Результаты десятилетнего применения микофенолата мофетила при системных заболеваниях соединительной ткани

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 14.12.2007 стр. 1969
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Клюквина Н.Г., Насонов Е.Л. Результаты десятилетнего применения микофенолата мофетила при системных заболеваниях соединительной ткани // РМЖ. 2007. №26. С. 1969

Незаменимой составляющей фармакотерапии в ревматологии являются иммуносупрессивные препараты, поскольку первоосновой большинства ревматических заболеваний являются нарушения в системе иммунитета и выработка широкого спектра аутоантител к различным аутоантигенам [1].

Чуть более полувека назад синтез и применение экзогенных глюкокортикоидов (ГК) позволили с оптимизмом взглянуть на прогноз ранее неизлечимых системных аутоиммунных заболеваний. Однако с помощью монотерапии ГК не всегда удавалось значительно увеличить продолжительность жизни, предотвратить органное повреждение и сохранить качество жизни. Многолетний эмпирический опыт продемонстрировал, что определенному контингенту больных необходимо назначение комбинированной иммуносупрессивной терапии, включающей, наряду с ГК, цитотоксические препараты [2]. Несмотря на несомненные плюсы такого сочетания, нередко адекватная терапия лимитировалась развитием побочных эффектов и непереносимостью цитотоксиков. Ситуация потребовала пересмотра и совершенствования схем иммуносупрес­сивной терапии, как за счет уменьшения доз и изменения режимов введения (что не всегда приводило к желаемому результату), так и к разработке и внедрению селективных иммуносупрессантов, обладающих меньшим спектром побочных действий и лучшей переносимостью [3,4].
В настоящее время у больных с системными ревматическими заболеваниями накоплен достаточный опыт применения одного из препаратов с селективной иммуносупрессорной активностью – микофенолата мофетила (ММФ).
Микофенолата мофетил (ММФ) – синтетический морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК), продукта естественной ферментации Penicillium stoloniferum, обладающей антибактериальными, антивирусными, антигрибковыми, противоопухолевыми свойствами. МФК, образующаяся под влиянием печеночных эстераз после приема ММФ, является неконкурентным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ) – фермента, ответственного за лимитирующую стадию синтеза de novo гуанозиновых нуклеотидов, необходимых для синтеза лимфоцитарной ДНК. МФК обратимо ингибирует синтез ДНК и пролиферацию стимулированных В– и Т–лимфоцитов периферической крови человека, не оказывая влияния на большинство делящихся клеток других типов, угнетает образование цитотоксических лимфоцитов in vivo. Истощение запасов гуанозиновых нуклеотидов под действием МФК отрицательно влияет на процесс гликозилирования молекул, осуществляющих адгезию, что приводит к затруднению взаимодействия эндотелиальных клеток и лимфоцитов и, в конечном итоге, подавляет поступление лимфоцитов в очаги воспаления [5].
В культуре лимфоцитов человека и клеток селезенки МФК подавляет образование антител – основную функцию дифференцированных В–лимфоцитов, ингибирует активацию мезангиальных клеток, избыточную продукцию коллагена и других матричных белков, снижает выработку ФНО–a и ИЛ–1 [6].
МФК и ММФ не оказывает существенного влияния на большинство делящихся клеток системы кроветворения, включая клетки–предшественницы нейтрофилов и тромбоцитов, то есть цитостатический эффект ограничивается главным образом лимфоцитами. Под влиянием МФК наблюдается дозозависимое угнетение экспрессии маркеров активации (CD134, рецепторов семейства ФНО) и пролиферации лимфоцитов (ядерного антигена пролиферирующих клеток), подавление образования популяции цитотоксических Т–лимфо­цитов [7].
Существуют и другие механизмы, объясняющие эффективность ММФ при ревматических заболеваниях: элиминация активированных Т–клеток в ответ на антигенные стимулы, снижение синтеза эндотелина–1 в эндотелиальных и эпителиальных почечных клетках, снижение экспрессии TGF–b [8].
Накоплен опыт успешного применения ММФ при аутоиммунных заболеваниях: системной красной волчанке, системных васкулитах, псориазе, пузырчатке, атопической экземе, аутоиммунной гемолитической анемии, воспалительных заболеваниях кишечника, аутоиммунном гепатите, первичном билиарном циррозе, миастении, дерматомиозите, системной склеродермии. ММФ широко назначается при различных заболеваниях почек, включая IgA–нефропатию, мембранозный нефрит, фокальный сегментарный гломерулосклероз, гепатит–С–ассоциированный гломерулонефрит и даже синдром Гудпасчера [9]. В данном обзоре суммированы и проанализированы литературные данные, касающиеся результатов десятилетнего применения ММФ при наиболее тяжелых ревматических заболеваниях.
Системная красная волчанка (СКВ)
Эффективность ММФ была продемонстрирована на мышиных моделях волчаночноподобного заболевания: отмечено снижение уровней антител к двуспиральной ДНК, позднее развитие нефрита, замедление прогрессирования почечного повреждения и более высокие показатели выживаемости животных [10]. Полученные в экспериментах на животных результаты послужили основанием включения ММФ в схему лечения больных СКВ, главным образом с поражением почек. Первый положительный опыт использования ММФ у больных с волчаночным гломерулонефритом (ВГН) датирован 1998 годом, когда был отмечен выраженный эффект ММФ у 4 больных, рефрактерных к циклофосфамиду (ЦФ) и другим иммуносупрессантам [11].
Огромный вклад в уточнение роли ММФ у больных СКВ внесли результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых препарат назначался как в индукционную, так и в поддерживающую фазу лечения (табл. 1). Первое РКИ у 42 больных с IY морфологическим классом ВГН, получавших две различных схемы индукционной терапии, было проведено в 2000 году Chan T.M. и соавт. [13]. Больным первой группы ММФ назначался в суточной дозе 2 г в течение 6 месяцев, с последующим приемом половинной дозы ММФ в течение полугода. Больные второй группы получали ЦФ из расчета 2,5 мг/кг/сут. в течение 6 месяцев, затем в качестве поддерживающей терапии использовался азатиоприн (АЗА) 1,5 мг/кг/сут. Существенных различий по частоте ремиссий в сравниваемых группах не отмечено (81% в группе ММФ и 76% в группе ЦФ), однако переносимость ММФ оказалась значительно лучше. Частота инфекционных осложнений за период наблюдения была выше в группе больных, получавших ЦФ. Такие осложнения, как аменорея, усиленное выпадение волос и лейкопения, имели место только на фоне лечения ЦФ и не встречались у больных, получавших ММФ.
Hu W. и соавт. при сравнении ММФ и ЦФ в качестве индукционной терапии у 46 больных с IY классом ВГН обнаружили более высокий процент достижения ремиссии на фоне ММФ [14]. Аналогичные результаты получены Ginsler Е. и соавт. на большем материале – у 140 больных с активным почечным поражением: сопоставление стандартной схемы (ЦФ в/в в ежемесячно в течение полугода) и ММФ в дозе 1–3 г в сутки в качестве индукционной терапии продемонстрировало большую частоту достижения ремиссий в группе ММФ при меньшей частоте развития побочных эффектов [15].
Contreras G. и соавт. проанализировали эффективность различных схем поддерживающей терапии у 59 больных с пролиферативным ВГН после традиционной индукционной фазы с использованием ЦФ. 20 больным (1 группа) ежеквартально вводился ЦФ в/в из расчета 500 мг/м2. Пациенты 2 группы (19 человек) получали 1 мг/кг/сут. АЗА. В третьей группе 20 больных принимали ММФ в средней дозе 1500 мг в течение 1,5 лет, затем от 250–1000 мг. Длительность лечения составляла 25–30 месяцев. Зарегистрировано превосходство поддерживающей терапии АЗА и ММФ над болюсным введением ЦФ. Различий между АЗА и ММФ практически не было, за исключением тенденции к большей длительности периода ремиссии у больных на фоне ММФ. Использование ММФ и АЗА оказалось более безопасным, чем поддерживающая терапия ЦФ. Аменорея развивалась у 32% больных на фоне ЦФ и в 6–8% случаев в группе ММФ и АЗА [16].
Karim M.Y. и соавт. обнаружили положительную динамику почечных параметров, снижение балльной активности СКВ и уровня антител к ДНК, и стероид–сберегающее действие ММФ у 21 больного, ранее рефрактерного к иммуносупрессивным препаратам (неэффективность одного или нескольких курсов ЦФ, АЗА и метотрексата) [17]. Dunkan N. отметил более высокую частоту развития ремиссий у больных на фоне терапии ЦФ по сравнению с ММФ. Однако на фоне терапии ММФ не регистрировалось обострений за период наблюдения, тогда как в группе больных с ЦФ частота рецидивов достигала 20% [18]. Продемон­стрирована эффективность ММФ при мембранозной волчаночной нефропатии (Y класс по классификации ВОЗ), стандартизированные схемы лечения которой отсутствуют ввиду относительно невысокой частоты данной формы почечной патологии (менее 20% всех больных с волчаночным нефритом) и резистентности к традиционно используемым схемам лечения. Karim M.Y. и Pisoni C.N назначали ММФ в дозе 1–2 г в сутки (в среднем в течение 18 мес.) 10 больным с мембранозным нефритом и получили положительные результаты в виде значительного снижения суточной протеинурии и повышения сывороточного альбумина [19].
Согласно результатам мета–анализа Moore R.A. (2006 год), основанных на данных 6 рандомизированных исследований (370 больных СКВ, 197 из которых получали ММФ), 10 когортных исследований (212 больных с волчаночным нефритом) и 8 исследований, включивших 284 больных СКВ как с почечными, так и с внепочечными проявлениями, ММФ оказывает положительное влияние на основные проявления СКВ при приемлемом спектре нежелательных явлений и отсутствии серьезных побочных реакций [20]. Этим же автором на основании имеющихся к настоящему времени результатов РКИ у больных ВГН продемонстрирована одинаковая (а по ряду параметров и более высокая) эффективность ММФ при сравнении ЦФ и лучшая переносимость (табл. 2).
Имеются сообщения и о других точках применения ММФ: рефрактерная тромбоцитопения, поражение кожи, неконтролируемая активность, легочный альвеолит и др. В исследованиях зарегистрирована положительная динамика лабораторных показателей (снижение уровня антител к двуспиральной ДНК, повышение С–3 компонента комплемента), снижение балльных показателей активности, достижение стероидсберегающего эффекта [9,12].
Представляют интерес результаты, свидетельствующие о возможности ММФ оказывать влияние на эволюцию течения СКВ. Предварительные данные продемонстрировали отсутствие обострения заболевания на фоне приема ММФ у больных с нарастающими титрами антител к ДНК. Хорошая переносимость препарата и возможность длительного приема могут способствовать использованию ММФ как средства профилактики обострений, особенно у больных с прогностически неблагоприятными вариантами течения заболевания. [21].
Идиопатические
воспалительные миопатии (ИВМ)
Наиболее часто встречающимися в клинической практике заболеваниями этой группы являются дерматомиозит (ДМ) и полимиозит (ПМ). При ДМ и ПМ традиционным видом терапии считается назначение высоких доз ГК, которые у большинства пациентов дают положительный результат. В случае недостаточного эффекта или потребности в назначении сверхвысоких доз ГК прибегают к комбинации стероидов с метотрексатом (МТХ), АЗА, циклоспорином или ЦФ [22]. Проблемы терапии ИВМ на современном этапе связаны как с необходимостью длительного приема больными высоких доз ГК, что приводит к высокой частоте и степени выраженности побочных эффектов, так и с непереносимостью и неэффективностью традиционных цитотоксических препаратов. Тяжелые кожные поражения при ДМ часто рецидивируют даже на фоне ГК и цитотоксиков. Мониторинг кожных проявлений по сравнению с мышечной симптоматикой осуществлять труднее. Плацебо–контролируемые исследования в отношении преимуществ того или иного иммуносупрессанта отсутствуют, поэтому выбор препарата происходит эмпирически и зависит от ряда факторов, например, сопутствующей патологии, предшествующей терапии, и др. [23].
В последние годы появляются сообщения об успешном использовании ММФ у больных ИВМ.
V. Majithia и V. Harisdangkul представили описание 7 женщин от 17 до 65 лет с достоверным диагнозом ИВМ (3 с ПМ и 4 с ДМ), у которых терапия традиционными иммуносупрессивными препаратами была либо неэффективной, либо вызывала тяжелые побочные явления. ММФ назначался в начальной дозе 1 г препарата с последующим увеличением до 2 г в сутки. Лечение проводилось в течение 12–36 месяцев. У 6 пациенток отмечена положительная динамика кожного, мышечного синдромов и уровня креатинфосфокиназы (КФК), что позволило снизить дозу преднизолона. Только одна пациентка оказалась рефрактерной к терапии ММФ [24].
Gelber A. с соавт. отметили уменьшение выраженности кожного синдрома у 4 больных с ДМ на фоне терапии ММФ в течение 6–20 мес. [25]. Edge J.C. и соавт. провели ретроспективный анализ эффективности ММФ у 12 больных с ДМ с недостаточной эффективностью и развитием побочных эффектов стандартных методов лечения (ГК и цитотоксиков). У 10 из 12 больных наблюдалось улучшение кожной и мышечной симптоматики через 4–8 недель от начала терапии ММФ в дозе 2–3 грамма в сутки [26].
Mastaglia F. рекомендует назначение ММФ при ИВМ в случаях неэффективности МТХ и АЗА, считая ММФ более безопасным по сравнению с другими иммуносупрессивными препаратами. Предполагают, что комбинированная терапия с использованием ММФ также может оказывать стероид–сберегающее действие [23, 24].
Системная склеродермия (ССД)
Болезнь–модифицирующие препараты в клинической практике обычно назначаются больным ССД с диффузной формой и вовлечением внутренних органов, в первую очередь легких. Выводы об эффективности МТХ, АЗА, циклоспорина А и ЦФ основаны на ретро­спективном анализе небольших групп больных с непродолжительными курсами лечения и зачастую противоречивы. К настоящему времени отсутствуют убедительные доказательства преимущества того или иного вида терапии. Принято считать целесообразным назначение иммуносупрессантов больным с быстро прогрессирующим течением заболевания, оверлап–синдромом и интерстициальным легочным поражением. Эксперты рекомендуют использование МТХ в качестве антифиброзного средства при генерализованном поражении кожи и ЦФ при остром альвеолите [27]. Однако проблемы терапии больных ССД аналогичны таковым у больных с другими системными ревматическими заболеваниями, что также требует не только проведения больших по объему РКИ в отношении эффективности традиционных цитотоксиков, но и поиска новых схем лечения.
К настоящему моменту в литературе имеются только 3 сообщения об использовании ММФ у больных ССД.
В пилотном исследовании Stratton R.J. и соавт. у 13 больных с диффузной формой системной склеродермии использовался 5–дневный курс антитимоцитарного глобулина с последующим назначением 2 г ММФ в течение 12 мес. Зарегистрировано статистически достоверное снижение показателей кожного счета и хорошая переносимость препарата [28].
Liossis S.N.C. и соавт. провели открытое неконтролируемое исследование эффективности ММФ у 6 больных ССД с умеренным, но клинически очевидным поражением легких. Препарат назначен 5 больным с недавно появившимися признаками альвеолита и 1 больному с фиброзирующим альвеолитом, резистентным к терапии ЦФ. Схема терапии включала прием невысоких доз преднизолона (7,5–10 мг/сут.) и ММФ в начальной дозе 1 г с последующим увеличением до 2 г в сутки. Продолжительность лечения варьировала от 12 до 33 мес. (в среднем 16 мес.). Уже через 4–6 мес. лечения у 5 из 6 больных отмечено улучшение клинической симптоматики и показателей функциональных легочных тестов, сохранявшееся по меньшей мере в течение года на фоне приема ММФ. У 1 пациентки ММФ был отменен через 10 мес. в связи с развитием плеврита [29].
В 2007 году Nihtyanova S.I. опубликовал результаты ретроспективного анализа течения и исходов ССД у 172 больных, 109 из которых получали ММФ (79% в течение более года). Основными показаниями к назначению препарата являлось активное поражение кожи и прогрессирующий легочный фиброз. Кроме того, в группе больных, получавших ММФ, значительно чаще встречалось поражение почек (23% по сравнению с 5% в контроле). В целом смертность и клинически значимое легочное поражение оказались ниже на фоне терапии ММФ. 5–летняя выживаемость в группе ММФ составила 95,4% (в контроле – 85,7%), что значительно выше всех статистических данных по выживаемости больных ССД [30].
Swigris J.J. назначал ММФ 28 больным с интерстициальным поражением легких (в рамках различных системных заболеваний соединительной ткани) как в составе индукционных схем, так и в качестве поддерживающей терапии. В среднем через год у всех больных отмечена стабилизация легочной функции [31]. Возможно, положительное влияние ММФ при лечении легочного фиброза обусловлено снижением экспрес­сии в легочной ткани TGF–b, обладающего фиброгенным действием [32].
Системные васкулиты (СВ)
Наиболее тяжелыми формами СВ являются АНЦА–ассоциированные васкулиты, такие как гранулематоз Вегенера (ГВ) и микроскопический полиангиит (МПА), характеризующиеся высокой частотой развития быстро прогрессирующего гломерулонефрита. В отсутствие терапии смертность больных ГВ в течение первого года заболевания достигает 80%. С начала 70–х годов прошлого века стандартом индукционной терапии ГВ считаются высокие дозы ГК и ЦФ внутрь. В дальнейшем для поддержания ремиссии и профилактики обострений продолжается длительный прием ЦФ внутрь, что приводит к высоким кумулятивным дозам и, соответственно, большому проценту развития нежелательных явлений. Самыми серьезными у больных ГВ считается 30–кратное повышение риска рака мочевого пузыря и 10–кратное повышение риска развития лимфомы [33]. По мнению экспертов European Vasculitis Study Group, возможным выходом из данной ситуации является снижение доз ЦФ в период индукции и назначение менее токсичных препаратов в поддерживающую фазу, так как монотерапия ГК после достижения ремиссии продемонстрировала свою несостоятельность ввиду большой частоты рецидивов [34].
Опыт использования ММФ у больных СВ к настоящему времени ограничен либо небольшими группами больных, получавших препарат в поддерживающую фазу лечения, или единичными сообщениями о попытках включения ММФ в индукционные схемы при непереносимости ЦФ. Данная ситуация вполне объяснима: в отсутствие достоверных положительных результатов, которые можно получить только на основании РКИ и большом материале, практикующие врачи всегда с осторожностью относятся к назначению новых лекарственных препаратов при потенциально смертельных заболеваниях [35]. Однако имеющиеся сообщения позволяют со знаком «плюс» рассматривать возможность включения ММФ в схемы лечения больных СВ.
Nowack R. и совт. сообщал о длительной поддерживающей терапии ММФ в дозе 2 г/сут. у 9 больных с ГВ и 2 больных с МПА. У всех больных отмечена высокая активность заболевания, в первую очередь пауциимунный некротизирующий васкулит. После стандартной индукционной терапии ЦФ и низкими дозами ГК внутрь прием ММФ в течение длительного времени (в среднем 15 месяцев) позволял поддерживать стабильную ре­миссию, при хорошей переносимости препарата [36].
Langford C.A. использовал ММФ в качестве поддерживающей терапии у 14 больных с генерализованной формой ГВ. Потребность в назначении ММФ была обусловлена сохранением после индукции (ГК и ЦФ внутрь по традиционным схемам) активности заболевания с поражением одного и более жизненно важных органов. В среднем через 8 месяцев от начала терапии ММФ 12 из 14 больных полностью прекратили прием преднизолона и оставались на монотерапии ММФ. Рецидивы заболевания регистрировались у 6 больных (в среднем через 10 мес. после достижения ремиссии) и в основном проявлялись суставным синдромом, легочными проявлениями и лихорадкой. У 8 больных на фоне поддерживающего лечения ММФ в дозе 1–2 г в сутки отмечена нормализация почечной функции. Продолжи­тельность ремиссии в среднем составила 27 мес. (от 6 до 50 мес.) при отсутствии серьезных побочных реакций [37].
Waiser J. и соавт. предприняли попытку применения ММФ в качестве индукционного лечения тяжелого АНЦА–ассоциированного васкулита у больного с непереносимостью ЦФ. Результатом применения препарата явились нормализация почечной функции и снижение титров АНЦА [38].
Возможность назначения ММФ в фазу индукции оценивалась Joy M.S. и соавт. у 12 больных с различными нозологическими формами системных васкулитов. Критериями включения в исследование являлась резистентность к ЦФ или рецидив заболевания. Досто­верная положительная динамика клинических и лабораторных показателей у 10 из 12 больных через 24 недели применения ММФ позволила исследователям высказать предположение о целесообразности применения ММФ в качестве индукционного препарата при рецидивирующем или резистентном заболевании, не сопровождающемся угрожающими для жизни осложнениями [39].
Назначение ММФ в дозе 2 г/сут. у 3 больных артериитом Такаясу позволило снизить, а затем и полностью прекратить прием глюкокортикоидов [40]. Единичные сообщения свидетельствуют об эффекте ММФ у больных синдромом Чарг–Стросса [41]. В противоположность этому, при болезни Бехчета не отмечено влияния ММФ на кожно–слизистые проявления [42].
Несомненными достоинствами ММФ являются селективная иммуносупрессия с меньшим числом побочных реакций (в первую очередь инфекционных и гематологических осложнений), что позволяет использовать препарат в течение длительного времени; отсутствие мутагенного действия, гонадотоксичности и отрицательного влияния на минеральную плотность костной ткани; антиатерогенные свойства.
За десятилетний период применения ММФ в ревматологии наибольший опыт накоплен у больных СКВ. Весомость полученным выводам придают результаты РКИ. По мнению экспертов EULAR, одинаковая эффективность ММФ и ЦФ у больных с активным почечным поражением (категория доказательности А) позволяет сделать обнадеживающие выводы относительно возможностей модернизации иммуносупрессивной терапии [43]. В настоящее время ММФ включен в рекомендуемые схемы лечения некоторых форм волчаночного нефрита: в качестве индукционного препарата при пролиферативном и мембранозном нефрите с умеренной и высокой активностью и для поддержания ремиссии у больных пролиферативным волчаночным нефритом [44].
Патогенетическая обоснованность применения ММФ, доказанная эффективность и хороший профиль переносимости диктуют необходимость проведения тщательно спланированных, значимых по объему исследований для уточнения более конкретного места препарата в терапии всех системных ревматических заболеваний.





Литература
1. Clements P.J., Davis J./ Cytotoxic drugs: their clinical application tj the rheumatic diseases// Sem. Arthr. Rheum., 1986, 15 (4), 231–254.
2. Mok C.C., Mak A., Chu W.P. et al./ Long–term survival of southern Chinese patients with systemic lupus erythematosus: a prospective study of all–age group// Medicine (Baltimore), 2005, 84 (4), 218–224.
3. Gescuk B.D., Davis J.C./Novel therapeutic agents for systemic lupus erythematosus//Curr.Opin. Rheum., 2002, 14 (5), 515–521.
4. Dooley M.A./ Meeting the challenges of drug development in SLE. Program and abstracts of the American College of Rheumatology 2005 Annual Scientific Meeting; November 13–17, 2005; San Diego, California.
5. Allison A.C./ Mechanisms of action of mycophenolate mofetil// Lupus, 2005, 14, 2–8.
6. Sollinger H.W./ Mycophenolate in transplantation// Clin. Transpl., 2004, 18, 485–492.
7. Zandman–Goddard G., Shoenfeld Y./ Mycophenolate mofetil in animal models of autoimmune disease// Lupus, 2005, 14, 12–16.
8. Lewis M.J., D’Cruz D./ Adhesion molecules, mycophenolate mofetil and systemic lupus erythematosus// Lupus, 2005, 14, 17–26.
9. Sinclair A., Baildon R./ Mycophenolate mofetil: an overview//Lupus, 2006, 15, 70–78.
10. McMurray R.W., Elbourne K.B., Lagoo A., Lai S./ Mycophenolate mofetil suppresses autoimmunity and mortality in the female NZB x NZW F1 mouse model of systemic lupus erythematosus// J.Rheum., 1998, 25, 2364–2370.
11. Glicklich D., Acharya A./ Mycophenolate mofetil therapy for lupus nephritis refractory to intravenous cyclophosphamide// Am. J.Kidney, 1998, 32, 318–322.
12. Doria A., Laccarino L., Arienti S. et al./ Mycophenolate mofetil and systemic lupus erythematosus// Lupus, 2006, 15, 44–54.
13. Chan T.M., Li F.K., Tang C.S. et al/ Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis/ N.Engl. J. Med., 2000, 343, 1156–1162.
14. Hu W., Liu Z., Chen H. et al./ Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide therapy for patients with diffuse proliferative lupus nephritis// Clin. Med. J., 2002, 115, 705–709.
15. Ginsler E.M., Aranow C., Merrill I.T. et al./ Toxicity and tolerability of mycophenolate mofetil versus intravenous cyclophosphamide in a multicenter trial as induction therapy for lupus nephritis// Arthr. Rheum., 2003, 48, 586.
16. Contreras G., Tozman E., Nahar N., Metz D./ Maintenance therapies for proliferative lupus nephritis: mycophenolate mofetil, azathioprine and intravenous cyclophosphamide// Lupus, 2005, 14, 33–38.
17. Karim M.Y., Alba P., Cuadrado M.J. et al./ Mycophenolate mofetil for systemic lupus erythematosus refractory to other immunosuppressive agents// Rheum. (Oxford), 2002, 41, 876–882.
18. Duncan N., Cairns T., Griffith M. et al./ Mycophenolate mofetil as treatment for the nephritic syndrome caused by lupus nephritis// J. Am. Soc. Nephrol., 2003, 14, 379.
19. Karim M.Y., Pisoni C.N., Ferro L. et al./ Reduction of proteinuria with mycophenolate mofetil in predominantly membranous lupus nephropathy// Rheum., 2005, 44, 1317–1321.
20. Moore R.A./Systematic review and meta–analysis of randomized trials and cohort studies of mycophenolate mofetil in lupus nephrithis//Arthr.Research&Therapy, 2006, 8, R182.
21. Bijl M., Horst G., Bootsma H. et al./ Mycophenolate mofetil prevents a clinical relapse in patients with systemic lupus erythematosus at risk//Ann.Rheum Dis., 2003, 62, 534–539.
22. Vermersch P., Stojkovic T., de Seze J./ Mycophenolate mofetil and neurological diseases//Lupus, 2005, 14, s42–s45.
23. Антелава О.А., Хитров А.Н., Насонов Е.Л./ Применение микофенолата мофетила при идиопатических воспалительных миопатиях// Научно–прак. Ревматология, 2006, 3, 38–41.
24. Majithia V., Harisdangkul V./ Mycophenolate mofetil (CellCept): an alternative therapy for autoimmune inflammatory myopathy//Rheum., 2005, 44, 386–389.
25. Gelber A.C., Nousari H.C., Wigley F.M./ Mycophenolate mofetil in the treatment of severe skin manifestations of dermatomyositis: a series of 4 cases//J. Rheum., 2000,27, 1542–1545.
26. Edge C.J., Outland J.D., Dempsey J.R., Callen J.P./Mycophenolate mofetil as an effective corticosteroid–sparing therapy for recalcitrant dermatomyositis//Arch. Derm., 2006, 142, 65069.
27. Blank N., Max R., Lorenz H.–M./ The role of DMARDs in systemic sclerosis therapy// Rheum., 2006, 45, iii42–44.
28. Stratton R.J., Wilson H., Black C.M./ Pilot study of anti–thymocyte globulin plus mycophenolate mofetil in recent–ons Wegener’s granulomatosis or microscopic polyangiits Wegener’s granulomatosis or microscopic poly et diffuse scleroderma//Rheum., 2001, 40, 84–88.
29. Liossis S.N.C., Bounas A., Andonopoulos A.P./ Mycophenolate mofetil as first–line treatment improves clinically evident early scleroderma lung disease//Rheum., 2006, 45, 1005–1008.
30. Nihtyanova S.I., Brough G.M., Black C.M., Denton C.P./ Mycophenolate mofetil in diffuse cutaneous systemic sclerosis – a retrospective analysis// Rheum., 2007, 46, 442–445.
31. Swigris J.J., Olson A.L., Fisher A. et al./ Mycophenolate mofetil is safe, well tolerated, and preserves lung function in patients with connective tissue disease–related interstitial lung disease// Chest, 2006, 130, 30–36.
32. Guo H., Leung JCK, Chan LYY et al./ Modulation of intra–pulmonary TGF–b expression by mycophenolate mofetil in lupus prone MRL/lpr mice// Lupus, 2005, 14, 583–592.
33. Westman KWA, Bygren PG, Olsson H. et al./ Relapse rate, renal survival, and cancer morbidity in patients with Wegener’s granulomatosis or microscopic polyangiits with renal involvement//J.Am.Soc.Nephrol., 1998, 9, 842–852.
34. Little M.A., Pusey C.D./ Glomerulonephritis due to antineutrofil cytoplasm antibody–associated vasculitis: a update on approaches to management//Nephrol., 2005, 10, 368–376.
35. D’Cruz D.P./ Mycophenolate mofetil in systemic vasculitis// Lupus, 2005, 14, s55–s57.
36. Nowack R., Gobel U., Klooker P. et al./ Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegener’s granulomatosis or microscopic polyangiits: a pilot study in 11 patients with renal involvement//J.Am.Soc. Nephrol., 1999, 10, 1965–1971.
37. Langford C.A., Talar–Williams C., Sneller M.C./ Mycophenolate mofetil for remission maintenance in the treatment of Wegener’s granulomatosis// Arthr. Rheum., 2004, 51, 278–283.
38. Waiser J., Budde K., Braasch E., Neumayer H.H./ Treatment of acute c–ANCA–positive vasculitis with mycophenolate mofetil//Am.J.Kidney Dis., 1999, 34, e9.
39. Joy M.S., Hogan S.L., Jennette J.C. et al./ A pilot study using mycophenolate mofetil in relapsing or resistant ANCA small vessel vasculitis//Nephr. Dial. Transpl., 2005, 20 (12), 2725–2732.
40. Daina E., Schieppati A., Remuzzi G./ Mycophenolate mofetil for the treatment of Takayasu arteriits: report of three cases//Ann. Intern. Med., 1999, 130, 422–426.
41. Assaf C., Mewis G., Orfanos C.E., Geilen C.C./ Churg–Strauss syndrome: successful treatment with mycophenolate mofetil//Br.J.Dermatol., 2004, 150, 598–600.
42. Adler C., Mansmann U., Zouboulis C.C./ Mycophenolate mofetil is ineffective in the treatment of mucocutaneous Adamantiades–Behcet’s disease//Dermatology, 2001, 203, 322–324.
43. Bertsias G.K., Ioannidis J.P.A., Boletis J. et al./ EULAR recommendations for the management of Systemic Lupus Erythematosus (SLE) Report of a Task Force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT)//Ann.Rheum. Dis., 2007.
44. Boumpas D.T., Sidiropoulos P., Bertsias G./ Optimum therapeutic approaches for lupus nephritis: what therapy and for whom?//Nat. Clin. Pract.Rheum., 2005, 1(1), 22–30.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak