крови колеблется с разницей примерно в 2 раза [26]. Его концентрация в синовиальной жидкости не претерпевает таких изменений, однако при длительном лечении она стабильно ниже по сравнению с сывороточной. Более того, в ходе фазы абсорбции уровень НПВП с продолжительным периодом полужизни (в частности, теноксима) в плазме крови нарастает быстрее, а в последующем остается константно ниже, чем в синовиальной жидкости [26]. Следовательно, даже при использовании таких лекарственных препаратов в малых дозах и с длительными промежутками (один или два раза в сутки) их содержание в стенках сосудов и почках все равно будет достаточно высоким.
Заключение
С учетом вышеизложенного можно сделать вывод, что уникальная фармакокинетика некоторых НПВП, таких как диклофенак (активное связывание с белками, короткий период полужизни, малый объем распределения и слабые свойства молекулы как кислоты), в сочетании с изменением гемодинамики тканей на фоне воспалительного процесса (усиление притока крови и повышение проницаемости капилляров) обусловливает их селективное распределение и ретенцию в очаге воспаления. Концентрация препарата в этих зонах оказывается достаточной для развития лечебного эффекта. С другой стороны, элиминация препаратов из центральных отделов позволяет быстро восстановить уровень протективных простагландинов при условии назначения местной или системной терапии в малых дозах.



Комментарий
В 1986 г. была синтезирована первая форма диклофенака для местного применения – Вольтарен Эмульгель. Препарат содержит оригинальный диклофенак диэтил­амин, разработанный специально для наружного применения, который в виде Эмульгеля, соединяющего свойства эмульсии и геля, обеспечивает наиболее эф­фек­тивное местное лечение боли, воспаления в мышцах, суставах и связках. Уникальная форма Эмульгель содержит жировые мицеллы и водно–спир­то­­вой компонент. При нанесении препарата на кожу спиртовой компонент испаряется (это дает охлаждающий эффект), а диклофенак концентрируется в жировых мицеллах, что облегчает его трансдермальное проникновение к очагу боли и воспаления [1,2].
В 100 г жировой эмульсии в водном геле содержится диклофенака диэтиламина 1,16 г, что соответствует 1 г диклофенака натрия. После аппликации на поверх­ность кожи площадью 500 см2 2,5 г препарата системная абсорбция диклофенака составляет примерно 6%. После нанесения диклофенака в форме Эмуль­ге­ля на кожу диклофенак определяется в терапевтической концентрации в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости сустава [3]. В плазме кро­ви его максимальная концентрация примерно в 100 раз ниже, чем после приема диклофенака в форме таблеток внутрь [3]. Сравнительно низкая концентрация диклофенака в плазме при местном применении играет решающую роль в обеспечении хорошей переносимости диклофенака в форме Эмульгеля, благодаря которой он служит препаратом выбора для лечения пациентов с болями в спине и суставах, в том числе при хроническом болевом синдроме.
В клинических исследованиях была продемонстрирована высокая эффективность и хорошая переносимость препарата, особенно в первые 14 дней применения [4].

Литература
1. Sintov A.C., Botner S. Transdermal drug delivery using microemulsion and aqueous systems: influence of skin storage conditions on the in vitro permeability of diclofenac from aqueous vehicle systems. Int J Pharm 2006;311(1–2):55–62.
2. Parsaee S., Sarbolouki M.N., Parnianpour M. In–vitro release of diclofenac diethylammonium from lipid–based formulations. Int J Pharm 2002;241(1):185–90.
3. Riess W., Schmid K., Botta L., et al. The percutaneous absorption of diclofenac. Arzneimittelforschung 1986;36(7):1092–6.
4. Grace D., Rogers J., Skeith K., Anderson K. Topical diclofenac versus placebo: a double blind, randomised clinical trial in patients with osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 1999;26:2659–63.

Реферат подготовлен к.м.н. Е.Б. Третьяк по материалам статьи
K. Brune «Persistence of NSAIDs at effect sites and rapid disappearance from side–effects compartments
contributes to tolerability»
Clinical medical research and opinion 2007,
V. 23, № 12, p. 2985–2995











Литература
1. Bjordal JM, Ljunggren AE, Klovning A, Slordal L. Non–steroidal anti–inflammatory drugs, including cyclo–oxygenase–2 inhibitors, in osteoarthritis knee pain: meta analysis of randomised controlled trials. BMJ 2004;329:1317
2. Jordan KM, Arden NK, Doherty M, et al. EULAR recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003;62:1145–55
3. Mason L, Moore RA, Edwards JE, et al. Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain: systematic review and metaanalysis. BMC Musculoskelet Disord 2004;5:28
4. Moore RA, Tramer MR, Carroll D, et al. Quantitive systematic review of topically applied non–steroidal anti–inflammatory drugs. BMJ 1998;316:333–8
5. van Tulder MW, Scholten RJPM, Koes BW, Deyo RA. Nonsteroidal anti–inflammatory drugs for low–back pain. The Cochrane Database of Syst Rev 2000;CD000396[2], DOI: 10.1002/14651858
6. Mitchell JA, Warner TD. Cyclo–oxygenase–2: pharmacology, physiology, biochemistry and relevance to NSAID therapy. Br J Pharmacol 1999;128:1121–32
7. Vane J. The mechanism of action of anti–inflammatory drugs. Int J Clin Pract Suppl 2003;135:2
8. Vane JR. Aspirin and other anti–inflammatory drugs. Thorax 2000;55:S3–9
9. Hla T, Neilson K. Human cyclooxygenase–2 cDNA. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:7384–8
10. Bhattacharyya DK, Lecomte M, Dunn J, et al. Selective inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase–1 (cycloogygenase–1) by valerylsalicylic acid. Arch Biochem Biophys 1995;317:19–24
11. Dewitt DL, Meade EA, Smith WL. PGH synthase isoenzyme selectivity: the potential for safer nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am J Med 1993;95:40–4S
12. Meade EA, Smith WL, Dewitt DL. Differential inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase (cyclooxygenase) isozymes by aspirin and other non–steroidal anti–inflammatory drugs. J Biol Chem 1993;268:6610–14
13. Hoffmann C. COX?2 in brain and spinal cord implications for therapeutic use. Curr Med Chem 2000;7:1113–20
14. Harris RC, McKanna JA, Akai Y, et al. Cyclooxygenase–2 is associated with the macula densa of rat kidney and increases with salt restriction. J Clin Invest 1994;94:2504–10
15. McAdam BF, Mardini IA, Habib A, et al. Effect of regulated expression of human cyclooxygenase isoforms on eicosanoid and isoeicosanoid production in inflammation. J Clin Invest 2000;105:1473–82
16. Smith WL, Meade EA, Dewitt DL. Pharmacology of prostaglandin endoperoxide synthase isozymes–1 and –2. Ann NY Acad Sci 1994;714:136–42
17. Zeilhofer HU. Prostanoids in nociception and pain. Biochem Pharmacol 2007;73:165–74
18. Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I, et al. Nonsteroid drug selectivities for cyclo–oxygenase–1 rather than cyclooxygenase–2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:7563–8
19. Henry D, Lim LL–Y, Garcia Rodriguez LA, et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual nonsteroidal anti–inflammatory drugs: results of a collaborative meta–analysis. BMJ 1996;312:1563–6
20. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520–8
21. Farkouh ME, Kirshner H, Harrington RA, et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet 2004;364:675–84
22. Schnitzer TJ, Burmester GR, Mysler E, et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), reduction in ulcer complications: randomised controlled trial. Lancet 2004;364:665–74
23. Hippisley–Cox J, Coupland C, Logan R. Risk of adverse gastrointestinal outcomes in patients taking cyclo–oxygenase–2 inhibitors or conventional non–steroidal anti–inflammatory drugs: population based nested case–control analysis. BMJ 2005;331:1310–16
24. Solomon DH, Avorn J, Sturmer T, et al. Cardiovascular outcomes in new users of coxibs and nonsteroidal antiinflammatory drugs: high–risk subgroups and time course of risk. Arthritis Rheum 2006;54:1378–89
25. Brune K. Clinical relevance of nonsteroidal anti–inflammatory drug pharmacokinetics. Eur J Rheumatol Inflamm 1987;8:18–23
26. Day RO, McLachlan AJ, Graham GG, Williams KM. Pharmacokinetics of nonsteroidal anti–inflammatory drugs in synovial fluid. Clin Pharmacokinet 1999;36:191–210
27. Dreiser RL, Marty M, Ionescu E, et al. Relief of acute low back pain with diclofenac?K 12.5 mg tablets: a flexible dose, ibuprofen 200 mg and placebo–controlled trial. Int J Clin Pharmacol Ther 2003;41:375–85
28. Niethard FU, Gold MS, Solomon GS, et al. Efficacy of topical diclofenac diethylamine gel in osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 2005;32:2384–92
29. Zacher J, Burger KJ, Farber L, et al. [Topical diclofenac Emulgel versus oral ibuprofen in the treatment of active osteoarthritis of the finger joints (Heberden’s and/or Bouchard’s nodes). Double–blind, controlled, randomized study]. Akt Rheumatol 2001;26:7–14
30. Green S, Buchbinder R, Barnsley L, et al. Non–steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) for treating lateral elbow pain in adults. The Cochrane Database of Syst Rev 2001;CD003686[4], DOI: 10.1002/14651858.CD003686
31. Evans JMM, McMahon AD, McGilchrist MM, et al. Topical non–steroidal anti–inflammatory drugs and admission to hospital for upper gastrointestinal bleeding and perforation: record linkage case control study. BMJ 1995;311:22–6
32. Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, et al. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs. An update for clinicians. A scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2007;115:1634–42
33. Grillo MP, Knutson CG, Sanders PE, et al. Studies on the chemical reactivity of diclofenac acyl glucuronide with glutathione: identification of diclofenac–S–acyl–glutathione in rat bile. Drug Metab Dispos 2003;31:1327–36
34. Brechbu?hler S, Riess W. Biopharmaceutical comparison of oral dosage forms of Voltaren and Cataflam and of their active ingredients in man. Ciba–Geigy Report B113/1996. 1986
35. Davies NM, Anderson KE. Clinical pharmacokinetics of diclofenac. Therapeutic insights and pitfalls. Clin Pharmacokinet 1997;33:184–213
36. Williams K, Day R, Knihinicki R, Duffield A. The stereoselective uptake of ibuprofen enantiomers into adipose tissue. Biochem Pharmacol 1986;35:3403–5
37. Giuliano F, Warner TD. Ex vivo assay to determine the cyclooxygenase selectivity of non–steroidal anti–inflammatory drugs. Br J Pharmacol 1999;126:1824–30
38. Tegeder I, Lotsch J, Krebs S, et al. Comparison of inhibitory effects of meloxicam and diclofenac on human thromboxane biosynthesis after single doses and at steady state. Clin Pharmacol Ther 1999;65:533–44
39. Moore N. Diclofenac potassium 12.5mg tablets for mild to moderate pain and fever: a review of its pharmacology, clinical efficacy and safety. Clin Drug Investig 2007;27:163–95
40. Willis JV, Kendall MJ, Flinn RM, et al. The pharmacokinetics of diclofenac sodium following intravenous and oral administration. Eur J Clin Pharmacol 1979;16:405–10
41. Riess W, Schmid K, Botta L, et al. [The percutaneous absorption of diclofenac]. Arzneimittelforschung 1986;36:1092–6
42. Geisslinger G, Dietzel K, Bezler H, et al. Therapeutically relevant differences in the pharmacokinetical and pharmaceutical behavior of ibuprofen lysinate as compared to ibuprofen acid. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1989;27:324–8
43. Cordero JA, Alarcon L, Escribano E, et al. A comparative study of the transdermal penetration of a series of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Pharm Sci 1997;86:503–8
44. Singh P, Roberts MS. Skin permeability and local tissue concentrations of non–steroidal anti–inflammatory drugs after topical application. J Pharm Exp Ther 1994;268:144–51
45. Dreiser RL. Topical antirheumatic drug therapy: current practice and future trends. Eur J Rheumatol Inflamm 1994;14:3–8
46. Sioufi A, Pommier F, Boschet F, et al. Percutaneous absorption of diclofenac in healthy volunteers after single and repeated topical application of diclofenac Emulgel. Biopharm Drug Dispos 1994;15:441–9
47. Benson MD, Aldo–Benson M, Brandt KD. Synovial fluid concentrations of diclofenac in patients with rheumatoid arthritis or osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum 1985;15:65–7
48. Hinz B, Dormann H, Brune K. More pronounced inhibition of cyclooxygenase 2, increase in blood pressure, and reduction of heart rate by treatment with diclofenac compared with celecoxib and rofecoxib. Arthritis Rheum 2006;54:282–91
49. Rainsford KD, Schweitzer A, Brune K. Autoradiographic and biochemical observations on the distribution of nonsteroid anti–inflammatory drugs. Arch Int Pharmacodyn Ther 1981;250:180–94
50. Riess W, Stierlin H, Degen P, et al. Pharmacokinetics and metabolism of the anti–inflammatory agent Voltaren. Scand J Rheumatol 1978;22:17–29
51. Dutta SK, Basu SK, Sen KK. Binding of diclofenac sodium with bovine serum albumin at different temperatures, pH and ionic strengths. Indian J Exp Biol 2006;44:123–7
52. Elmquist WF, Chan KKH, John VA, Sawchuk RJ. Transsynovial distribution of diclofenac. Pharm Res 1989;6:S–212
53. Elmquist WF, Chan KK, Sawchuk RJ. Transsynovial drug distribution: synovial mean transit time of diclofenac and other nonsteroidal antiinflammatory drugs. Pharm Res 1994;11: 1689–97 54. Fowler PD. Voltarol: diclofenac sodium. Clin Rheum Dis 1979;5:427–64
55. Fowler PD, Shadforth MF, Crook PR, John VA. Plasma and synovial fluid concentrations of diclofenac sodium and its major hydroxylated metabolites during long–term treatment of rheumatoid arthritis. Eur J Clin Pharmacol 1983;25:389–94
56. Fowler PD, Dawes PT, John VA, Shotton PA. Plasma and synovial fluid concentrations of diclofenac sodium and its hydroxylated metabolites during once–daily administration of a 100mg slow–release formulation. Eur J Clin Pharmacol 1986;31:469–72
57. Liauw H, Walter S, Lee L, Ku E. Effects of diclofenac on synovial eicosanoid product formation in arthritic patients. J Clin Pharmacol 1985;25:455–74
58. Radermacher J, Jentsch D, Scholl MA, et al. Diclofenac concentrations in synovial fluid and plasma after cutaneous application in inflammatory and degenerative joint disease. Br J Clin Pharmacol 1991;31:537–41
59. Brune K, Rainsford KD, Wagner K, Peskar BA. Inhibition of anti–inflammatory drugs of prostaglandin production in cultured macrophages. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1981;315:269–76
60. Ku EC, Kothari H, Lee W, et al. Effects of diclofenac sodium on arachidonic acid metabolism. Agents Actions Suppl 1985;17:189–93
61. Liauw HL, Ku E, Brandt KD, et al. Effects of Voltaren on arachidonic acid metabolism in arthritis patients. Agents Actions Suppl 1985;17:195–9
62. Urquhart E. A comparison of synovial fluid concentrations of non–steroidal anti–inflammatory drugs with their in vitro activity. Agents Actions 1991;32:261–5
63. Caruso I, Moro E, Patrono C, et al. Plasma and synovial fluid pharmacokinetics and prostaglandin inhibitory effect of indoprofen in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1980;9:123–6
64. Day RO, Francis H, Vial J, et al. Naproxen concentrations in plasma and synovial fluid and effects on prostanoid concentrations. J Rheumatol 1995;22:2295–303
65. Dromgoole SH, Furst DE, Desiraju RK, et al. Tolmetin kinetics and synovial fluid prostaglandin E levels in rheumatoid arthritis. Clin Pharmacol Ther 1982;32:371–7
66. Kurowski M, Dunky A, Geddawi M. Effects of pirazolac on arachidonic metabolism in the human synovial system. Curr Med Res Opin 1987;10:494–501
67. Seppala E, Nissila M, Isomaki H, et al. Effects of non–steroidal anti–inflammatory drugs and prednisolone on synovial fluid white cells, prostaglandin E2, leukotriene B4 and cyclic AMP in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1990;19:71–5
68. Tokunaga M, Ohuchi K, Yoshizawa S, et al. Change of prostaglandin E level in joint fluids after treatment with flurbiprofen in patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1981;40:462–5
69. Davies NM, Skjodt NM. Choosing the right nonsteroidal antiinflammatory drug for the right patient: a pharmacokinetic approach. Clin Pharmacokinet 2000;38:377–92
70. Lin JH, Cocchetto DM, Duggan DE. Protein binding as a primary determinant of the clinical pharmacokinetic properties of non–steroidal anti–inflammatory drugs. Clin Pharmacokinet 1987;12:402–32
71. Avdeef A. Assessment of distribution–pH profiles. In Pliska V, Testa B, van de Waterbeemd H, eds. Lipophilicity in Drug Action and Toxicology. New York: VCH Publishers, 1996
72. Graf P, Glatt M, Brune K. Acidic nonsteroid anti–inflammatory drugs accumulating in inflamed tissue. Experientia 1975;31:951–3
73. Pratico D, Dogne JM. Selective cyclooxygenase–2 inhibitors development in cardiovascular medicine. Circulation 2005;112:1073–9
74. Brune K, Glatt M, Graf P. Mechanisms of action of antiinflammatory drugs. Gen Pharmacol 1976;7:27–33
75. Weaver ML, Flood DJ, Kimble EF. Lumiracoxib demonstrates preferential distribution to inflamed tissue in the rat following a single oral dose: an effect not seen with other cyclooxygenase–2 inhibitors. Ann Rheum Dis 2003;62:378
76. Brune K, Furst DE. Combining enzyme specificity and tissue selectivity of cyclooxygenase inhibitors: towards better tolerability? Rheumatology (Oxford) 2007;46:911–19
77. Chlud K, Wagener HH. [Percutaneous therapy with nonsteroidal anti–inflammatory drugs. Pharmacokinetic criteria of effectiveness]. Fortschr Med 1991;109:59–60
78. Gondolph–Zink B, Gronwald U. Active substance concentration in articular and periarticular tissues of the knee joint after cutaneous application of diclofenac–diethylammonium emulgel. Aktuelle Rheumatol 1996;21:298–304
79. Kurowski M, Abt G, Dittmar K, et al. Pharmacokinetics of two topical diclofenac preparations. Z Allgemeinmed 1998;74:999–1003
80. Rolf C, Engstrom B, Beauchard C, et al. Intra–articular absorption and distribution of ketoprofen after topical plaster application and oral intake in 100 patients undergoing knee arthroscopy. Rheumatology (Oxford) 1999;38:564–7

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak