Среди системных амилоидозов выделяют: АА, AL, ATTR, Ab2M-диализный амилоидоз. Одной из возможных причин развития AL-амилоидоза является множественная миелома, при которой аномальные клоны плазматических клеток костного мозга продуцируют амилоидогенные иммуноглобулины.
У больных с первичным амилоидозом содержание плазматических клеток в костном мозге повышено до 5–10% (в норме их менее 4%, при миеломной болезни — более 12%).
Плазматические клетки продуцируют определенный изотип легких цепей иммуноглобулинов, преобладающий при иммуногистохимическом окрашивании. Свободные моноклональные легкие цепи преобладающего лямбда- или (реже) каппа-изотипа определяются в крови и в моче, но содержание их ниже, чем при миеломной болезни.
Рассматриваемый клинический случай сопряжен с трудностью верификации как миеломной болезни (основной нозологии), так и сопряженного с ней амилоидоза.
Больная М., 50 лет, поступила с жалобами на общую слабость, резкое снижение толерантности к физическим нагрузкам, снижение веса на 10 кг за последний год. Кроме этого, отмечала резкое снижение диуреза, одышку при минимальной физической нагрузке, отеки нижних конечностей.
Из анамнеза: считает себя больной с 2011 г., когда перенесла ОРВИ, которая сопровождалась осиплостью голоса, вплоть до афонии. По данным обследования у оториноларингологов, а также при диагностической ларинго- и бронхоскопии патологии не выявлено. С конца декабря 2014 г. у пациентки появились отеки нижних конечностей, снижение толерантности к физическим нагрузкам (ранее вела активный образ жизни — посещение бассейна, еженедельные лыжные марафоны по 20 км в зимнее время).
В январе 2015 г. дебютировала одышка при минимальной физической нагрузке. По данным эхокардиографии (Эхо-КГ) заподозрена кардиомиопатия (обсуждалась гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) без обструкции выносящего тракта). В это же время при рентгенографии органов грудной клетки выявлена внутригрудная лимфаденопатия. Выполнена торакотомия с биопсией средней доли легкого, лимфатических узлов средостения и плевры. Первичное морфологическое заключение: саркоидоз лимфатических узлов средостения. Проводилась терапия глюкокортикостероидами (ГКС) (триамцинолон 12 мг/сут). На фоне терапии в течение 1 мес. отмечалась отрицательная динамика: прогрессирование одышки, нарастание слабости, правостороннего гидроторакса до уровня IV ребра, выполнено дренирование плевральной полости ввиду его рецидивирующего течения. Увеличение дозы триамцинолона до 32 мг/сут оказалось неэффективным: сохранялся рецидивирующий плеврит справа, отмечалось усиление отеков нижних конечностей, одышки. ГКС были постепенно отменены.
Через год пациентке выполнена повторная торакоскопия с биопсией париетальной плевры, получено заключение: гранулематозное поражение плевры (очаговое скопление гранулематозных клеток в легких, продуктивный плеврит с гранулемами в плевре и атипией мезотелия). В дифференциальном ряду обсуждались саркоидоз и туберкулез. Атипичных клеток не выявлено. Результаты биопсии пересмотрены в НИИ пульмонологии, и убедительных данных за саркоидоз не получено. Туберкулез исключен фтизиатрами.
В связи с прогрессированием признаков и симптомов сердечной недостаточности и определением уровня NT-pro-BNP 380 пг/мл у пациентки с подозрением на ГКМП (по данным ранее проведенной Эхо-КГ), для верификации окончательного диагноза, выполнены коронароангиография (КАГ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с контрастированием. По результатам КАГ исключен коронарный атеросклероз. Характер накопления контрастного препарата в области межжелудочковой перегородки, по данным МРТ сердца, мог соответствовать как воспалительным изменениям, так и гипертрофической кардиомио-
патии. Обращал на себя внимание тот факт, что по данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной и брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастированием было выявлено образование правой почки 19×14×24 мм с накоплением контрастного препарата. Не исключался злокачественный генез данного образования.
Характер изменений в сердце как по данным Эхо-КГ, так и по данным МРТ не исключал поражения сердца в рамках амилоидоза. Выполнена биопсия десны. Окраска на амилоид положительная.
Параллельно пациентке проводилась симптоматическая терапия (неоднократные плевральные пункции и дренирование плевральной полости) с кратковременным положительным эффектом. По данным цитологического исследования плевральной жидкости был выявлен реактивно-геморрагический выпот с выраженной лимфоидной инфильтрацией и присутствием клеток мезотелия. Микобактерий туберкулеза не найдено.
Основной диагноз: Амилоидоз с преимущественным поражением сердца. ГКМП без обструкции выносящего тракта левого желудочка.
Осложнения: хроническая сердечная недостаточность II Б, III ФК. Гидроперикард. Рецидивирующий правосторонний гидроторакс. Пункция и дренирование правой плевральной полости.
Сопутствующий диагноз: Объемное образование правой почки.
Для окончательной верификации диагноза пациентка госпитализирована в ревматологическое отделение ГКБ № 52. При поступлении состояние больной средней тяжести, кожный покров обычной окраски и влажности, повышенной плотности (не собирается в складку). Высыпаний нет. В правой половине грудной клетки на уровне пятого межреберья по заднеподмышечной линии гранулирующая рана, заживающая вторичным натяжением. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Пастозность голеней. Температура тела в норме. В легких выслушивается везикулярное дыхание, хрипов нет, ослабление дыхания над нижними отделами справа. Частота дыхательных движений 17 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Короткий систолический шум на верхушке. Частота сердечных сокращений 96 уд./мин. Артериальное давление сидя 90/60 мм рт. ст. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги (ординаты Курлова 7×9×10 см), селезенка не пальпируется. Стул регулярный. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Патологии суставов не выявлено.
В лабораторных данных: общий анализ крови без патологии, в биохимическом анализе крови обращали на себя внимание гипопротеинемия 62,0–62,9–55,5 г/л, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) 276 Ед/л (норма до 248), С-реактивного белка в 2 раза. Протеинурия 0,2–0,7–0,1 г/л. Ревматоидный фактор, антинейтрофильные цитоплазматические антитела, антинуклеарный фактор, антитела к н-ДНК, криоглобулин, компоненты комплемента С3, С4 в норме. Отмечалось снижение уровня иммуноглобулинов А и М. Электрофорез белковых фракций сыворотки крови: М-градиент не выявлен. Гормоны щитовидной железы в норме.
Кровь на онкомаркеры: Са 125 42,2 (норма до 35),
СА 15–3, СА 19–9, раковоэмбриональный, альфа-фетопротеин, антиген СА 72–4 — норма. Диаскин-тест отрицательный.
Инструментальные данные:
Эхо-КГ: симметричная гипертрофия левого желудочка с рестриктивным типом диастолического наполнения, умеренная дилатация предсердий, умеренная легочная гипертензия, следы жидкости в полости перикарда. Фракция выброса 65%.Рентгенография органов грудной клетки: признаки двустороннего гидроторакса, справа частично осумкованного на фоне двусторонней нижнедолевой плевропневмонии. Признаки перициссурита.
КТ органов грудной клетки с контрастированием: частично осумкованный выпот справа с правосторонним перициссуритом, признаки эмпиемы плевры загрудинной локализации. Выраженные ретикулярные изменения в нижней доле правого легкого — в дифференциальном ряду — канцероматоз, менее вероятно — лимфангит. Малый левосторонний плевральный выпот.
МРТ почек с контрастированием: картина экстрапаренхиматозного гиперваскулярного объемного образования правой почки (паранефрального пространства?).
Сцинтиграфия с Тс 99m: картина амилоидоза сердца.
Диагностический поиск и проведение дифференциальной диагностики амилоидоза как первичного, так и вторичного в рамках паранеопластического процесса (образование почки), системного и гематологического заболевания предопределили выполнение биопсии образования почки, биопсии кожи и трепанобиопсии.
По данным биопсии кожи: дерма с очаговой скудной лимфогистиоцитарной инфильтрацией с единичными эозинофилами, окраска на амилоид отрицательная.
При биопсии почек: трудность верификации окончательного диагноза заключалась в том, что на одном и том же гистологическом материале при пересмотре специалистами интерпретация была неоднозначной. Дифференциальный диагноз необходимо было проводить между гломусангиомой, параганглиомой и ангиомиолипомой. В ткани почки реакция на амилоид отрицательная, а в опухолевой ткани окраска на амилоид — положительная.
Иммуногистохимия биоптата почки в 62 ГКБ: ангиомиолипома почки. Выполнен пересмотр готовых гистологических препаратов и блоков биопсии лимфатических узлов, плевры, легкого в Гематологическом научном центре, по заключению которого морфологическую картину трудно дифференцировать между гранулематозным воспалением и саркоидоподобной реакцией, рекомендовано исключить туберкулезную этиологию. Пересмотр готовых гистологических препаратов и блоков биопсии почки в ГНЦ РАН: в ткани почки данных в пользу амилоидоза не обнаружено. При гистохимическом исследовании с визуализацией в поляризованном свете в стенках сосудов ангиомиолипомы выявлены признаки первичного амилоидоза, ассоциированного с множественной миеломой.
Принципиально важно отметить, что при трепанобиопсии заболевание крови не выявлено, однако при выполнении иммунохимического анализа белков крови и мочи выявлена следовая моноклональная М λ, секреция белка Бенс-Джонса λ (в сыворотке по данным количественного определения свободных легких цепей — 645 мг/л, в моче — следовое количество). Кроме того, на фоне воспалительной диспротеинемии выявлена следовая олигоклональная гаммапатия G-класса. Иммунодефицита нет. Повышено содержание β2-микроглобулина. Изменения трактовались гематологом как моноклональная гаммапатия неясного значения, что не являлось окончательным диагнозом и не позволяло инициировать химиотерапию.
Только иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата позволило сформулировать окончательный диагноз: Иммунофенотип соответствует субстрату множественной миеломы lambda +, с реанжировкой гена ССND1. Отложение амилоида не обнаружено.
Особенность данного клинического наблюдения в том, что у пациентки с ведущим синдромом сердечной недостаточности и не верифицированной изначально нозологической формой поражения сердца окончательный диагноз возможен был только после иммуногистохимического исследования трепанобиоптата. Присутствовали синдромы, присущие как амилоидозу, так и паранеопластическому синдрому.
Обсуждение
Пациентка госпитализирована с клинической картиной сердечной недостаточности и ранее выявленным амилоидозом по гистологии десны, что при исключении других причин хронической сердечной недостаточности делало наиболее вероятным диагнозом системный амилоидоз, однако отсутствовали клинические признаки поражения почек, периферической нервной системы, не проводилось типирование амилоидоза. В то же время имел место рецидивирующий плеврит, дебютировавший после назначения средних доз ГКС, гистологически квалифицированный как гранулематозный с клетками Лангханса. Исключались саркоидоз, туберкулез, системное заболевание соединительной ткани. Во время госпитализации течение заболевания осложнилось эмпиемой плевры, что потребовало массивной антибактериальной терапии и отсрочило морфологическую верификацию новообразования правой почки. Кроме того, по первичному заключению гистологии трепанобиопсии данных за заболевание крови не получено, однако иммунохимический анализ крови и мочи выявил моно- и олигоклональную секрецию легких цепей, что рассматривалось как косвенное подтверждение AL-амилоидоза и трактовалось гематологом как IgM MLDUS — моноклональное лимфопролиферативное заболевание неясного значения.Трудность представляла морфологическая верификация новообразования правой почки — нефрэктомия или резекция правой почки носила крайне высокий анестезиологический риск. Биопсия под контролем КТ и ультразвукового исследования образования правой почки потребовала повторных пересмотров с последующей диагностикой доброкачественного характера опухоли.
Таким образом, диагноз множественной миеломы, ассоциированной с амилоидозом, установлен на основании гистологического и иммуногистохимического исследований, секреции белка Бенс-Джонса λ.
Учитывая возраст пациентки, наличие системного AL-амилоидоза с преимущественным поражением сердца, в качестве терапии выбора должны рассматриваться протоколы терапии множественной миеломы (курсы VCD) для больных — кандидатов на аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) с ее последующим выполнением.
Начат курс химиотерапии. Продолжена синдромная терапия сердечной недостаточности. Пациентка консультирована в НИИ трансплантологии и включена в лист ожидания для пересадки сердца.
