Синтетические базисные противовоспалительные препараты в эпоху биологической терапии ревматоидного артрита

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №30 от 13.11.2012 стр. 1522
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. Синтетические базисные противовоспалительные препараты в эпоху биологической терапии ревматоидного артрита // РМЖ. 2012. №30. С. 1522

Для лечения ревматоидного артрита (РА), тяжелого аутоиммунного ревматического заболевания, характеризующегося персистирующим синовитом и системными воспалительными реакциями, применяется несколько основных групп медикаментозных средств: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), базисные противовоспалительные препараты (БПВП), генно–инженерные биологические препараты (ГИБП), глюкокортикоиды (ГК). Каждая из этих групп играет соответствующую роль при разработке тактики и стратегии ведения больного.

БПВП (известны также как «базисные препараты», или «медленно действующие противовоспалительные препараты», или «болезнь–модифицирующие препараты» (disease–modifying anti–rheumatic drugs (DMARDs)) являются одним из наиболее длительно применяющихся классов противовоспалительных препаратов для лечения РА. Так, соли золота используются при РА с 1930–х гг. [1,2]. Главной характеристикой, отличающей БПВП от, например, НПВП, является их способность не только уменьшать выраженность симптомов воспаления, но и предотвращать деструкцию хрящевой и костной ткани, что выражается в торможении прогрессирования таких рентгенологических проявлений, как сужение суставных щелей и костные эрозии. По этому признаку к БПВП должны быть отнесены как синтетические препараты (метотрексат (МТ), лефлуномид (ЛЕФ) и сульфасалазин (ССЗ)), так и ГИБП; длительное время идут дискуссии вокруг «базисных» свойств ГК. Все же в настоящее время под термином БПВП обычно подразумевают традиционные синтетические базисные противовоспалительные препараты.
Базисная терапия и ГИБП
Оптимизация терапии БПВП и внедрение ГИБП, начиная с ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО), а затем и препаратов для других терапевтических целей, существенно изменили подходы к терапии РА, включая изменение стратегии (ранняя агрессивная терапия) и целей лечения (достижение клинической ремиссии) [3,4]. При этом важным моментом становятся взаимоотношения терапии БПВП и ГИБП.
Традиционно ГИБП используются у больных с недостаточной эффективностью МТ, лефлуномида (ЛЕФ) или других БПВП. В то же время наблюдается отчетливая тенденция к лечению ранней стадии заболевания этими препаратами в целях улучшения клинической эффективности и предотвращения структурных повреждений. Это обосновано многими исследованиями при раннем РА, которые показали обнадеживающие результаты [5–7]. Доказано, что комбинация ГИБП+МТ и ГИБП+ЛЕФ превосходит монотерапию базисными препаратами по эффективности в отношении ответа на терапию, активности болезни, функциональных нарушений, качества жизни и снижения темпов рентгенологического прогрессирования, при удовлетворительном профиле безопасности и быстром снижении выраженности симптоматики. Ряд исследователей подтверждают большую эффективность сочетания ГИБП+ЛЕФ, в частности, ритуксимаб + ЛЕФ [49]. Все эти факты свидетельствуют о том, что раннее лечение ГИБП дает лучшие результаты.
Тем не менее большинство клинических рекомендаций, включая рекомендации Европейской лиги против ревматизма (EULAR) и российские клинические рекомендации [8,9], предусматривают, что у пациентов с умеренным и тяжелым РА должен быть зафиксирован факт неудачи лечения с применением одного или более традиционных БПВП, в монотерапии или в комбинации до начала биологической терапии.
Для этого есть свои основания. Активная терапия синтетическими БПВП на очень ранней стадии РА, а также стратегия, основанная на «жестком контроле» состояния больного, позволяют получить результаты, сопоставимые с таковыми при терапии комбинацией БПВП и ГИБП [10,11]. Далеко не все пациенты достигают существенного (на уровне ACR50 [9,12]) улучшения на фоне терапии комбинацией ГИБП и МТ, при этом ее эффективность в клинической практике ниже, чем в рандомизированных клинических исследованиях [13]. При лечении большинством ГИБП (в первую очередь моноклональными антителами) наблюдается развитие вторичной резистентности в основном за счет выработки антител к препарату [14,15], существует озабоченность по поводу долгосрочной безопасности, в основном из–за риска серьезных инфекций и злокачественных новообразований. Наконец, стоимость биологических препаратов в качестве первой линии лечения, вероятно, является основным лимитирующим фактором [16].
В пользу раннего назначения комбинации БПВП и ГИБП также имеется несколько дополнительных аргументов. Лечение РА, направленное на контроль активности заболевания, должно как можно скорее привести к его ремиссии. БПВП могут быть достаточно эффективны у определенных групп пациентов, но клиническое действие этих препаратов по сравнению с действием ингибиторов ФНО развивается (до полного лечебного эффекта) медленно – от нескольких недель до 3–6 мес. [17]. Применение ГИБП, кроме этого, позволяет сократить потребность в назначении ГК, что может быть важно. Многие пациенты не отвечают на синтетические БПВП в течение этого времени, может также наблюдаться феномен «ускользания эффекта», а в некоторых случаях, несмотря на хороший клинический ответ, может продолжаться рентгенологическое прогрессирование [18,19]. Эти факты являются причиной того, что клинические рекомендации EULAR [8] допускают назначение комбинированной терапии БПВП+ГИБП в качестве первой схемы лечения при наличии факторов неблагоприятного прогноза.
Таким образом, хотя в большинстве клинических рекомендаций говорится о необходимости назначения ГИБП после установленного факта недостаточной эффективности синтетических БПВП, оптимальные методы комбинированной терапии БПВП и ГИБП являются предметом обсуждения, поскольку имеется множество аргументов «за» и «против» (рис. 1). Скорее всего, путь к оптимизации в данном случае лежит через персонификацию назначения путем разработки методов для оценки прогноза заболевания и ответа на терапию.
Монотерапия или комбинация?
Нет определенности по вопросу о комбинированной терапии синтетическими БПВП, которая активно развивалась в конце «добиологической эры» (1990–е гг.) [20]. Ряд исследований показал, что комбинации синтетических БПВП более эффективны, чем монотерапия БПВП, особенно при раннем РА. Наибольшее распространение получила так называемая «тройная терапия» (комбинация МТ + ССЗ + гидроксихлорохин). В 2–летнем исследовании у 180 больных РА «тройная терапия» была значительно эффективнее, чем «двойная» (комбинация 2 препаратов) или монотерапия [21]. Финские ревматологи [22] продемонстрировали, что при раннем РА «тройная терапия» имела преимущества перед монотерапией БПВП при краткосрочном и долгосрочном наблюдении. В известном стратегическом исследовании BeST было, в частности, показано, что при недостаточном ответе на монотерапию МТ переход на «тройную терапию» может быть довольно эффективен [23].
Эффективность комбинации синтетических БПВП может быть сравнима с эффективностью комбинации МТ и ГИБП. При прямом сравнении «тройной терапии» с комбинацией МТ + этанерцепт в исследовании TEAR [24] результаты в отношении активности болезни достоверно не различались, хотя имело место замедление рентгенологического прогрессирования в группе ГИБП. В то же время шведское исследование SWEFOT [25] продемонстрировало преимущество комбинации МТ + инфликсимаб перед «тройной схемой» у больных ранним РА, недостаточно ответивших на монотерапию МТ.
Другие комбинации, такие как МТ + ЛЕФ, могут быть эффективны, но ассоциированы с определенным возрастанием числа случаев лекарственной токсичности. В целом в рекомендациях EULAR [8] признается нецелесообразность применения комбинированных схем в качестве терапии первого ряда.
Метотрексат, лефлуномид
и другие БПВП
С 1980–х гг., когда были проведены первые рандомизированные исследования МТ, этот препарат стал наиболее хорошо изученным и популярным среди БПВП [26]. К моменту внедрения МТ в лечение РА базисная терапия достаточно широко применялась, и МТ постепенно заменил препараты золота, поскольку действовал быстрее и лучше переносился [27]. С тех пор МТ считается «якорным» препаратом среди синтетических БПВП. Было продемонстрировано, что МТ способен снижать активность заболевания так же, как и ингибиторы ФНО в монотерапии, но в меньшей степени подавляет рентгенологическое прогрессирование [28].
Резистентность к МТ представляет собой серьезную проблему. Если ставить перед собой такие задачи, как достижение стойко низкой активности или клинической ремиссии, то недостаточная эффективность либо непереносимость МТ может встречаться в 40–50% случаев. Помимо добавления ГИБП или использования комбинаций с ЛЕФ и другими БПВП преодолеть резистентность к МТ можно еще несколькими способами. Раннее (в первые 3–6 мес. от начала болезни) назначение МТ является в определенном смысле профилактикой развития его неэффективности, поскольку ответ на терапию при раннем РА заметно лучше.
Подкожное введение МТ также способствует повышению его эффективности, так как существенно повышает биодоступность препарата. У пациентов с недостаточным ответом на МТ per os переход на подкожный путь введения привел к значительному улучшению результатов в исследовании Braun и соавт. (2008) [29]. Правильный подбор дозы МТ способствует повышению краткосрочной и долгосрочной эффективности лечения. Для достижения наилучшего и более быстрого результата с наименьшим количеством побочных эффектов (на основе систематического обзора литературы и мнения экспертов) рекомендуется начинать терапию сразу с относительно высокой дозы (20–25 мг/нед.) или с 7,5–10 мг/нед. с быстрой эскалацией дозы по 2,5 мг/нед. до 20–25 мг/нед. с переходом на подкожное введение в случае недостаточного ответа [30].
Роль других традиционных БПВП остается значительной. В первую очередь это касается лефлуномида (ЛЕФ), обладающего высокой клинической эффективностью, не уступающей таковой у МТ [31,32]. ЛЕФ клинически эффективен как при назначении в начале курса нагрузочной дозы 100 мг в течение 3 дней, так и при использовании постоянной дозировки 20 мг в течение всего курса лечения [50].
Крупные метаанализы опубликованных материалов [33,34] показали, что ЛЕФ может превосходить ССЗ по выраженности клинического ответа, в некоторых случаях опережает МТ по влиянию на показатели качества жизни и в равной степени тормозит развитие эрозивного процесса в суставах при сопоставимой или, в некоторых случаях, лучшей переносимости и безопасности. Как уже упоминалось, препарат может эффективно применяться в комбинации с МТ (с определенными предосторожностями в отношении безопасности) [35,36].
Данные рандомизированных контролируемых исследований, сравнивавших ЛЕФ с другими наиболее часто применяющимися синтетическими БПВП (МТ и ССЗ), представлены в таблице 1.
Крупное американское исследование ULTRA включало 482 пациента с развернутой стадией РА [37,38]. Доля пациентов, ответивших на лечение (в соответствии с критериями ACR20 [8,12]), через 12 мес. была выше при применении ЛЕФ, чем при применении МТ (52 и 46% соответственно), но различие статистически не значимо. Соотношение ответа по критериям ACR50 и ACR70 также не различалось. В группе ЛЕФ наблюдалось менее выраженное прогрессирование заболевания по индексу Sharp, чем в группе, в которой применялся МТ. Через 2 года также отмечалось увеличение числа пациентов, отвечающих критериям ACR20, при лечении ЛЕФ по сравнению с группой терапии МТ (79 против 67%; р=0,049). Оценка прогрессирования по Sharp через 2 года достоверно не различалась.
В другом исследовании (в течение 12 мес. с пролонгацией на второй год), сравнивавшем ЛЕФ с МТ, участвовали 999 пациентов [39]. Через 12 мес. доля пациентов (отвечавших критериям ACR20), применявших ЛЕФ, была ниже, чем доля пациентов, применявших МТ (50,5 против 64,8% соответственно; p<0,001), но эти различия не были достоверными при продолжении наблюдения в течение 2 лет (64,3 против 71,7%; р>0,05). Рентгенологические результаты через 12 и 24 мес. оценивались по методу Ларсена и были статистически эквивалентными (практически отсутствие прогрессирования в обеих группах).
Международное 24–недельное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование, сравнивавшее лечение ЛЕФ 20 мг/сут. и ССЗ 2 г/сут. [40–42], показало отсутствие различий клинического ответа и прогрессирования в течение рандомизированного периода и через 1 год наблюдения. Через 2 года число больных, сохранивших ответ на лечение по критериям ACR20, было значительно больше при применении ЛЕФ, чем при применении ССЗ (82 против 60% соответственно; р=0,0085).
Н.В. Чичасова и соавт. [43] в своем открытом исследовании выявили чрезвычайно высокий процент (94%) больных РА, ответивших на лечение ЛЕФ. Ю.А. Олюнин [44] в открытом исследовании зафиксировал высокую скорость наступления клинического эффекта при терапии ЛЕФ (улучшение достигалось уже через 4 нед.) и его стойкость. И.Б. Беляева [45] в открытом сравнительном исследовании показала, что терапия ЛЕФ была ассоциирована с минимальным рентгенологическим прогрессированием (по сравнению с ССЗ) и минимальной частотой отмен препарата (по сравнению с ССЗ и МТ). Наше исследование [46] показало, что при очень раннем РА ЛЕФ позволяет добиться очень быстрого и выраженного клинического эффекта, включая достижение клинической ремиссии в более чем 40% случаев. Высокая эффективность ЛЕФ при раннем РА, лишь немного уступающая эффективности комбинации МТ и ГК, была подтверждена в другом нашем исследовании [47].
Возможность терапии, помимо МТ, также ЛЕФ, который обладает определенными достоинствами и применение которого у некоторых групп больных может быть предпочтительным, имеет большое значение для ревматологической практики. Следует отметить, что, согласно клиническим рекомендациям Американской коллегии ревматологии (ACR, 2012), ЛЕФ может рассматриваться среди препаратов первого ряда лечения РА вместе с МТ [48]. Таким образом, имеются значительные возможности для оптимизации и получения впечатляющих результатов лечения с помощью терапии синтетическими БПВП даже без применения ГИБП.

Рис. 1. Аргументы «за» и «против» раннего назначения комбинации БПВП и ГИБП

Таблица. 1. Основные сравнительные рандомизированные клинические исследования лефлуномида и других БПВП при РА

Литература
1. Forestier J. Rheumatoid arthritis and its treatment by gold salts // J Lab Clin Med. 1935. Vol. 20. Р. 827.
2. Hartfall S.J., Garland H.G., Goldie W. Gold treatment of arthritis: A review of 900 cases // Lancet. 1937. Vol. 233. Р. 838.
3. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы // РМЖ. 2006. № 8. С. 573–577.
4. Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. Современные принципы лечения ревматоидного артрита: акцент на раннюю агрессивную терапию // Эффект. фармакотер. ревматол. травматол. ортопед. 2011. № 1. С. 12–17.
5. St Clair, E.W., van der Heijde D.M., Smolen J.S. et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: A randomized, con– trolled trial // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. Р. 3432–3443.
6. Emery P., Breedveld F.C., Hall S. et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): A rando– mised, double–blind, parallel treatment trial // Lancet. 2008. Vol. 372. Р. 375–382.
7. Breedveld F.C., Weisman M.H., Kavanaugh A.F. et al. The PREMIER study: A multicenter, ran– domized, double–blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 54. Р. 26–37.
8. Smolen J., Landewé R., Breedveld F. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease–modifying antirheumatic drugs // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. Р. 964–975.
9. Клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2010.
10. Mottonen T., Hannonen P., Korpela M. et al. Delay to institution of therapy and induction of remission using single–drug or combination–disease–modifying anti–rheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2002. Vol. 46. Р. 894–898.
11. Grigor C., Capell H., Stirling A. et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single–blind ran– domised controlled trial // Lancet. 2004. Vol. 364 (9430). Р. 263–269.
12. Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова М.: ГЭОТАР–Медиа, 2008. 720 с.
13. Pincus T., Yazici Y., van Vollenhoven R. Why are only 50% of courses of anti–tumor necrosis factor agents continued for only 2 years in some set– tings? Need for longterm observations in standard care to complement clinical trials // J Rheumatol. 2006. Vol. 33. Р. 2372–2375.
14. Wolbink G.J., Aarden L.A., Dijkmans B.A. Dealing with immunogenicity of biologicals: Assessment and clinical relevance // Curr Opin Rheumatol. 2009. Vol. 21. Р. 211–215.
15. Каратеев Д.Е. Вопросы иммуногенности биологических препаратов: теория и практика // Совр. ревматология. 2009. № 1. С. 67–72.
16. Boers M. Cost–effectiveness of biologics as first–line treatment of rheumatoid arthritis: Case closed? // Ann. Intern. Med. 2009. Vol. 151. Р. 668–669.
17. Feely M.G., O’Dell J.R. Update on the use of conventional disease–modifying antirheumatic drugs in the management of rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. 2010. Vol. 22. Р. 316–320.
18. Molenaar E.T., Voskuyl A.E., Dinant H.J. et al. Progression of radiologic damage in patients with rheumatoid arthritis in clinical remission // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. Р. 36–42.
19. Brown A.K., Conaghan P.G., Karim Z. et al. An explanation for the apparent dissociation between clinical remission and continued structural deterioration in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 58. Р. 2958–2967.
20. Каратеев Д.Е. Фармакотерапия раннего ревматоидного артрита // Фарматека. 2006. № 6. С. 92–97.
21. Calguneri M., Pay S., Caliskaner Z. et al. Combination therapy versus monotherapy for the treatment of patients with rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. 1999. Vol. 17. Р. 699–704.
22. Rantalaiho V., Korpela M., Hannonen P. et al. The good initial response to therapy with a combination of traditional disease–modifying antirheumatic drugs is sustained over time: The eleven–year results of the Finnish rheumatoid arthritis combination therapy trial // Arthritis Rheum. 2009. Vol. 60. Р. 1222–1231.
23. Van der Kooij S.M., de Vries–Bouwstra J.K., Goekoop–Ruiterman Y.P., van Zeben D., Kerstens P.J., Gerards A.H. et al. Limited efficacy of conventional DMARDs after initial methotrexate fail– ure in patients with recent onset rheumatoid arthritis treated according to the disease activity score // Ann Rheum Dis. 2007. Vol. 66. Р. 1356–1362.
24. Moreland L.W., O'Dell J.R., Paulus H.E. et al. A randomized comparative effectiveness study of oral triple therapy versus etanercept plus methotrexate in early aggressive rheumatoid arthritis: the treatment of early aggressive rheumatoid arthritis trial // Arthritis Rheum. 2012. Vol. 64. Р. 2824–2835.
25. Van Vollenhoven R.F., Ernestam S., Geborek P. et al. Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis (Swefot trial): 1–year results of a randomised trial // Lancet. 2009. Vol. 374 (9688). Р. 459–466.
26. Coury F.F., Weinblatt M.E. Clinical trials to establish methotrexate as a therapy for rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. 2010. Vol. 28 (5 Suppl 61). Р. 9–12.
27. Benedek T.G. Methotrexate: from its introduction to non–oncologic therapeutics to anti–TNF–α // Clin Exp Rheumatol. 2010 Sep–Oct. Vol. 28 (5 Suppl 61). Р. 3–8.
28. Braun J., Rau R. An update on methotrexate // Curr Opin Rheumatol. 2009. Vol. 21. Р. 216–223.
29. Braun J., Kastner P., Flaxenberg P. et al. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: Results of a six–month, multi– center, randomized, double–blind, controlled, phase IV trial // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 58. Р. 73–81.
30. Visser K., Katchamart W., Loza E. et al. Multinational evidence–based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: Integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative // Ann. Rheum. Dis. 2009. Vol. 68. Р. 1086–1093.
31. Strand V., Cohen S., Schiff M. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate // Arch. Int. Med. 1999. Vol. 159. Р. 2542–2550.

32. Иголкина Е.В., Чичасова Н.В. Возможности лефлуномида в лечении ревматоидного артрита // РМЖ. 2007. № 15. С. 664–669.
33. Osiri M., Shea B., Robinson V. et al. Leflunomide for treating rheumatoid arthritis // Cochrane Database Syst Rev. 2003 (1):CD002047.
34. Donahue K.E., Gartlehner G., Jonas D.E. et al. Systematic Review: Comparative Effectiveness and Harms of Disease–Modifying Medications for Rheumatoid Arthritis // Ann Intern Med. 2008. Vol. 148. Р. 124–134.
35. Maddison Р., Kiely Р., Kirkham B. et al. Leflunomide in rheumatoid arthritis: recommendations through a process of consensus // Rheumatology. 2005. Vol. 44. Р. 280–286.
36. Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. Новые возможности применения лефлуномида при ревматоидном артрите – ранняя и комбинированная терапия // РМЖ. 2005. № 3. С. 1573–1576.
37. Strand V., Cohen S., Schiff M. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate // Arch. Intern. Med. 1999. Vol. 159. Р. 2542–2550.
38. Sharp J.T., Strand V., Leung H. et al. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2000. Vol. 43. Р. 495–505.
39. Emery P., Breedveld F.C., Lemmel E.M. et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). 2000. Vol. 39. Р. 655–665.
40. Smolen J.S., Kalden J.R., Scott D.L. et al. Efficacy and safety of leflunomide 
compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double– blind, randomised, multicentre trial // Lancet. 1999. Vol. 353 (9149). Р. 259–266.
41. Smolen J.S. Efficacy and safety of the new DMARD leflunomide: comparison to placebo and sulfasalazine in active rheumatoid arthritis // Scand J Rheumatol. 1999. Vol. 112 (Suppl.). Р. 15–21.
42. Larsen A., Kvien T.K., Schattenkirchner M. et al. Slowing of disease progression in rheumatoid arthritis patients during longterm treatment with leflunomide or sulfasalazine // Scand J Rheumatol. 2001. Vol. 30. Р. 135–142.
43. Чичасова Н.В., Бродецкая К.А., Иголкина Е.В. Опыт длительного применения лефлуномида у больных активным ревматоидным артритом // РМЖ. 2005. № 13. С. 518–524.
44. Олюнин Ю.А. Базисное лечение лефлуномидом при ревматоидном артрите // Тер. архив. 2004. № 10. С. 80–84.
45. Мазуров В.И., Беляева И.Б. Сравнительная оценка лечебного эффекта сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида при раннем ревматоидном артрите // Вестн. СПб. гос. мед. акад. 2006. № 3. С. 129–132.
46. Каратеев Д.Е. Лефлуномид в современной патогенетической терапии раннего ревматоидного артрита // РМЖ. 2007. № 15 (26). С. 2042–2046.
47. Федоренко Е.В., Сигидин Я.А., Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л., Насонов Е.Л. Сравнительная эффективность современных методов терапии раннего ревматоидного артрита (предварительные результаты) // Научно–практ. ревматол. 2008. № 4. С. 36–40.
48. Singh J.A., Furst D.E., Bharat A. et al. 2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology Recommendations for the Use of Disease–Modifying Antirheumatic Drugs and Biologic Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis // Arthritis Care & Research. 2012. Vol. 64. Р. 625–639.
49. Chatzidionysiou K. et al. Effectiveness of disease–modifying antirheumatic drug co-therapy with methotrexate and leflunomide in rituximab–treated rheumatoid arthritis patients: results of a 1–year follow–up study from the CERERRA collaboration. // Ann Rheum Dis. 2012 Mar; Vol. 71(3) P. 374–7. Epub 2011 Oct 4.
50. Балабанова Р.М. Эффективность и безопасность препарата лефлуномида (Арава) при ревматических заболеваниях. // РМЖ. 2010. №11.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak