Значительные успехи достигнуты в изучении фундаментальных основ механизмов действия ГиК и ее физиологической роли. Так, превалировавшее прежде представление о препаратах ГиК как о протезах синовиальной жидкости, действующих преимущественно за счет улучшения ее вязкостно-эластических свойств, не получило подтверждения результатами их практического применения. Действительно, эффект препаратов ГиК достигает максимума в сроки 8–12 нед., в то время как даже препараты с максимальной молекулярной массой полностью элиминируются из сустава в течение 4 нед. [2]. Трудно представить себе протез, действие которого начинается после его полного рассасывания.
В настоящее время не вызывает сомнения, что ГиК – это биологически высокоактивное вещество, выполняющее в т. ч. функции сигнальной молекулы. Выявлен ряд клеточных рецепторов, специфически связывающихся с ГиК [9].
Вероятно, наиболее важным из них является молекула CD44. ГиК, по-видимому, является основным физиологическим лигандом данного рецептора. Проявляет функции истинного рецептора (тирозинкиназы), молекулы адгезии, ко-рецептора факторов роста, TLR-4 и т. д. Молекула экспрессируется почти на всех известных типах клеток, в т. ч. на иммунных клетках, лейкоцитах, фибробластах, гладкомышечных, эпителиальных, стволовых клетках и регулирует процессы воспаления, репарации и др. Другим проводником сигналов, передаваемых ГиК, является молекула RHAMM (рецептор белка подвижности, опосредуемой гиалуронаном, CD168). Она функционально экспрессируется на ряде клеток (эндотелиальные, гладкомышечные, макрофаги). Рецептор играет важную роль в заживлении повреждений. ГиК связывается также с TNFIP6 (белок 6, индуцируемый фактором некроза опухоли-α (ФНО-α), TSG-6) – белком, появляющимся на поверхности иммунных клеток в условиях воспаления. Связывание с ним ГиК совместно с CD44 обеспечивает подавление миграции нейтрофилов. Кроме того, ГиК специфически взаимодействует с широким рядом других, преимущественно тканеспецифичных, поверхностных белков, среди которых бревикан, нейрокан, HABP1/C1QBP, HARE, LYVE1.
Показана способность высокомолекулярной ГиК вызывать противовоспалительные и прорегенераторные эффекты: активировать Treg-клетки (Т-регуляторы, обеспечивающие ограничение воспаления) [10]; подавлять миграцию в очаг воспаления полиморфноядерных нейтрофилов [11]; вызывать хемотаксис мезенхимальных стволовых клеток [12]. Прорегенераторные эффекты ГиК уже активно используются в реальной клинической практике в препаратах, обеспечивающих ускорение заживления, регенерацию, и при конструировании искусственных тканей [8].
В то же время низкомолекулярная ГиК и продукты ее деградации приводят к ряду провоспалительных эффектов: способствуют миграции в очаг воспаления недифференцированных Т-лимфоцитов [13]; могут вызывать переход дендритных клеток в зрелый фенотип, что переключает их функцию с противовоспалительной на провоспалительную [14]; индуцируют синтез интерлейкинов (ИЛ)-1β, ФНО-α, ИЛ-12 дендритными клетками [15].
Анализ этих данных позволяет предположить, что фармакологические свойства ГиК должны находиться в сильной зависимости от ее химических свойств (молекулярная масса, вариабельность длины молекул, наличие поперечных сшивок и др.). Поскольку эти характеристики определяют кинетику распада ГиК в полости сустава и соотношение количества ее молекул различной длины, а значит, и баланс позитивных и негативных эффектов в каждый конкретный момент времени. Такое предположение приводит нас к выводу об уникальности препаратов ГиК. Действительно, все представленные в настоящее время на рынке препараты отличаются по своим химическим характеристикам и, следовательно, должны различаться по своим фармакологическим свойствам. Таким образом, нет никаких оснований обсуждать свойства и эффективность ГиК вообще: можно и нужно анализировать имеющиеся данные о каждом конкретном препарате.
Результаты весьма скрупулезного изучения обширных данных об использовании различных препаратов ГиК при ОА коленных суставов представлены в Кохрейновском метаанализе N. Bellamy et al. [16]. В таблице 1 приводятся наиболее важные выводы этого исследования. Комментируя его в целом, можно отметить, что лишь немногие из представленных на рынке препаратов изучались в условиях рандомизированных клинических исследований (РКИ). Из них лишь для 4-х препаратов была подтверждена клиническая эффективность (Синвиск, артц, гиалган и ортовиск). Ряд препаратов в исследованиях продемонстрировали негативные результаты. Более того, некоторые, возможно, ухудшали симптомы ОА. Анализ безопасности в данном исследовании не выявил ассоциации каких-либо опасных побочных эффектов ни с одним из изучавшихся препаратов. Данный метаанализ убедительно подтвердил наличие значительных различий между препаратами в эффективности и безопасности, что и было отмечено авторами в качестве одного из важнейший выводов. Похожие данные были получены и в метаанализе S. Reichenbach et al., где авторы продемонстрировали значительную высокодостоверную негомогенность включенных исследований [17].
Среди немногих препаратов с доказанной эффективностью определенно выделяется Синвиск – в первую очередь тем, что он, в отличие от остальных 3-х препаратов, является гиланом, т. е. веществом, получаемым из ГиК путем создания в ней дополнительных поперечных сшивок. Такое воздействие позволяет значительно увеличить молекулярную массу и, вероятно, повысить устойчивость к ферментативному гидролизу, а также улучшить вязкостно-эластические свойства вещества. Если быть точнее, Синвиск представляет собой смесь 2–х гиланов: растворимого гилана А (80%) с молекулярной массой около 6 млн Дальтон и гилана В (20%), представляющего собой нерастворимый гель [18]. В результате такая смесь по своим физическим параметрам лучше других известных препаратов соответствует синовиальной жидкости у здоровых лиц молодого возраста.
Есть основания предполагать, что наличие поперечных сшивок повышает эффективность препаратов ГиК. Изучению данного вопроса посвящен метаанализ S. Reichenbach et al., в котором авторы провели объединенный анализ 13 РКИ, сравнивавших эффективность и безопасность гиланов и препаратов ГиК линейной структуры в лечении ОА коленных суставов. Несмотря на то, что различия в клинической эффективности гиланов и ГиК не достигли порога статистической значимости, тенденция к превосходству первых явно прослеживалась: размер эффекта составил -0,27 (в пользу гиланов) с 95% доверительным интервалом (ДИ) от -0,55 до 0,01. Следует заметить, что из 13 анализируемых исследований в 4-х гилан оказался достоверно лучше линейной ГиК, и ни в одном не было выявлено достоверного преимущества ГиК перед гиланом [Reichenbach S., 2010].
Сходный результат был получен и в другом метаанализе. Непрямое сравнение показало, что численно размер эффекта был выше для препаратов с поперечными сшивками -0,53 (ДИ -0,73 – -0,34) по сравнению с линейной ГиК, для которой размер эффекта составил -0,29 (-0,39 – -0,20). При этом влияние наличия сшивок на эффективность препарата не достигало уровня статистической значимости (p=0,099) [19]. Результаты того же метаанализа демонстрируют, что высокая молекулярная масса также может быть фактором, позитивно влияющим на клиническую эффективность ГиК. Но и эта связь не была статистически значимой (р=0,110) [19].
К важным достоинствам Синвиска следует отнести большое количество исследований, проведенных с целью уточнить самые разнообразные аспекты его применения при ОА. Так, проведенное на достаточно высоком методическом уровне рандомизированное простое слепое исследование показало, что внутрисуставное введение Синвиска каждые 6 мес. приводит к росту объема хряща в коленном суставе, определяемого с помощью магнитно-резонансной томографии (волюметрии), в то время как в контрольной группе наблюдалось ожидаемое уменьшение его объема. Различия между группами были высокодостоверны [20]. Исследование, таким образом, продемонстрировало истинный хондропротективный эффект Синвиска.
Удлиненный период полувыведения Синвиска из сустава, достигнутый в результате формирования поперечных сшивок и повышения его молекулярной массы, позволяет вводить его однократно, в то время как остальные препараты с доказанным эффектом должны вводиться в виде 3–5 последовательных инъекций. Клиническая эффективность Синвиска, достигаемая при однократном введении (6 мл), была подтверждена в специально проведенном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [21]. Размер эффекта был сопоставим с таковым, достигавшимся при 3-кратном (3 инъекции по 2 мл с интервалом в 1 нед.) введении препарата в предшествовавших исследованиях.
Значительное число клинических исследований посвящено изучению возможности применения Синвиска при ОА других локализаций. Так, в ретроспективном исследовании, включившем 224 пациента, отобранных на эндопротезирование тазобедренного сустава по причине ОА, инъекции Синвиска под ультразвуковым контролем в тазобедренный сустав каждые 6 мес. позволили в значительной части случаев отсрочить протезирование. Доля больных, которые не требовали артропластики через 12 мес., составила 92%, через 24 мес. – 76%. Даже через 5 лет 31% пациентов еще могли обходиться без операции [22].
Эффективность и безопасность инъекций Синвиска в лечении коксартроза были оценены также в нескольких открытых исследованиях – было отмечено существенное клиническое улучшение, в т. ч. у пациентов, у которых другие консервативные воздействия не приносили успеха. Во всех исследованиях отмечалась хорошая переносимость лечения, лишь в одном исследовании у 2-х пациентов был выявлен небольшой асептический выпот в суставе после первой инъекции [18].
В одном небольшом простом слепом РКИ проводилось сравнение эффективности артроскопии голеностопного сустава с последующим 3-кратным внутрисуставным введением Синвиска по 2 мл с проведением только артроскопии [23]. В исследование было включено 26 больных с ОА голеностопных суставов. В группе пациентов, которым были проведены инъекции Синвиска, было отмечено значимо более выраженное уменьшение боли, чем в группе сравнения. Кроме того, опубликованы результаты 2-х открытых исследований, которые демонстрируют высокую клиническую эффективность и безопасность внутрисуставного введения Синвиска у пациентов с ОА голеностопных суставов [24, 25].
Доступны результаты 2-х открытых неконтролируемых исследований эффективности внутрисуставного введения Синвиска при ОА плечевых суставов. В обоих исследованиях вмешательство было оценено как эффективное и безопасное. В первом из исследований нетяжелые локальные нежелательные явления (НЯ) наблюдались у 8 из 33 участвовавших пациентов [26, 27].
Двойное слепое рандомизированное исследование эффективности однократного внутрисуставного введения Синвиска у 151 пациента с ОА первого плюсне-фалангового сустава не выявило существенного превосходства гилана перед плацебо. При этом группы не отличались и по частоте побочных эффектов [28].
Не было выявлено достоверных отличий Синвиска от плацебо в исследовании B.E. Heyworth et al., в котором сравнивалась эффективность 2-кратного внутрисуставного введения Синвиска, 1-кратного введения бетаметазона и плацебо инъекции у больных ОА первых пястно-запястных суставов. Однако авторы, тем не менее, сделали вывод о полезности препарата, основываясь на значительном и длительном уменьшении боли у пациентов, получивших лечение Синвиском [29]. В другом рандомизированном исследовании, несмотря на значительную положительную динамику боли и улучшение функции первых пястно-запястных суставов, в которые вводился Синвиск, также не было выявлено значимых различий с плацебо [30]. Отсутствие значимых различий между группами в этих исследованиях, вероятно, было в значительной степени обусловлено небольшим количеством включенных пациентов. В небольшом открытом неконтролируемом исследовании, где также была изучена клиническая эффективность введения Синвиска в первые пястно-запястные суставы, авторы отметили высокую эффективность вмешательства [31]. Во всех исследованиях отмечена хорошая переносимость лечения Синвиском.
Имеются несколько сообщений о небольших сериях наблюдений введения Синвиска в височно-нижнечелюстной сустав. Авторы публикаций отмечают высокую эффективность такого лечения и отсутствие НЯ [18].
Суммируя данные об использовании внутрисуставных инъекций Синвиска в лечении ОА различных суставов (кроме коленных), можно заключить, что в настоящее время недостаточно доказательных данных об эффективности такого подхода. Это связано в первую очередь с дефицитом рандомизированных исследований. Тем не менее эффективность этих инъекций представляется весьма вероятной. Исключение, возможно, составляет ОА первых плюсне-фаланговых суставов – хорошо спланированное РКИ достаточного объема не выявило преимущества Синвиска перед плацебо. Результативность инъекций Синвиска, вероятно, может быть повышена путем подбора оптимальных доз и режима введения препарата. Все имеющиеся данные определенно позволяют говорить о его высокой безопасности и хорошей переносимости.
Заключение. Особенностью фармакодинамики препаратов ГиК является возможность положительных эффектов (противовоспалительный, прорегенераторный), баланс которых в конкретный момент времени зависит от химической структуры ГиК и является уникальным для каждого препарата. Вследствие этого эффективность и безопасность каждого из препаратов должны устанавливаться отдельно в ходе соответствующим образом спланированных и проведенных РКИ. В настоящее время можно считать доказанной эффективность и безопасность 4-х препаратов гиалуроновой кислоты. Синвиск имеет ряд клинических преимуществ, к которым могут быть отнесены доказанная возможность однократного введения и, по данным ряда исследований, большая клиническая эффективность. Для препарата доказано наличие хондропротективного эффекта. Вероятно, Синвиск может быть с успехом использован при ОА различных локализаций, однако необходимы дальнейшие исследования для доказательства такой эффективности, а также для оптимизации доз и режима введения.
Литература
1. Moreland L.W. Intra-articular hyaluronan (hyaluronic acid) and hylans for the treatment of osteoarthritis: mechanisms of action // Arthritis Res. Ther. 2003. Vol. 5. P. 54–67.
2. Bannuru R.R., Natov N.S., Dasi U.R. et al. Therapeutic trajectory following intra-articular hyaluronic acid injection in knee osteoarthritis--meta-analysis // Osteoarthritis Cartilage. 2011. Vol. 19. N. 6. P. 611–619.
3. Bruyere O., Cooper C., Pelletier J. et al. An algorithm recommendations for the managementof knee osteoarthritis in Europe and internationaly: A report from a task force of the European Society for Clinicl and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) // Semin Arthritis Rheum. 2014. pii: S0049-0172(14)00108-5. doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.05.014. [Epub ahead of print]
4. Zhang W., Moskowitz R.W., Nuki G. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines // Osteoarthritis Cartilage. 2008. Vol. 16. P. 137–162.
5. Zhang W., Doherty M., Leeb B.F. et al. EULAR evidence-based recommendations for the diagnosis of hand osteoarthritis: report of a task force of ESCISIT // Ann. Rheum. Dis. 2009. Vol. 68. P. 8–17.
6. Zhang W., Doherty M., Arden N. et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) // Ann. Rheum. Dis. 2005. Vol. 64. P. 669–681.
7. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT) // Ann. Rheum. Dis. 2003. Vol. 62. P. 1145–1155.
8. Reitinger S., Lepperdinger G. Hyaluronan, a ready choice to fuel regeneration: a mini-review // Gerontology. 2013. Vol. 59. P. 71–76.
9. Jiang D., Liang J., Noble P.W. et al. Hyaluronan as an immune regulator in human diseases // Physiol. Rev. 2011. Vol. 91. P. 221–264.
10. Bollyky P.L., Lord J.D., Masewicz S.A. et al. Cutting edge: high molecular weight hyaluronan promotes the suppressive effects of CD4+CD25+ regulatory T cells // J. Immunol. 2007. V. 179. P. 744–747.
11. Khan A.I., Kerfoot S.M., Heit B. et al. Role of CD44 and hyaluronan in neutrophil recruitment // J. Immunol. 2004. Vol. 173. P. 7594–7601.
12. Herrera M.B., Bussolati B., Bruno S. et al. Exogenous mesenchymal stem cells localize to the kidney by means of CD44 following acute tubular injury // Kidney Int. 2007. V. 72. P. 430–441.
13. DeGrendele H.C., Estess P., Siegelman M.H. Requirement for CD44 in activated T cell extravasation into an inflammatory site // Science. 1997. Vol. 278. P. 672–675.
14. Tesar B.M., Jiang D., Liang J. et al. The role of hyaluronan degradation products as innate alloimmune agonists // Am. J. Transplant. 2006. Vol. 6. P. 2622–2635.
15. Termeer C.C., Hennies J., Voith U. et al. Oligosaccharides of hyaluronan are potent activators of dendritic cells / /J. Immunol. 2000. V. 165. P. 1863–1870.
16. Bellamy N., Campbell J., Welch V. et al. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee (Review) // The Cochrane Library. 2009, Issue 1. 638 p. (http://www.thecochranelibrary.com)
17. Reichenbach S., Blank S., Rutjes A.W.S. et al. Hylan versus hyaluronic acid for osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis // Arthr. Rheum. 2007. Vol. 57. P. 1410–1418.
18. Migliore A., Giovannangeli F., Granata M., Laganà B. Hylan G-F 20: Review of its safety and efficacy in the management of joint pain in osteoarthritis // Arthrit. Musculoskel. Disord. 2010. Vol. 3. P. 55–68.
19. Rutjes A.W.S., Jüni P., da Costa B.R. et al. Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis // Ann. Intern. Med. 2012. Vol. 157. P. 1–3.
20. Wang Y., Hall S., Hanna F. et al. Effects of Hylan G-F 20 supplementation on cartilage preservation detected by magnetic resonance imaging in osteoarthritis of the knee: a two-year single-blind clinical trial // BMC Musculoskelet. Disord. 2011. Vol. 12. Р. 195. doi: 10.1186/1471-2474-12-195.
21. Chevalier X., Jerosch J., Goupille P. et al. Single, intra-articular treatment with 6 ml hylan G-F 20 in patients with symptomatic primary osteoarthritis of the knee: a randomised, multicentre, double-blind, placebo controlled trial // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. P. 113–119.
22. Migliore A., Bizzi E., Massafra U. et al. The impact of treatment with hylan G-F 20 on progression to total hip arthroplasty in patients with symptomatic hip OA: a retrospective study // Curr. Med. Res. Opin. 2012. Vol. 28. P. 755–760.
23. Carpenter B., Motley T. The role of viscosupplementation in the ankle using hylan G-F 20 // J. Foot Ankle Surg. 2008. Vol. 47. P. 377–384.
24. Luciani D., Cadossi M., Tesei F. et al. Viscosupplementation for grade II osteoarthritis of the ankle: a prospective study at 18 months’ follow-up // Chir. Organi Mov. 2008. Vol. 92. Р. 155–160.
25. Witteveen A.G., Giannini S., Guido G. et al. A prospective multi-centre, open study of the safety and efficacy of hylan G-F 20 (Synvisc) in patients with symptomatic ankle (talo-crural) osteoarthritis // Foot Ankle Surg. 2008. Vol. 14. P. 145–152.
26. Noël E., Hardy P., Hagena F.W. et al. Efficacy and safety of Hylan G-F 20 in shoulder osteoarthritis with an intact rotator cuff. Open-label prospective multicenter study // P. Joint Bone Spine. 2009. Vol. 76. P. 670–673.
27. Silverstein E., Leger R., Shea K.P. The use of intra-articular hylan G-F 20 in the treatment of symptomatic osteoarthritis of the shoulder: a preliminary study // Am. J. Sports Med. 2007. Vol. 35. P. 6979–6985.
28. Munteanu S.E., Zammit G.V., Menz H.B. et al. Effectiveness of intra-articular hyaluronan (Synvisc, hylan G-F 20) for the treatment of first metatarsophalangeal joint osteoarthritis: a randomised placebo-controlled trial // Ann. Rheum. Dis. 2011. Vol. 70. P. 1838–1841.
29. Heyworth B.E., Lee J.H., Kim P.D. et al. Hylan versus corticosteroid versus placebo for treatment of basal joint arthritis: a prospective, randomized, double-blinded clinical trial // J. Hand Surg. Am. 2008. Vol. 33. P. 40–48.
30. Figen Ayhan F., Ustün N. The evaluation of efficacy and tolerability of Hylan G-F 20 in bilateral thumb base osteoarthritis: 6 months follow-up // Clin. Rheumatol. 2009. Vol. 28. P. 535–541.
31. Mandl L.A., Hotchkiss R.N., Adler R.S. et al. Injectable hyaluronan for the treatment of carpometacarpal osteoarthritis: open label pilot trial // Curr. Med. Res. Opin. 2009. Vol. 25. P. 2103–2108.
