СТЕРОИДНЫЙ ОСТЕОПОРОЗ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 17.04.1999 стр. 6
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Насонов Е.Л. СТЕРОИДНЫЙ ОСТЕОПОРОЗ // РМЖ. 1999. №8. С. 6

Лечение ГК часто приводит к развитию тех или иных нежелательных реакций (см. табл. 1). По неясным причинам у одних больных они развиваются быстрее, чем у других. В целом частота побочных эффектов нарастает при увеличении дозы и длительности приема ГК. Иногда выраженность побочных эффектов зависит от состояния органов, на функцию которых оказывают влияние ГК. Например, больные с постменопаузальным остеопорозом более чувствительны к развитию ГК-индуцированного остеопороза. Частота и выраженность побочных реакций увеличивается при гипоальбуминемии.

Лечение ГК часто приводит к развитию тех или иных нежелательных реакций (см. табл. 1). По неясным причинам у одних больных они развиваются быстрее, чем у других. В целом частота побочных эффектов нарастает при увеличении дозы и длительности приема ГК. Иногда выраженность побочных эффектов зависит от состояния органов, на функцию которых оказывают влияние ГК. Например, больные с постменопаузальным остеопорозом более чувствительны к развитию ГК-индуцированного остеопороза. Частота и выраженность побочных реакций увеличивается при гипоальбуминемии.
   Побочные эффекты ГК-терапии непосредственно связаны с фармакологическими эффектами этих препаратов. К ним относятся клинические проявления, характерные для синдрома Кушинга, подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник, угнетение нормальных воспалительных и иммунологических реакций и отрицательный азотистый баланс. При этом ГК-индуцированный ятрогенный синдром Кушинга по спектру клинических проявлений отличается от спонтанного синдрома Кушинга. В частности, при спонтанном синдроме Кушинга практически не встречаются такие характерные клинические проявления ятрогенного синдрома, как доброкачественное повышение внутричерепного давления, глаукома, задняя субкапсулярная катаракта, панкреатит и аваскулярный некроз, которые развиваются на фоне длительного приема больших доз ГК. В то же время артериальная гипертензия, образование угрей, нарушение менструального цикла, гирсутитизм и вирилизация, импотенция у мужчин, стрии и пурпура чаще наблюдаются при спонтанном синдроме Кушинга, а увеличение массы тела, психические нарушения, отеки и ухудшение заживления ран в одинаковой степени характерны для обеих форм синдрома. Различия связывают с тем, что при ятрогенном синдроме Кушинга наблюдается подавление синтеза АКТГ, а при спонтанном синдроме в результате гиперплазии надпочечников происходит увеличение синтеза этого гормона. Поэтому при ятрогенном синдроме не увеличивается секреция андрогенов и минералокортикоидов.
   ГК-индуцированный остеопороз рассматривается как одно из наиболее характерных и потенциально тяжелых последствий ГК-терапии. Связь между повышением хрупкости
костей и нарушением функции надпочечников впервые описал в 1932 г. Кушинг, который на аутопсии обнаружил остеопению позвоночника у 6 из 8 больных, погибших от "неясного полигландулярного синдрома". В дальнейшем этот синдром был назван его именем. Практически сразу после внедрения в клиническую практику кортизона в 1949 г. было обнаружено, что экзогенный гиперкортицизм также ассоциируется с выраженной потерей костной массы. Развитие переломов было впервые зарегистрировано в 1950 г. у 2 пожилых больных, получавших ГК по поводу РА. В настоящее время убедительно доказано, что длительная экспозиция ГК (как экзогенной, так и эндогенной природы) в фармакологических (супра-физиологических) дозах может вызывать потерю костной массы и увеличивать риск переломов костей скелета. Поскольку у больных, леченных ГК, переломы развиваются при более высокой МПК, чем при инволюционном остеопорозе, предполагают, что ГК вызывают не только количественные, но и качественные изменения костной ткани.

Механизмы
ГК-индуцированного остеопороза

   Хотя патофизиологические процессы, приводящие к развитию ГК-индуцированного остеопороза, расшифрованы далеко не полностью, не вызывает сомнения, что они непосредственно связаны с фундаментальными молекулярными механизмами, лежащими в основе биологической активности ГК и опосредуются глюкокортикоидными рецепторами, которые экспрессируются в ОК и ОБ.

  Основные патогенетические механизмы, лежащие в основе ГК-индуцированного остеопороза:
   • уменьшение абсорбции кальция в кишечнике;
   • снижение почечной канальцевой реабсорции и усиления потери кальция с мочой;
   • снижение экспрессии рецепторов для витамина D;
   • усиление синтеза ПТГ;
   • подавление синтеза половых гормонов;
   • снижение синтеза ПГЕ2;
   • снижение синтеза коллагена и неколлагеновых белков;
   • снижение синтеза локальных факторов роста костной ткани (ИПФР-1, ТФР-к и др.);
   • нарушение экспрессии молекул адгезии ОБ и взаимодействия ОБ с костным матриксом.

   Еще в ранних исследованиях было показано, что одной из возможных причин, определяющих развитие ГК-индуцированного остеопороза, является снижение кишечной абсорбции кальция. Это косвенно подтверждается данными о том, что у больных, у которых на фоне лечения ГК развился перелом позвоночника, уровень абсорбции кальция существенно ниже, чем у больных, леченных ГК, но без переломов тел позвонков. При этом снижение абсорбции кальция выявляется уже в течение первых недель от начала ГК-терапии и, вероятно, зависит от дозы ГК. Необходимо иметь в виду, что ГК ингибируют только активную кишечную абсорбцию кальция, в то время как пассивная диффузия через стенку кишечника несколько возрастает и становится основным механизмом поступления кальция в организм больных, леченных ГК. Следовательно, нарушение абсорбции кальция на фоне ГК-терапии может иметь особенно важное значение в развитии остеопороза при ограничении поступления кальция с пищей. Возможные механизмы ГК-опосредованной ингибиции абсорбции кальция до конца не ясны. Определенную роль может играть нарушение метаболизма витамина D. Так, имеются данные о том, что на фоне лечения ГК наблюдается снижение синтеза и метаболизма 1,25 (OH)2D3. In vitro дексаметазон на 70% снижает число рецепторов для витамина D и зависимым от дозы образом подавляет образование иРНК витамина D. Однако некоторые исследователи не выявили существенных изменений концентрации витамина D в сыворотках больных, леченных ГК. Кроме того, введение l,25(OH)2D3 не приводит к полной нормализации всасывания кальция. ГК усиливают почечную экскрецию и ослабляют канальциевую реабсорцию фосфора и кальция. Последнее также способствует снижению абсорбции кальция в кишечнике. Например, показано, что прием 40 мг преднизолона в течение 5 дней приводит к двукратному увеличению экскреции кальция с мочой. Все это вместе взятое создает предпосылки для развития вторичного гиперпаратиреоза, описанного у некоторых больных, длительно леченных ГК .
   Кроме того, предполагается, что ГК могут повышать чувствительность ОБ к воздействию ПТГ
.
Таблица 1. Побочные эффекты ГК-терапии

1. Очень частые: Отрицательный кальциевый баланс, ведущий к остеопорозу
Усиление аппетита
Тучность
Ухудшение заживления раны
Увеличение чувствительности к инфекциям
Подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник
Задержка роста у детей
2. Частые: Миопатия
Аваскупярный некроз
Артериальная гипертензия
Истончение, ломкость кожи, стрии, пурпура
Отеки, связанные с задержкой натрия и жидкости
Гиперлипидемия
Психические расстройства
Сахарный диабет
Задняя субкапсулярная катаракта
3. Редкие: Глаукома
Повышение внутричерепного давления
Скрытая перфорация кишечника
Пептическая язва (как правило, желудок)
Гипокалиемический алкалоз
Гиперосмолярная некетоновая кома
Панкреатит
Гирсутитизм
Панникулит
Вторичная аменорея
Импотенция
Эпидуральный липоматоз
Аллергия к синтетическим стероидам
Глюкокортикоидный остеопороз

   По данным экспериментальных исследований, ГК в физиологических концентрациях стимулируют, а в супрафизиологических концентрациях оказывают прямое рецепторзависимое ингибирующее влияние на функциональную активность ОБ и дифференцировку предшественников ОБ. Например, in vitro ГК ингибируют иРНК, кодирующую синтез ОКЦ ОБ, а на фоне лечения ГК зарегистрировано снижение уровня сывороточного ОКЦ. Молекулярный механизм действия ГК на ОБ ассоциируется с подавлением экспрессии c-fos онкогена и активацией гена опухолевой супрессии р-53. Недавно было показано, что ГК подавляют экспрессию b1-интегрина на мембране ОБ, что в свою очередь приводит к снижению способности ОБ прикрепляться к белкам костного матрикса, ослаблению минерализации и, вероятно, к снижению синтеза коллагена типа 1. Кроме того, имеются данные о способности ГК влиять на активность и образование ОК. Так, например, обнаружено, что ГК могут усиливать активность зрелых ОК, но ингибируют образование новых OK. В других исследованиях in vitro было показано, что ГК снижают активность ОК в культуре, и этот эффект, вероятно, определяется способностью ГК индуцировать апоптоз этих клеток.

Таблица 2. Частота переломов костей у больных, леченных ГК

Ссылки

Заболевание

N

Частота (%)

Локализация

Доза, мг/сут

Длительность, лет

Adinoft et al., 1983

Астма

128

11

ребра/позв.

30

8

Vеrstraeten et al.

РА

28

16,3

позв./бедро

8,9

4,7

Dykman et al., 1986

PACKB

93

18

позв.

15,6

4,0

Вadley et al., 1960

ЮРА

63

15

позв./другие

25

1,4 - 2,7

Luengo et al., 1991

Астма

35

20

позв.

8,0

8,5

   Хорошо известно, что ГК подавляют продукцию ПГЕ2, который обладает способностью стимулировать синтез коллагена и неколлагеновых белков костными клетками, ИПФР-1 и ИПРФ-1-связывающего белка, активирующих синтез коллагена типа 1 и пролиферацию ОБ.
   Еще один потенциальный механизм остеопоретического действия ГК определяется их влиянием на синтез половых гормонов. Установлено, что лечение ГК ассоциируется со снижением концентрации эстрадиола, Е2 тестостерона, ЛГ, ФСГ, что склонны связывать с подавлением синтеза кортикотропина и ГТГ. Лечение низкими дозами ГК ассоциируется со снижением концентрации тестостерона у мужчин с РА. В свою очередь дефицит этих гормонов, обладающих анаболической активностью, создает предпосылки для развития остеопороза.
Таблица 3. Результаты исследований эффективности различных методов профилактики и лечения ГК-индуцированного остеопороза

Препарат

Авторы

n

Тип исследования

Влияние на МПК (%)*

препарат

контроль

Кальцитонин

G. Rizzatto et al., 1988

53

Лечение

+14,1

-2,2

Кальцитонин

W.Bohninget et al., 1990

36

Лечение

-0,9

-0,5

Кальцитонин

M. Luengo et al.,1990

62

Лечение

+4,0

-2,5

Кальцитонин

P. Sambrook et al.

103

Профилактика

-0,2

-4,3

Кальцитонин

L. Montemurro et al., 199

164

Лечение

-2,5

-15,0

Кальцитонин

J. Adachiet et al., 1997

31

Профилактика

-1,29

-4,95

Альфакальцидол

J. Reginsteret et al., 1997

145

Профилактика

+0,39

-5,67

Памидронат

I. Reid et al., 1998

40

Лечение

+19,6

-8,8

Этидронат

H. Muldern, A. Struys, 1994

20

Профилактика

+1,4

-5,0

Этидронат

P. Geusens et al., 1997

37

Лечение

+4,9

-2,4

Эстрадиол

G. Hall et al., 1994

42

Лечение

+3,8

-0,9

МФФ

R. Rizzol et al., 1995

48

Лечение

+7,8

+3,6

МФФ

G. Guaydier Souquieres et al., 1996

28

Лечение

+4,4

+1,9

Примечание: * МПК поясничного отдела позвоночника.

   В то же время при оценке возможных эффектов ГК на костную ткань, необходимо иметь в виду, что, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов, ГК при определенных условиях проявляют антирезорбтивную активность. Этот механизм действия ГК может иметь особое значение при РА и других воспалительных ревматических заболеваниях, при которых развитие остеопороза непосредственно связано с иммуновоспалительными механизмами, лежащими в основе этой патологии.

Рекомендации по ведению больных

ГК-остеопорозом с переломами костей или относящихся к группе риска его развития

1). Оценить факторы риска остеопороза

2). Провести исходное денситометрическое исследование МПК

3). Определить концентрацию сывороточного кальция, фосфора и ЩФ (при выявлении нарушений исключить заболевания костей)

4). Определить исходный уровень маркеров костной резорбции (ПИР, Д-ПИР, NTх и др.)

5). Определить концентрацию кальция в суточной моче:

 
  > Са 300 мг/24 ч < Са 300 мг/24 ч
 

6). Кальций 1500 мг в 10 часов вечера

 
    Витамин D 50,000 ME 1 - 3 раза/нед
   

7). Гипотиазид 25 мг 2 раза/сут

   
    800 МЕ/сут или кальцитриол (0,5 мкг/сут) или альфакальцидол (1,0 мкг/сут)
 

8). Гормональная заместительная терапия (женщины в постменопаузе) или эстрогенсодержащие оральные контрацептивы (женщины в пременопаузе); заместительная терапия андрогенами (у мужчин с низким уровнем сывороточного тестостерона) или кальцитонин или бисфосфонаты

 

9). Повторное исследование МПК через 6 - 12 мес и/или маркеров костной резорбции (через 3 - 6 мес)

   Таким образом, ГК обладают способностью влиять на различные механизмы кальциевого гемостаза и ремоделирования костной ткани. По данным гистоморфометрических и экспериментальных исследований, при ГК-остеопорозе процессы резорбции преобладают над процессами формирования костной ткани, но в большей степени связаны с подавлением функции ОБ, чем с усилением активности ОК. Хотя ГК в ряде случаев оказывают определенное "антиостеопоретическое" действие, в первую очередь при воспалительных заболеваниях, в целом на фоне длительного лечения ГК (особенно при использовании высоких доз) превалируют системные эффекты ГК, отрицательно влияющие на процессы ремоделирования костной ткани, что создает предпосылки для развития и прогрессирования остеопороза.

Характеристика ГК-индуцированного остеопороза

   Лечение высокими дозами ГК (7,5 мг/сут) ассоциируется с быстрой потерей костной массы, составляющей в среднем 5 - 15% в год и увеличением риска переломов. Однако по неясным причинам некоторые больные сравнительно устойчивы к ГК-индуцированному остеопорозу. Предполагается, что это связано с генетическими факторами, например с генетическим полиморфизмом клеточных рецепторов для витамина D или ГК-рецепторов, а также с плохо изученными особенностями фармакокинетики ГК.
   Важное значение в прогнозировании возможности развития остеопороза имеет оценка факторов риска, которые представлены ниже:

  Определенные: 1) высокая кумулятивная доза ГК;
2) возраст 50 лет;
3) постменопаузальный период.
Вероятные: 1) длительный прием ГК;
2) высокая ежедневная доза ГК;
3) молодой возраст (лет);
4) низкая масса тела;
5) женский пол (до менопаузы);
6) снижение физической активности;
7) воспалительные заболевания;
8) другие общие факторы риска остеопороза.

   Негативное влияние ГК на МПК по мере увеличения длительности терапии носит нелинейный характер. На фоне приема высоких доз ГК (более 20 мг/сут) потеря костной массы быстрее всего развивается в поясничном отделе позвоночника (20 - 30%) в первые 6 - 12 мес терапии, а затем замедляется и выходит на плато на относительно низком уровне (3,5%). Например, в процессе динамического исследования МПК у больных, принимающих преднизолон для подавления отторжения пересаженных сердца или легких, было установлено, что наиболее существенное снижение МПК (7,9% ) в поясничном отделе позвоночника имело место в течение первых 12 мес лечения. В течение 2-го года потеря костной массы замедлялась, а к концу 3-го года у 76% больных отмечено определенное увеличение МПК, несмотря на продолжающееся лечение преднизолоном (средняя доза 12,4 мг/сут) и циклоспорином А (100 мг/сут). По данным гистоморфометрических исследований у больных, леченных преднизолоном в дозе 10 - 25 мг/сут в течение 5 - 7 мес наблюдается уменьшение объема костной ткани в гребне подвздошной кости на 27,1%, однако при повторной биопсии (через 19 мес) дальнейшего уменьшения костного объема не отмечено.
   Общепринятой является точка зрения о том, что ГК-индуцированная потеря костной массы нарастает по мере увеличения дозы ГК. Однако остается не ясным, существует ли относительно безопасная доза ГК. Это особенно актуально в свете представленных в главе 9 данных о потенциально протективном эффекте низких доз ГК при РА, позволяющих контролировать активность воспалительного процесса. В недавних исследованиях было показано, что эндогенная продукция кортизола составляет 6 мг/м2, что примерно соответствует дозе экзогенно вводимого гидрокортизона 20 мг/сут у мужчин и 15
мг/сут у женщин. Если принять во внимание, что относительная активность гидрокортизона по отношению к преднизолону составляет 1:4, то физиологическая доза преднизолона не должна превышать 3,75 мг/сут у женщин и 5 мг/сут у мужчин.
   Важно иметь в виду, что ГК-индуцированная потеря костной массы обратима. Об этом свидетельствует нормализация костной массы у успешно леченных больных с синдромом Кушинга и у больных РА, прекративших прием ГК.
   Снижение костной массы при ГК-остеопорозе происходит неравномерно в различных участках скелета. Так, например, у больных с эндогенным гиперкортицизмом изменение МПК было в поясничном отделе позвоночника -1,94%, в дистальном участке лучевой кости -0,33%, а в средней части лучевой кости +0,29%. В целом потеря костной массы более активно протекает в трабекулярных костях, чем кортикальных. По мнению ряда авторов, в шейке бедра снижение МПК может быть так же выражено, как и в трабекулярных костях. В то же время, по данным эпидемиологических исследований, частота переломов шейки бедра у больных с ГК-остеопорозом ниже, чем частота переломов позвоночника.
   Остается не ясным, какие группы больных имеют наибольший риск развития ГК-остеопороза. Имеются данные об увеличении риска ГК-остеопороза у детей, особенно у девочек, у женщин в пременопаузе, в постменопаузе или у мужчин. Имеются данные о том, что среди больных различными ревматическими заболеваниями частота переломов существенно выше у лиц старше 50 лет и у женщин в постменопаузе, а наиболее важным фактором, определяющим выраженность остеопении является доза ГК. Так, у больных, получивших более 30 мг/сут преднизолона, зарегистрирована наиболее высокая частота переломов (53%) и остеопении (78%).
   Истинная распространенность остеопороза и переломов костей скелета у больных, которым проводилось лечение ГК, неизвестна. Предполагается, что развитие остеопороза наблюдается у 30 - 50% больных, леченных ГК, что соответствует частоте остеопороза у пациентов с болезнью Кушинга. Данные литературы, касающиеся частоты переломов костей скелета суммированы в
таблице 2.

Профилактика и лечение ГК-остеопороза

   Несмотря на существование большого числа методов профилактики и лечения ГК-остеопороза и конкретных рекомендаций для больных, леченных ГК, оптимальные подходы требуют дальнейшего совершенствования.
   Очевидно, что профилактика ГК-индуцированного остеопороза облегчается при использовании низких доз ГК и у больных без факторов риска остеопороза. Необходимо иметь в виду, что лечение ГК в альтернирующем режиме хотя и позволяет уменьшить выраженность супрессии оси гипотоламус-гипофиз-надпочечник, но не предохраняет больных от потери костной массы.
   Как уже отмечалось, наиболее быстрая потеря костной массы на фоне лечения ГК развивается в течение первых 6 - 12 месяцев от начала лечения. Поэтому профилактику ГК-индуцированного остеопороза следует начинать как можно раньше. К сожалению, врачи недостаточно информированы о потенциальной опасности ГК-остеопороза и по оценке английских исследователей раннюю профилактику остеопороза проводят не более 6% врачей общей практики.
   Важное значение имеют общие рекомендации о необходимости адекватной физической активности и инсоляции, которые способствуют улучшению кровоснабжения тканей и эндогенной продукции витамина D, отказ от курения и приема алкоголя, сбалансированное питание с использованием продуктов с высоким содержанием кальция.
   Определенные надежды возлагаются на препарат дефлазакорт - синтетический кортикостероид, являющийся производным преднизолона, который рассматривается как представитель третьего поколения ГК. Пониженная жирорастворимость обусловливает способность дефлазакорта оказывать более выраженное действие на иммунокомпетентные клетки, чем на клетки других тканей. Эквивалентная преднизолону терапевтическая доза препарата варьирует от 0,66:1 до 1:1. В клинических исследованиях было показано, что терапевтическая эффективность дефлазакорта у больных РА, ревматической полимиалгией и другими хроническими воспалительными заболеваниями сходна с таковой преднизона.
Таблица 4. Рекомендации по ведению больных, леченных глюкокортикоидами с нетравматическими переломами

Анамнестические данные Рост, вес, мышечная сила, зрение, нарушение равновесия, наличие сопутствующих заболеваний, гормональный статус, семейный анамнез, прием лекарственных препаратов
Образ жизни Прием кальция и витамина D
Реабилитация Предотвращение нарушений равновесия, физиотерапия, ортезирование
Анальгетическая терапия Нефармакологические методы, кальцитонин (миакальцик), миорелаксанты (сирдалуд и др.), НПВП, трамал
Лабораторное обследование Общий анализ крови, кальция мочи (24 ч), сывороточный креатинин, фосфор, щелочная фосфатаза, 25-гидроксивитамин D, электролиты, тестостерон (у мужчин), лютеинизирующий гормон (у женщин), альбумин, печеночные ферменты. Определение минеральной плотности кости (двухлучевая рентгеновская абсорбциометрия): кости таза (всем больным), позвоночник (больным старше 60 лет)

   Предполагается, что дефлазакорт, не уступая преднизолону по противовоспалительной активности, в меньшей степени влияет на МПК. С. Genari et al. (1985) сравнили влияние преднизолона (5,5 мг/сут) и дефлазакорта (средняя доза 6,6 мг/сут) на МПК у 31 больного РА или легочным саркоидозом. Длительность лечения составила 12 мес, а оценку МПК проводили с помощью ДФА через 3, 6, 9 и 12 мес. Регрессионный анализ полученных результатов показал, что потеря костной массы значительно выше у больных, леченных преднизолоном, чем дефлазакортом. О. Messina et al. (1992) провели одногодичное двойное слепое контролируемое испытание дефлазакорта (12 мг/сут) в сравнении с преднизолоном (10 мг/сут) у 16 женщин с РА в пременопаузе. Отмечено, что у больных, леченных как дефлазакортом, так и преднизолоном, не наблюдалось существенных изменений МПК в поясничном отделе позвоночника (по данным ДРА), в то время как МПК шейки бедра увеличилась у больных, леченных дефлазакортом, и снизилась у больных, получавших преднизолон. С. Montecucco et al. провели сравнительное исследование с участием женщин с РА в постменопаузе, разделенных на 3 группы: 16 - получали дефлазакорт (средняя доза 9 мг/ сут), 16 - преднизолон (6,6 мг/сут), 16 - НПВП. Контрольную группу составили 16 здоровых женщин того же возраста. Установлено, что МПК поясничного отдела позвоночника у больных, принимавших преднизолон, была ниже, чем у больных, получавших дефлазакорт. У последних МПК была такой же, как и у больных, леченных только НПВП, но ниже, чем в контрольной группе. По данным J. Loftus et al. (1991), дефлазакорт обладает сходной с преднизолоном противовоспалительной активностью при ЮРА, но в значительно меньшей степени влияет на МПК поясничного отдела позвоночника, однако, по данным М. Krogsgaard et al. (1996), которые провели двойное слепое контролируемое исследование влияния дефлазакорта и преднизолона на МПК у больных ревматической полимиалгией, через 3 мес лечения потеря костной массы была более существенна у больных, леченных дефлазакортом, чем у больных, получавших преднизолон, а через 6 и 12 мес различия между группами отсутствовали.
   Таким образом, возможность использования дефлазакор


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak