Ревматоидный артрит: клинические ситуациии алгоритмы лечения

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 05.04.2016 стр. 89-95
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Мурадянц А.А., Шостак Н.А. Ревматоидный артрит: клинические ситуациии алгоритмы лечения // РМЖ. 2016. №2. С. 89-95
Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических иммуновоспалительных заболеваний, приводящих к ранней инвалидизации больных, отмечается высокий уровень преждевременной смертности вследствие РА. Улучшить прогноз и исходы болезни способны только своевременная диагностика и раннее активное лечение больных РА. 
В статье рассмотрены клинические ситуации и алгоритмы ведения больных РА на различных стадиях заболевания (ранней, развернутой и поздней), подходы к лечению и профилактике остеопоротических переломов, а также кардиоваскулярных и гастроинтестинальных осложнений у пожилых больных. Главной целью терапии РА является достижение ремиссии или, как минимум, низкой активности заболевания. Выбор тактики лечения определяется стадией РА, активностью болезни, наличием факторов неблагоприятного прогноза, коморбидных состояний, а также эффективностью предшествующего лечения. Ранняя стадия РА является наиболее благоприятной для проведения эффективной базисной терапии. В соответствии с принципом «Treat to target» необходимы тщательное мониторирование активности заболевания (ежемесячно при умеренной и высокой активности, и каждые 3 мес. при низкой активности) и своевременная коррекция базисной терапии. В случае недостаточной эффективности стандартной терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) показано назначение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).
 
Ключевые слова: ревматоидный артрит, диагностика, алгоритмы лечения, остеопороз, переломы, НПВП-гастропатии.
 
Для цитирования: Мурадянц А.А., Шостак Н.А. Ревматоидный артрит: клинические ситуации и алгоритмы лечения // РМЖ. Ревматология. 2016. № 2. С. –95.

Rheumatoid arthritis (RA) is one of the most common and severe chronic immune-mediated inflammatory diseases which result in early disability and high early mortality. Early diagnosis and active treatment of RA can improve prognosis and outcomes. The paper reviews clinical situations and management strategies of RA at different stages of the disease (i.e., early, advanced, and late), treatment algorithms, and approaches to prevent osteoporotic fractures, cardiovascular, and gastrointestinal complications in elderly patients. The main goal of RA therapy is to achieve remission or, at least, low disease activity. Treatment approach depends on RA stage, disease activity, factors associated with unfavorable outcome, comorbidities, and the efficacy of prior treatment. Basic therapy is the most effective in early RA. Treat-to-target approach recommends careful monitoring of RA activity (every month in high disease activity and every 3 months in low disease activity) and proper correction of basic therapy. In low efficacy of standard therapy with basic anti-inflammatory drugs, bioengineered drugs are recommended.

Keywords: rheumatoid arthritis, diagnostics, treatment approaches, osteoporosis, fractures, NSAID gastropathy.

For citation: Muradyants A.A., Shostak N.A. Rheumatoid arthritis: clinical situations and treatment algorithms // RMJ. Rheumatology. 2016. № 2. P. –95.

Статья посвящена ревматоидный артриту - клиническим ситуацииям и алгоритмам лечения

     Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное иммуновоспалительное заболевание неизвестной этиологии, сопровождающееся развитием симметричного прогрессирующего эрозивно-деструктивного полиартрита и внесуставными проявлениями [1]. РА ассоциирован с высоким риском кардиоваскулярных событий, остеопоротических переломов, ранней инвалидизацией и преждевременной смертностью пациентов. Улучшить прогноз и исходы болезни способны только своевременная диагностика и раннее активное лечение больных РА.
     Течение болезни складывается из нескольких последовательных стадий: ранней, развернутой и поздней, каждая из них имеет свои клинические особенности и подходы к терапии. 
     Базовые принципы терапии РА («Treat to target» или «Лечение до достижения цели») [2, 3]:
1.  Достижение ремиссии (DAS28 (суммарный индекс (включает упрощенный счет из 28 суставов), позволяет многократно оценивать активность РА и может быть использован для контроля его активности в повседневной практике) <2,6) или как минимум низкой активности заболевания (DAS28 <3,2). 
2.  Ранняя активная терапия базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в первую очередь метотрексатом (МТ), не позднее первых 3 мес. от начала болезни. 
3.  Лечение должно быть максимально активным, с быстрой эскалацией дозы МТ и последующим изменением (при необходимости) схемы лечения в течение 3 мес. до достижения ремиссии (или низкой активности) болезни.
4.  Тщательный контроль изменений активности заболевания и коррекция терапии не реже 1 раза в 3 мес. или ежемесячно у больных с высокой и умеренной активностью РА.
5.  В случае недостаточной эффективности стандартной терапии БПВП показано назначение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).
6.  Определение тактики терапии должно быть согласовано с пациентом.
     К факторам неблагоприятного прогноза (ФНП) у больных РА относятся [4]:
– молодой возраст;
– женский пол;
–  высокие титры ревматоидного фактора (РФ) и/или антитела к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП);
–  эрозивный процесс в суставах по данным рентгенографического исследования или магнитно-резонансной томографии (МРТ);
–  повышение уровней острофазовых показателей: скорости оседания эритроцитов (СОЭ) или С-реактивного белка (СРБ);
–  высокая активность заболевания согласно индексам DAS28, SDAI (Simplified Disease Activity Index) или CDAI (Clinical Disease Activity Index);
–  внесуставные проявления (синдром Шегрена, поражение легких и т. д.). 
     Оценка эффективности лечения РА по критериям Европейской антиревматической лиги (EULAR) представлена в таблице 1. Общепризнанным методом оценки активности РА является расчет индекса DAS28, который можно автоматически произвести на сайте www.das-score.nl.
Критерии эффективности терапии РА [5]:
•  хороший клинический ответ (≈ ACR 70) (критерии Американской коллегии ревматологов);
•  низкая активность болезни (DAS28 ≤ 3,2) или ремиссия (DAS28 ≤ 2,6);
•  улучшение функции (HAQ (Health Assessment Questionare, опросник состояния здоровья, позволяющий оценить функциональные способности больных РА) <1,5) и качества жизни;
•  предотвращение прогрессирования деструкции:
–  замедление нарастания рентгенологических индексов (Sharp, Larsen); 
– отсутствие появления новых эрозий;
–  стабилизация или улучшение состояния по данным МРТ.
     У пациентов, находящихся в состоянии ремиссии более 1 года после отмены глюкокортикостероидов (ГКС), следует рассмотреть вопрос о возможности прекращения лечения ГИБП, особенно если они применялись в комбинации с БПВП. Важное значение при определении тактики лечения имеет выбор пациентов.

89-1.jpg

     Рассмотрим отдельные клинические ситуации и подходы к терапии при РА.

     I. Пациент с впервые установленным ранним РА
     Ранняя стадия РА – условно выделенная, клинико-патогенетическая стадия заболевания с длительностью активного синовита до 1 года, характеризуется преобладанием экссудативных изменений в пораженных суставах, частым атипичным течением и хорошим ответом на лечение. Выделение понятия «ранний РА» связано со сложившимися представлениями о патогенезе болезни и необходимости проведения ранней активной терапии РА. Ранний РА может дебютировать как недифференцированный артрит, что требует динамического наблюдения за больными и проведения тщательного дифференциально-диагностического поиска. На ранней стадии РА наиболее информативными являются диагностические критерии Американского и Европейского ревматологических сообществ, предложенные в 2010 г. (табл. 2).

89-4.jpg

     Диагноз РА может быть установлен при общем счете не менее 6 баллов.
     Доказано, что адекватная базисная терапия на ранней стадии РА позволяет предотвратить структурные повреждения, что способствует сохранению функциональной активности пациентов и улучшает отдаленный прогноз. БПВП необходимо назначать не позднее 3 мес. от начала РА с быстрой эскалацией дозы для достижения оптимального эффекта (DAS <2,4) и последующей заменой препарата в течение 3–6 мес. при его неэффективности [1]. Терапию БПВП следует продолжать даже при снижении активности заболевания и достижении ремиссии. 
     К БПВП первого ряда отнесены МТ, лефлуномид (ЛФ) и сульфасалазин (СС) (табл. 3), т. к. доказана их эффективность в отношении предотвращения деструктивных изменений суставов (уровень доказательности А). Препараты «второй линии» (гидроксихлорохин, препараты золота и др.) применяются при неэффективности препаратов первого ряда либо в комбинации с ними. 
     МТ – «золотой стандарт» терапии активного РА. При необходимости назначения МТ в дозе > 15 мг/нед. рекомендуется использовать парентеральный путь введения (в/м или п/к). Также с целью минимизации побочных явлений необходимо назначение фолиевой кислоты 1 мг/cут (5 мг/нед.), исключая дни приема МТ. 

89-5.jpg

     Основные стратегии лечения раннего РА (рис. 1) [7]:
1.  Монотерапия МТ c последующей заменой на другие БПВП (ЛФ, СС) через 3–6 мес. в случае неэффективности или плохой переносимости).
2.  Комбинированная базисная терапия, в т. ч. в сочетании с высокой дозой ГК. Используются комбинации БПВП как первого ряда (МТ + СС или МТ + ЛФ), так и второго ряда (МТ + Плаквенил) и т. д.
3.  Комбинированная терапия синтетическими БПВП + ГИБП (в первую очередь ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО) при сохраняющейся > 3–6 мес. высокой активности РА, а также при наличии ФНП. Например, МТ 25 мг/нед. + Инфликсимаб 3 мг/кг массы тела.

89-2.jpg

     II. Пациент с развернутым РА, не отвечающий на традиционные БПВП 
     Развернутая стадия РА – заболевание с отчетливо выраженной симптоматикой и длительностью болезни более 1 года. Суставной синдром имеет стойкий, симметричный и полиартикулярный характер с преимущественным поражением суставов кистей и стоп, выявляются признаки высокой или умеренной лабораторной активности, серопозитивность по РФ, эрозивный процесс в суставах по данным рентгенографии. Если диагноз устанавливается впервые, то стратегия ведения больного та же, что и при раннем РА. В случае уже проводившегося лечения с недостаточным эффектом или непереносимостью синтетических БПВП (как в виде монотерапии, так и при комбинированном их использовании), а также наличием ФНП прибегают к назначению ГИБП (рис. 2). Использование ГИБП позволяет максимально избирательно воздействовать на отдельные звенья иммунопатогенеза РА и существенно улучшить состояние больных РА, резистентных к стандартным БПВП и ГК [8]. Установлено, что комбинация традиционных БПВП с ГИБП более эффективна, чем монотерапия. 
     Назначение ГИБП показано:
–  при длительно сохраняющейся (> 3–6 мес.) высокой активности РА; 
–  при высокой активности заболевания < 3 мес., только при наличии у больных ФНП. 
     Препаратами первого ряда среди ГИБП являются ингибиторы ФНО-α. Другие ГИБП назначаются больным РА с неадекватным ответом на блокаторы ФНО-α или при невозможности их применения (табл. 4). 

89-6.jpg

      Противопоказания к назначению ГИБП: отсутствие лечения одним или более БПВП (в первую очередь МТ) в полной терапевтической дозе; купирование обострений; тяжелые инфекционные заболевания (сепсис, септический артрит, пиелонефрит, остеомиелит, туберкулезная и грибковая инфекции, вирус иммунодефицита человека), злокачественные новообразования; беременность и лактация.

     III. Пациент с поздним РА и остеопоротическими переломами
     Поздняя стадия РА определяется как стадия необратимых структурных изменений (деформаций, подвывихов) суставов при длительности болезни > 2-х лет, с выраженными признаками активного воспаления или без них (рис. 3). Неуклонное прогрессирование болезни приводит к формированию различных видов подвывихов и контрактур суставов, в связи с чем возрастает роль реабилитационных и ортопедических мероприятий.

89-7.jpg

     Развитие остеопороза (ОП) и ассоциированных с ним переломов является одним из наиболее тяжелых осложнений РА, определяющим неблагоприятное течение и прогноз болезни. Частота остеопоротических переломов среди больных РА в 1,5–2,5 раза выше, чем в общей популяции [9]. Предполагается, что развитие ОП и суставной деструкции при РА имеет единые патогенетические механизмы, в основе которых лежит цитокин-зависимая активация остеокластогенеза, приводящая к повышению костной резорбции [10]. Развитие ОП при РА определяется множеством общих и специфических, ассоциированных с заболеванием и лечением, факторов риска. 
РА-ассоциированные факторы риска ОП и переломов [11]:
– активность воспалительного процесса,
– рентгенологическая стадия,
– тяжесть функциональных нарушений (HAQ > 1,25),
– длительность болезни,
– прием ГК,
– высокий риск падений.
     У больных РА прием ГК в 4–5 раз повышает риск вертебральных переломов и удваивает риск переломов бедра. При этом доказано, что не существует безопасной дозы ГК. Также следует помнить, что развитие переломов у больных, получающих ГК, происходит при более высоких значениях минеральной плотности ткани (МПК), чем при первичном ОП, поэтому антиостеопоротическую терапию следует начинать при значениях Т-критерия < -1,5 стандартного отклонения от референсных значений.
     Программа ведения больных РА и с остеопоротическими переломами включает контроль активности РА, коррекцию модифицируемых факторов риска ОП и переломов, предупреждение падений, антиостеопоротическую терапию, диету и физические упражнения. Всем больным РА необходимы проведение расчета абсолютного риска переломов (FRAX-алгоритм) (fracture risk assessment tool, 10-летний абсолютный риск перелома – инструмент оценки риска перелома ВОЗ)  и профилактическое назначение препаратов кальция и витамина D. Назначение антиостеопоротической терапии без учета данных МПК проводится у пациентов в возрасте 65 лет и старше при наличии в анамнезе переломов при минимальной травме. Препаратами первой линии в лечении ОП у больных РА являются бисфосфонаты (БФ) и антитела к RANKL (лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа бета), обладающие антирезорбтивным действием (табл. 5). Привлекательность БФ при РА заключается еще и в том, что, по данным экспериментальных исследований, они могут оказывать благоприятное влияние на течение болезни. Установлено, что БФ способны ингибировать cинтез провоспалительных цитокинов и развитие костных эрозий при РА [12]. У пациентов с ранним артритом БФ в комбинации с МТ эффективно предотвращают развитие костной деструкции [13]. 

89-8.jpg

     IV. Пожилой пациент с РА и НПВП-гастропатией
     РА у лиц пожилого возраста характеризуется активным быстропрогрессирующим течением, высоким уровнем коморбидности и неблагоприятными исходами. Особое значение в структуре коморбидных состояний при РА имеют кардиоваскулярная и гастроинтестинальная патологии. По данным многочисленных исследований, сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность у больных РА в 2–4 раза выше, чем в общей популяции, что диктует необходимость своевременного выявления и коррекции факторов кардиоваскулярного риска. 
Рекомендации по снижению кардиоваскулярного риска у больных РА [14]:
• АСК следует принимать за ≥2 ч до приема нестероидных противовоcпалительных препаратов (НПВП).
•  Не использовать НПВП в течение 3–6 мес. после острого сердечно-сосудистого события или процедуры.
•  Регулярно контролировать артериальное давление.
•  Использовать НПВП в низких дозах с коротким периодом полураспада (избегать назначения   НПВП с пролонгированным высвобождением).
    НПВП-гастропатия – одно из наиболее частых осложнений длительного приема НПВП, проявляющееся в виде эрозивного или язвенного поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (преимущественно антральный и препилорический отделы желудка). Прием НПВП не влияет на прогрессирование РА, однако позволяет лучше контролировать симптомы заболевания на фоне терапии БПВП и ГИБП. НПВП-ассоциированные факторы риска гастроинтестинальных и сердечно-сосудистых осложнений представлены в таблице 6.
     Экспертами EULAR разработан «калькулятор» для индивидуального подбора НПВП в зависимости от наличия факторов риска в отношении ЖКТ и сердечно-сосудистой системы [15]. К НПВП с наименьшим кардиоваскулярным риском отнесены напроксен, целекоксиб, кетопрофен, низкие дозы ибупрофена (<1200 мг/сут). Основные лекарственные средства, которые используют для лечения НПВП-индуцированных гастропатий, — ингибиторы протонной помпы (ИПП), Н2-блокаторы и мизопростол (синтетический аналог ПГ Е2). Алгоритмы выбора НПВП у больных РА с учетом гастроинтестинального и сердечно-сосудистого риска представлены в таблице 7 [16].
     Не так давно появилась новая генерация НПВП, которые повышают активность оксида азота (NO) в слизистой желудка (NO-НПВП). Как известно, NO обладает гастропротективными свойствами: стимулирует секрецию слизи, бикарбоната, улучшает микроциркуляцию, ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелию, что и определяет фармакологические преимущества данной группы НПВП. Одним из представителей NO-НПВП является препарат Найзилат (амтолметин гуацил), который наряду с высокой анальгетической и противовоспалительной активностью обладает гастропротективными свойствами. В рандомизированных клинических исследованиях были продемонстрированы более низкие частота и тяжесть повреждений слизистой оболочки желудка после применения амтолметин гуацила по сравнению с таковыми других неселективных НПВП (диклофенак, индометацин, пироксикам), при сопоставимой противовоспалительной и анальгетической их эффективности [17]. Сравнительное исследование амтолметин гуацила 1200 мг/сут и целекоксиба 400 мг/сут у больных РА показало равнозначные эффективность и безопасность препаратов [18]. Терапевтическая доза амтолметин гуацила (Найзилат) составляет 600 мг 2 р./сут натощак, поддерживающая – 600 мг/сут.

89-9.jpg

     Заключение
     РА является гетерогенным заболеванием, исходы которого во многом определяются своевременной диагностикой болезни и правильно выбранной тактикой лечения. Ранняя стадия РА, особенно первые 3 мес. от начала заболевания, наиболее благоприятны для проведения эффективной базисной терапии. Основой ведения больных РА является тщательное мониторирование активности заболевания (не реже 1 р./3 мес.) с последующей коррекцией терапии при необходимости. Выбор терапии определяется стадией РА, активностью болезни, наличием ФНП, сосуществующими коморбидными состояниями, а также эффективностью предшествующего лечения. 

Литература
1. Ревматология: клинические рекомендации / под ред. акад. РАМН Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. С. 90–230 [Revmatologija: klinicheskie rekomendacii / edited by akad. RAMN E.L. Nasonov. M.: GJeOTAR-Media, 2011. Ss. 90–230 (in Russian)].
2. Smolen J.S., Landewé R., Breedveld F.C. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update.
3. Ann Rheum Dis. 2014 Mar. Vol. 73 (3). Р. 492–509. Doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204573. Smolen J.S., Breedveld F.C., Burmester G.R. et al. Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommendations of an international task force // Ann. Rheum. Dis. 2016. Vol. 75. Р. 3–15.
4. Targeted treatment of the rheumatic diseases/ edited by M.H. Weisman, M.E. Weinblatt, J.S. Louie, R.F. van Vollenhoven: Published 2009 by W.B. Saunders Company. P. 1–45.
5. Birbara C. A. Management of inadequate response to TNF-α antagonist therapy in rheumatoid arthritis: what are the options? // The Internet Journal of Rheumatology. 2008. Vol 5 (2). Р. 1–12.
6. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J. et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative // Ann Rheum Dis. 2010. Vol. 69. Р. 1580—1588.
7. Kuriya B., Arkema E., Bykerk V., Keystone E.C. Efficacy of initial methotrexate monotherapy versus combination therapy with a biological agent in early rheumatoid arthiritis: a meta-analysis of clinical and radiographic remission // Ann Rheum Dis. 2010. Vol. 69 (7). Р. 1298–1304.
8. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of early rheumatoid arthritis. A national clinical guideline. Edinburgh: SIGN. 2011. 27 p. http://www. sign.ac.uk.
9. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. М.: Стин, 1997. 329 с. [Nasonov E.L., Skripnikova I.A., Nasonova V.A. Problema osteoporoza v revmatologii. M.: Stin, 1997. S. 329 (in Russian)].
10. Goldring S.R. The effects of inflammatory arthritis on bone remodeling // Arthritis Res. 2005. Vol. 7 (Suppl 1). Р. 12.
11. Таскина Е.А., Алексеева Л.И., Дыдыкина И.С. и др. Факторы риска развития остеопороза у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. 2014. № 52 (4). С. 393–397 [Taskina E.A., Alekseeva L.I., Dydykina I.S. i dr. Faktory riska razvitija osteoporoza u bol'nyh revmatoidnym artritom // Nauchno-prakticheskaja revmatologija. 2014. № 52 (4). S. 393–397 (in Russian)].
12. Romas E. Bone loss in inflammatory arthritis: mechanisms and therapeutic approaches with bisphosphonates // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2005. Vol. 19 (6). Р. 1065–1079.
13. Suzuki Y. Secondary osteoporosis. Bisphosphonates as a possible strategy for the prevention of bone destruction in rheumatoid arthritis // Clinical calcium. 2007. Vol. 17 (12). Р. 1909–1913.
14. Friedewald V.E., Bennett J.S., Christ J.P., Pool J.L., Scheiman J., Simon L.S., Strand V., White W.B., Williams G.W., Roberts W.C. AJC Editor's Consensus: Selective and nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular risk // Am J Cardiol. 2010. Vol. 15. Р. 873–884.
15. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. et al. The appropriate use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatic disease: opinions of a multidisciplinary European expert panel // Ann Rheum Dis. 2011. Vol. 70 (5). Р. 818–822.
16. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Яхно Н.Н. и др. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике (клинические рекомендации) // Современная ревматология. 2015. № 1. С. 4–23 [Karateev A.E., Nasonov E.L., Jahno N.N. i dr. Racional'noe primenenie nesteroidnyh protivovospalitel'nyh preparatov (NPVP) v klinicheskoj praktike (klinicheskie rekomendacii) // Sovremennaja revmatologija. 2015. № 1. S. 4–23 (in Russian)].
17. Marcolongo R, Frediani B, Biasi G. et al. A Meta-Analysis of the Tolerability of Amtolmetin Guacil, a Novel, Effective Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug, Compared with Established Agents // Clin Drug Invest. 1999. Vol. 17 (2). Р. 89–96.
18. Jajic Z. Malaise M. Nekam K. et al. Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis // Clinical and Experimental Rheumatology. 2005. Vol. 23. Р. 809–818.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak