Сложности выбора оптимального нестероидного противовоспалительного препарата: в фокусе мелоксикам

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,481*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 23.12.2016 стр. 1772-1776
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Бадокин В.В. Сложности выбора оптимального нестероидного противовоспалительного препарата: в фокусе мелоксикам // РМЖ. 2016. №26. С. 1772-1776
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к одним из самых распространенных лекарственных средств, применяемых в клинической практике. Действие НПВП заключается не только в подавлении воспалительного процесса, но также в отчетливом анальгезирующем и антипиретическом эффекте. НПВП наиболее широко применяются при лечении острой и хронической боли при заболеваниях опорно-двигательного аппарата: воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника, диффузных заболеваниях соединительной ткани, болезнях внесуставных мягких тканей, большой группе заболеваний с болями в нижней части спины, остеопорозе и других заболеваниях костей, сопровождающихся болями. Они применяются также в кардиологии при воспалительных кардиопатиях и как средство профилактики тромбозов, в предоперационной подготовке и ведении больных после «малых» операций (ацетилсалициловая кислота), при головных болях, дисменорее, многих других воспалительных процессах, сопровождающихся повышением температуры и болью. Однако их применение может сопровождаться развитием серьезных осложнений в виде нарушений сердечно-сосудистой системы и ЖКТ. В настоящее время в распоряжении врачей имеется широкий спектр НПВП, каждый из которых обладает своими преимуществами и недостатками.

Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, НПВП, ревматические заболевания, боли в нижней части спины, остеоартроз, гастротоксичность, гепатотоксичность, кардиотоксичность, мелоксикам.
Challenging choice of optimal non-steroidal anti-inflammatory drug: focusing on meloxicam
Badokin V.V.

Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are amongst the most common medicines used in clinical practice. NSAIDs inhibit inflammation and provide analgesic and antipyretic effects. These agents are widely used to reduce acute and chronic pains in musculoskeletal disorders, i.e., inflammatory and degenerative diseases of joints and spine, diffuse connective tissue disorders, and extra-articular soft tissue disorders as well as diseases with low back pains, osteoporosis, and other painful bone diseases. NSAIDs are also prescribed for inflammatory cardiopathies, the prevention of thrombosis, pre- and postoperative management (acetylsalicylic acid), headaches, dysmenorrhea, and a myriad of other inflammatory diseases manifested with fever and pain. However, NSAIDs may result in adverse cardiovascular and gastrointestinal side-effects. A variety of NSAIDs are currently available, and each agent has specific advantages and disadvantages.

Key words: NSAIDs, rheumatic disorders, low back pains, osteoarthrosis, gastrotoxicity, hepatotoxicity, cardiotoxicity, meloxicam.

For citation: Badokin V.V. Challenging choice of optimal non-steroidal anti-inflammatory drug: focusing on meloxicam // RMJ. 2016. № 26. P. 1772–1776.

Статья посвящена вопросам выбора оптимального нестероидного противовоспалительного препарата

    В ревматологии нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в основном применяются для купирования боли и воспаления как основные симптомомодифицирующие препараты для краткосрочной и длительной терапии большого числа заболеваний. НПВП являются препаратами выбора для стартовой терапии артритов различного происхождения. Как известно, в патогенезе острой и хро-нической боли при ревматических заболеваниях важную роль играет воспаление, сопровождающееся активным синтезом биологически активных субстанций, и в частности провоспалительных цитокинов, поэтому применение НПВП в таких случаях целесообразно и необходимо. Более того, по своей терапевтической активности НПВП одно-значно имеют преимущество перед другими анальгетиками – парацетамолом и опиоидами, которые не обладают противовоспалительными свойствами [1–3].
    НПВП оказывают не только симптоматическое действие. Полагают, что они способны тормозить темпы прогрессирования некоторых заболеваний, например анкилозирующего спондилита и остеоартроза. Большое значение они имеют и в терапии ревматоидного артрита как основные препараты для быстрого симптомомодифицирующего действия. В одной из работ, опубликованной в 1999 г., указывалось, что среди прямых затрат на лечение у больных ревматоидным артритом 75% приходится на НПВП [4]. Общепринятое проведение базисной противовоспалительной терапии на ранней стадии ревматоидного артрита и введение высоких технологий в комплексную терапию этого заболевания снизили, конечно, этот процент, но он остается достаточно весомым в структуре стоимости лечения этого заболевания суставов, как и многих других заболеваний.
    Основным механизмом действия НПВП является подавление биосинтеза простагландинов, которые, как известно, характеризуются широкой палитрой биологического действия [5, 6]. Фармакологическая активность НПВП не ограничивается только подавлением продукции простагландинов. Помимо этого они угнетают синтез лейкотриенов, влияют на образование супероксидных радикалов и высвобождение лизосомальных ферментов, а также на активацию клеточных мембран, агрегацию и адгезию нейтрофилов, функцию лимфоцитов. Это объясняет, почему НПВП обладают не только позитивным (лечебным) действием, но и имеют довольно большой спектр нежелательных явлений. Наиболее часто при применении НПВП наблюдаются желудочно-кишечные нарушения разной степени тяжести – от легких до несовместимых с жизнью. НПВП обладают нефро- и гепатотоксичностью, способствуют задержке жидкости, развитию сердечной недостаточности, артериальной гипертонии, обладают дистрофогенным действием на миокард. Они воздействуют на метаболизм клеток мозга и вызывают выраженные головные боли и другие следствия церебральной токсичности. Возможны гематологические нарушения вплоть до развития тяжелых цитопений, гипо- и апластической анемии: торможения агрегации тромбоцитов, нарушения гемостаза с массивными кровотечениями. НПВП нередко вызывают разнообразные аллергические реакции и бронхообструктивный синдром («аспириновая» астма), что связано с их влиянием на синтез и освобождение лейкотриенов. 
    При выборе НПВП и их суточной дозы следует учитывать их противовоспалительную активность и переносимость, возможность сочетания с другими видами терапии, наличие сопутствующих заболеваний, особенности метаболизма в организме, фармакокинетику, селективность относительно циклооксигеназы (ЦОГ). Большое значение имеет выявление факторов риска осложнений НПВП, к которым относятся пожилой возраст, патология ЖКТ в анамнезе, сопутствующие заболевания (артериальная гипертония, сердечная недостаточность, заболевания печени и почек), прием высоких доз НПВП, комбинированная терапия НПВП с глюкокортикоидами, низкими дозами ацетилсалициловой кислоты или непрямыми антикоагулянтами. Общепризнано, что более высокой безопасностью обладают селективные ингибиторы ЦОГ-2, к которым относится мелоксикам (Мовалис, Артрозан и др.). 
    Мелоксикам – производное эноликоновой кислоты. Он, как и все другие НПВП, обладает противовоспалительной, анальгетической и антипиретической активностью. Более 99,5% мелоксикама связывается с белками. В синовиальной жидкости его концентрация в 2 раза меньше, чем в плазме крови, но все же достаточно высока для подавления воспалительного процесса в тканях сустава. Период его полувыведения составляет 20 ч, и это дает основание к однократному его приему на протяжении суток. Из организма он экскретируется с мочой и калом. Препарат обладает кумулятивным свойством, при этом максимальная его концентрация наступает на 3–5-й день приема. Для более быстрого получения лечебного эффекта целесообразно проводить так называемую ступенчатую терапию, которая заключается во внутримышечном введении 15 мг мелоксикама в первые 3 дня лечения с последующим переводом больного на пероральный прием препарата [7]. Суточная доза мелоксикама составляет 15 мг. Более низкая доза назначается больным с эрозивным гастритом, язвенной болезнью желудка или снижением клубочковой фильтрации, а также больным старческого возраста, у которых наблюдается снижение экскреции многих лекарственных препаратов. 
    Высокая клиническая эффективность мелоксикама продемонстрирована у больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, остеоартрозом, при болях в нижней части спины и при многих других ревматических и неревматических заболеваниях. Доказательная база эффективности применения мелоксикама основана на многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, в которых его эффективность и переносимость сравнивалась с плацебо и основными НПВП – ЦОГ-селективными и ЦОГ-неселективными [8–10]. По результатам исследований было показано существенное улучшение, которое наступало спустя 2 нед. от начала терапии мелоксикамом и сохранялось в течение 18 мес. По своей эффективности мелоксикам не уступал диклофенаку, напроксену и пироксикаму. Хорошие результаты лечения мелоксикамом были получены не только у больных ревматоидным артритом, но и анкилозирующим спондилитом при его применении в течение 12 мес. По своей те-рапевтической активности 15 мг мелоксикама оказывали такое же действие, как 20 мг пироксикама, а дальнейшее повышение суточной дозы (до 22,5 мг/сут) не сопровождалось нарастанием его противовоспалительного и анальгетического эффекта. 
    Безопасность мелоксикама также была подтверждена в ряде когортных исследований. Так, в работе, где приняли участие 2155 врачей Германии, наблюдавших 13 307 больных ревматологического профиля, которые в течение 1–3 мес. получали мелоксикам в дозе 7,5 мг (65%) или 15 мг (33%), эффективность и переносимость препарата оценивали путем анализа данных, предоставленных лечащими врачами в соответствующих анкетах. Хотя большинство больных были старше 60 лет, а у 12% имелся язвенный анамнез, нежелательные эффекты в виде органических и функциональных нарушений ЖКТ отмечены лишь у 0,8%, а выраженные – лишь у 5 больных (4 неосложненные язвы желудка и 1 перфорация) [11].
    В метаанализе, включавшем данные о 28 рандомизированных клинических исследованиях (24 196 больных), также подтверждена большая безопасность мелоксикама относительно ЖКТ в дозе 7,5 мг по сравнению с традиционными НПВП. Так, частота желудочно-кишечных кровотечений при использовании этой дозы мелоксикама составила лишь 0,03% (при приеме 15 мг – 0,2%), в то время как у получавших диклофенак в дозе 100–150 мг/сут – 0,15% [12].
    Наибольшее количество работ по клинической эффективности и безопасности мелоксикама проведено при остеоартрозе. Целесообразность назначения мелоксикама при остеоартрозе диктуется положительным его действием на метаболизм гиалинового хряща – основного плацдарма развития патологического процесса при этом заболевании [8, 9]. Мелоксикам обладает анаболическим действием, ингибирует интерлейкин-1, экспрессирует факторы роста, включая трансформирующий фактор роста 1, ингибирует деградацию аггрекана, нейтрализует действие металлопротеиназ и тормозит апоптоз хондроцитов, т. е. активно вмешивается в развитие патологического процесса при остеоартрозе [13, 14].
    Большинство исследований по оценке мелоксикама при остеоартрозе отвечали современным требованиям, предъявляемым к апробации медикаментозных препаратов. Они были мультицентровыми проспективными двойными слепыми и выполнялись по единому протоколу [12]. Мелоксикам приводил к достоверному уменьшению субъективных проявлений заболевания со снижением интенсивности боли при ходьбе и в покое. В некоторых случаях наблюдалось полное купирование боли, существенное уменьшение интенсивности утренней скованности или ее прекращение, разрешение проявлений вторичного (реактивного) синовита и улучшение функции пораженных суставов. 
    Эффективность мелоксикама у больных остеоартрозом изучена в исследованиях MELISSA (Meloхicam Large Scale International Study Safety Assessment) и SELECT (Safety and Efficacy Large scale Evaluation of COХ inhibiting Therapies), в которых по терапевтической активности мелоксикам (7,5 мг/сут) сравнивался с диклофенаком (100 мг/сут) или пироксикамом (20 мг/сут) [15, 16]. В этих двух испытаниях приняли участие почти 20 000 больных. Мелоксикам по клинической эффективности оказался эквивалентен диклофенаку и пироксикаму. Отмена препарата в связи с низкой эффективностью в группах диклофенака, пироксикама и мелоксикама не превышала 1,7%. В другом исследовании 774 больных с остеоартрозом в течение 3-х месяцев получали мелоксикам в дозе 3,75, 7,5 и 15 мг, диклофенак 100 мг и плацебо. В результате было показано, что общее число осложнений в виде органических и функциональных нарушений ЖКТ на фоне приема мелоксикама было достоверно меньше, чем при использовании диклофенака, – 19 и 28% соответственно (р<0,05) [17].
    При лечении НПВП наблюдается широкий спектр нежелательных явлений. Профилактика и лечение этих осложнений представляют одну из наиболее важных ятрогенных проблем современной медицины. Наиболее часто приходится сталкиваться с гастротоксичностью. Ежегодно у 100 000 больных развиваются нежелательные явления, связанные с приемом НПВП, которые могут иметь серьезные последствия из-за возможного развития профузного кровотечения, прободения стенки желудка или кишечника [18]. НПВП-гастропатия во многом обусловлена периодом полураспада отдельных препаратов, различиями в их системной абсорбции, базовом значении pH желудочного сока, но прежде всего степенью подавления синтеза простагландинов. Нежелательные явления, развивающиеся при приеме ЦОГ-неселективных препаратов, у 30% больных проявляются желудочной и кишечной диспепсией, у 15% – эндоскопически подтвержденными язвами желудка, у 1,7% – перфорациями или геморрагиями. Такие серьезные в прогностическом плане гастроэнтерологические осложнения, как кровотечения, перфорации и язвы, в большинстве случаев протекают без болевого синдрома, что затрудняет их своевременную диагностику, и у части больных приводят к летальному исходу.
    Индуцируемые НПВП поражения ЖКТ распространяются на все его отделы и характеризуются полиморфностью проявлений. Механизмы, лежащие в основе такого поражения ЖКТ, многообразны и связаны с уменьшением кровотока в слизистой оболочке и нарушением ее трофики, базовым значением pH желудочного сока, различием в системной абсорбции НПВП и адгезии нейтрофилов. Прямой токсический эффект НПВП на пищеварительный тракт является важной составляющей лишь в начале лечения. Обсуждается значение генетических факторов в генезе желудочно-кишечных кровотечений, обусловленных приемом НПВП. Имеет значение и апоптоз клеток, прежде всего слизистой оболочки желудка. Но основная причина желудочно-кишечных осложнений НПВП связана с супрессией синтеза простагландинов. 
    Однако и селективные ингибиторы ЦОГ-2 также могут привести к тяжелым осложнениям. Интересно, что относительный риск желудочно-кишечных кровотечений при назначении специфических ингибиторов ЦОГ-2 более выражен, чем при лечении стандартными НПВП. Так, этот показатель у женщин старше 65 лет при лечении лумиракоксибом составляет 3,18, а ЦОГ-неселективными – 2,3, у лиц мужского пола – 2,6 и 1,7 соответственно. Высокий риск кровотечений отмечен у больных, которые принимают сочетанную терапию лумиракоксибом и аспирином – 2,89 [19]. Представленные данные являются ключом к проведению профилактики гастропатии, возможного кровотечения и других серьезных осложнений при лечении НПВП. Эти мероприятия следует проводить у всех больных с наличием факторов риска, и они должны включать назначение селективных НПВП и ингибиторов протонной помпы, а также проведение мониторинга возможных нежелательных явлений.
    НПВП-гастропатия существенно реже наблюдается при приеме мелоксикама. В Европейском фармакоэпидемиологическом мультицентровом проспективном исследовании оценивалась толерантность мелоксикама и других НПВП у больных ревматическими заболеваниями [15]. Длительность терапии составляла 6 мес. Группы больных в отдельных центрах были рандомизированы по основным параметрам патологического процесса. При лечении мелоксикамом достоверно реже встречались такие нежелательные явления, как абдоминальная боль, гастрит, диспепсия, а желудочно-кишечные кровотечения были зарегистрированы только у 2-х из 2530 больных, в то время как другие НПВП привели к такому осложнению у 10 из 1996 больных.
    Интересные данные получены в исследовании MELISSA, в котором в сравнительном аспекте изучена переноси-мость мелоксикама 7,5 мг/сут и диклофенака 100 мг/сут у 9323 больных остеоартрозом. Длительность терапии составила 4 нед. В этом исследовании приняли участие 27 стран, включая Россию [16]. Общая частота желудочно-кишечных нежелательных явлений при назначении диклофенака была достоверно выше, чем при лечении мелоксикамом (19 и 13% соответственно), а по данным Е.С. Цветковой – 22,2 и 6,8% соответственно [20]. Достоверно реже наблюдались желудочная диспепсия, боли в животе, тошнота и рвота, диарея. Из-за развития нежелательных явлений лечение диклофенаком прекратили в 2 раза больше больных, чем при лечении мелоксикамом. Общая переносимость мелоксикама, по оценке врачей, оказалась хорошей в 91% и удовлетворительной в 9%, а переносимость диклофенака – хорошей в 84%, удовлетворительной в 9% и неудовлетворительной в 7%. Близкие к этим результаты получены в исследовании SELECT, в котором мелоксикам 7,5 мг/сут сравнивали с пироксикамом 20 мг/сут у 8227 больных остеоартрозом.
    Следует отметить, что при применении мелоксикама риск развития желудочно-кишечных осложнений был ниже и у лиц, принимавших одновременно ацетилсалициловую кислоту с целью профилактики тромбоэмболических осложнений (10,3 и 15,4%). Метаанализ большого числа исследований показал, что мелоксикам по сравнению с традиционными НПВП (диклофенаком, пироксикамом и напроксеном) снижает риск отмены препарата из-за развития желудочно-кишечных осложнений на 41%, риск серьезных побочных реакций (перфорация, изъязвление, кровотечение) – на 48% и риск кишечных диспепсий – на 27%.
    На фоне приема НПВП поражение тонкого кишечника встречается чаще, чем поражение желудка. Энтеропатия может развиться относительно быстро, например спустя 14 дней и раньше от начала терапии НПВП. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают риск развития энтеропатии на 50% по сравнению со стандартными НПВП. НПВП-энтеропатия сопровождается повышением проницаемости тонкой кишки и развитием хронического воспаления, связанного с проникновением в кишечную стенку бактерий или их компонентов, содержащихся в химусе. Это осложнение может проявиться в виде неспецифического отека, диафрагматита, язвами, пенетрацией, стриктурами кишки, кишечной диспепсией, кровотечениями [21], однако наиболее характерным его признаком является субклиническая кровопотеря, приводящая к развитию хронической железодефицитной анемии [22, 23].
    В последнее время интерес к данной патологии очень велик, поскольку даже в отсутствие угрожающих жизни осложнений НПВП-энтеропатия может оказывать существенное негативное влияние на состояние здоровья пациента. Ведь хроническая анемия определяет снижение кислородной емкости крови, уменьшение устойчивости к нагрузкам и в конечном счете повышение риска развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Подтверждением этого служит метаанализ G. Sands et al. [24]. В метаанализе 51 рандомизированного клинического исследования, сравнивалась безопасность целекоксиба и неселективных НПВП (n=50 116), с целью определения взаимосвязи снижения уровня гемоглобина и частоты развития угрожающих жизни системных осложнений. Оказалось, что анемия резко увеличивала риск развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Так, у 932 больных, у которых развилось клинически выраженное снижение уровня гемоглобина (более 20 г/л), частота развития инфаркта миокарда составила 0,6%, в то время как у пациентов, не имевших признаков анемии, – лишь 0,2%. Аналогичное прогрессирование ишемической болезни сердца было отмечено у 1,2 и 0,3% больных.
    В другой работе 29 добровольцам с исходно нормальным состоянием слизистой тонкого кишечника, по данным видеокапсульной эндоскопии, в течение 2-х недель назначали мелоксикам 10 мг/сут или целекоксиб 200 мг/сут. Число лиц, у которых после курса НПВП выявлена патология тонкой кишки, при использовании мелоксикама оказалось меньше, чем на фоне приема целекоксиба – 26,7 и 42,9% соответственно. Нередко наблюдается и НПВП-колонопатия. Морфологически поражение толстого кишечника проявляется ишемическим или коллагеновым колитом. Клиническими стигматами такой колонопатии выступают язвы, перфорации, стриктуры ишемического происхождения, обструкции, рецидивирующий синдром раздраженной кишки [25]. В редких случаях наблюдаются массивные кишечные кровотечения. Стандартные НПВП в 2 раза чаще приводят к НПВП-колонопатии по сравнению с селективными ингибиторами ЦОГ-2. 
    Одним из осложнений терапии НПВП является гепатотоксичность [26]. Повышение аминотрансфераз в 3 раза и более выявляется при назначении как стандартных, так и селективных ингибиторов ЦОГ-2. В индуцировании гепатотоксичности участвуют и генетические факторы, в частности экспрессия цитохрома Р450. У мелоксикама гепатотоксичность менее выражена, чем у широко распространенного диклофенака. Так, при приеме мелоксикама повышение аспартатаминотрансферазы зарегистрировано у 3%, а при приеме диклофенака – у 9% [15, 20]. Сравнительная гепатотоксичность различных НПВП изучалась в работе G. Traversa et al. [27]. В исследовании сравнили частоту нарушений функции печени у 397 537 больных, получавших НПВП в 1997–2001 гг. Согласно полученным данным, мелоксикам демонстрировал наилучшую переносимость. Частота гепатотоксических реакций при его использовании составила 23,6 эпизода на 100 000 человеко-лет. Аналогичный показатель для нимесулида, диклофенака и ибупрофена оказался более значительным — 35,2, 39,2 и 44 эпизода на 100 000 человеко-лет.
    Гепатотоксичность мелоксикама (по данным Национальной базы данных лекарственных поражений печени США [28]) наблюдается у 7% пациентов, принимающих мелоксикам, и проявляется небольшим повышением аминотрансфераз, причем гиперферментемия нередко может разрешиться даже при продолжающемся приеме препарата и без какой-либо лекарственной интервенции. Повышение аминотрансфераз более чем в 3 раза зафиксировано у 1% пациентов. Клинически значимые повреждения печени с развитием желтухи крайне редки, опубликован лишь один случай такого повреждения [29].
    Большое внимание уделяется кардиоваскулярным нежелательным явлениям при НПВП, в частности инфаркту миокарда и нарушению мозгового кровообращения [30, 31]. Следует отметить, что все традиционные и селективные НПВП являются ингибиторами ЦОГ-2, хотя, конечно, в разной степени, и все они дозозависимо повышают риск тромбоэмболических осложнений [32]. С другой стороны, почти все НПВП, как неселективные, так и селективные, способствуют повышению артериального давления. Однако не вызывает сомнений, что чем выше ЦОГ-2-селективность, тем более вероятно развитие кардиоваскулярных и церебральных тромботических осложнений. Это в первую очередь относится к специфическим ингибиторам ЦОГ-2 – коксибам. Кардиоваскулярные тромботические осложнения при длительном лечении мелоксикамом наблюдаются у 0,1% больных, целекоксибом – у 0,16% и рофекоксибом – у 0,14%, а цереброваскулярные – у 0,27, 0,39 и 0,48% соответственно. 
    По данным FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов, США) и Европейского медицинского агентства, противопоказанием к применению специфических ингибиторов ЦОГ-2 являются ишемическая болезнь сердца или инсульт в анамнезе. С большой осторожностью они должны применяться у лиц с наличием факторов риска ишемической болезни сердца и у лиц старческого возраста. 
    Мелоксикам отличается от других селективных ингибиторов ЦОГ-2 по влиянию на агрегацию тромбоцитов, что объясняется особенностями его структуры. В частности, он связывается с верхней частью канала ЦОГ-2, а высокоселективные коксибы – с боковым карманом канала ЦОГ-2, при этом они слабее ингибируют тромбоксан, и этим объясняется повышенный риск тромбоэмболических осложнений при их применении, т. к. тромбоксан принимает активное участие в агрегации тромбоцитов. 
    Ингибирование простагландинов НПВП ведет к кардиоренальным эффектам, к которым относятся нарушение водно-солевого обмена, артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, нефротический синдром, острая почечная недостаточность. С некоторыми из этих эффектов ассоциируется нарушение мозгового кровообращения, и прежде всего с артериальной гипертензией. Мозговые инсульты на фоне длительного применения НПВП связаны с повышением не столько диастолического артериального давления, сколько систолического и, еще более, с величиной пульсового давления. Среди отдельных НПВП, которые способствуют повышению систолического давления, фигурируют ибупрофен, рофекоксиб и эторикоксиб. Эти 3 препарата рассматриваются в качестве факторов риска ишемического инсульта. Мелоксикам менее всего способствует повышению артериального давления, как систолического, так и диастолического. В этом отношении он близко стоит к диклофенаку, который также не ведет к повышению артериального давления.
    G. Singh et al. [33] провели большое исследование, в котором участвовали 3,1 млн человек (данные доложены на Европейском конгрессе ревматологов (ЕULAR) в Барселоне в 2007 г.). Преобладающее большинство включенных в это исследование лиц принимали НПВП по поводу различных заболеваний. В этой работе выявлено 15 659 случаев нарушения мозгового кровообращения. Относительный риск ишемического инсульта для рофекоксиба и индометацина составил 1,26, пироксикама – 1,25, напроксена – 1,24, ибупрофена – 1,19, диклофенака – 0,98, целекоксиба – 0,97. Величина этого риска для мелоксикама составила 0,88, и она оказалась такой же, как у лиц контрольной группы, не принимающих НПВП. Таким образом, мелоксикам не является фактором риска мозговых инсультов. 
    W. Asghar, F. Jamali [34] провели детальный систематический обзор сердечно-сосудистых и почечных рисков, ассоциирующихся с применением мелоксикама, были обработаны данные рандомизированных контролируемых исследований, опубликованные в период до апреля 2014 г. и содержащие сведения о кардиальной или общей летальности (длительность приема препарата >90 дней) и/или сосудистых/почечных осложнениях (любая длительность приема) на фоне применения мелоксикама. Авторы сначала идентифицировали 2422 исследования, из которых 146 были признаны потенциально релевантными и изучены в полнотекстовой версии. Результаты свидетельствуют, что прием мелоксикама и напроксена более 90 дней не ассоциировался с повышением риска кардиальных осложнений, в то время как прием рофекоксиба и диклофенака сопровождался повышением кардиального риска. Прием мелоксикама, как и ибупрофена, не ассоциируется с повышением отношения шансов для почечного риска. Однако прием всех других НПВП сопровождается увеличением риска нарушения функции почек. 
    Нередко НПВП способствуют развитию кожных реакций, одних из наиболее частых нежелательных явлений при назначении этой группы лекарственных средств. Кожные реакции характеризуются полиморфизмом проявлений и подразделяются на характерные и нехарактерные. К первым относятся аллергический контактный дерматит, фотоаллергический контактный дерматит, острые уртикарии или ангиоотек, рецидивирующие хронические уртикарии, контактные уртикарии, фиксированная лекарственная сыпь, а к нехарактерным – буллезный васкулит, мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-cиндром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями). 
    Чаще всего кожные высыпания вызываются стандартными НПВП – ацетилсалициловой кислотой, кетопрофеном, ибупрофеном, пироксикамом, но возможны реакции и на прием селективных ингибиторов ЦОГ-2. В основе этих реакций лежит иммунологический механизм. При синдроме Стивенса – Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе наблюдается массивный апоптоз эпидермальных клеток, обусловленный цитотоксическими Т-клетками, которые высвобождают перфорин и гранцим В. Развитие острых уртикариев при приеме НПВП является следствием иммуноглобулин-E(IgE)-зависимой реакции. В таких случаях они выступают в качестве гаптена. Повторная экспозиция лекарственного препарата приводит к иммунозависимой реакции с формированием антител, относительно конкретного НПВП. 
    При назначении ингибиторов ЦОГ-1 наблюдается повышенная продукция лейкотриенов (LTA4). Терапия антагонистами лейкотриенового рецептора способна блокировать НПВП-индуцируемые уртикарии или значительно снизить их тяжесть. ЦОГ-2-селективные препараты демонстрируют хорошую толерантность у больных с хронической уртикарной сыпью и аспирин-индуцируемой астмой, что в полной мере относится и к мелоксикаму [35]. 
    НПВП характеризуются различными механизмами воздействия на гиалиновый хрящ. Большинство известных НПВП обладают негативным влиянием на хрящевую ткань, способствуя усилению повреждения [36–38], прежде всего в результате ингибирования синтеза протеогликанов, гликозаминогликанов и гиалуроната и/или усиления продукции хондро- и остеодеструктивного интерлейкина-1 (ИЛ-1) [39]. В эксперименте [40] было показано отсутствие значимого ингибирующего влияния мелоксикама на синтез или деградацию протеогликанов в культуре хрящевой ткани, а также отсутствие влияния на продукцию провоспалительного цитокина ИЛ-1.
    Хондропротективное действие мелоксикама также было подтверждено в клиническом исследовании [41], где авторы изучали с помощью инструментальных методов (артроскопии, сонографии, МРТ) состояние хряща у 80 больных гонартрозом, леченных мелоксикамом, хондроитина сульфатом и глюкозамина сульфатом в течение 18 мес. К концу исследования сужение суставной щели ≥0,5 мм в медиальном отделе исследуемого сустава оказалось у 5% больных, получавших глюкозамина сульфат, и у 20% леченных хондроитина сульфатом. У 80% больных, получавших мелоксикам, не отмечено сужения суставной щели. У них же не получено достоверных различий в толщине суставного хряща до и после 18 мес. лечения мелоксикамом. На начальной стадии остеоартроза мелоксикам обладал способностью тормозить выраженность хондропатии (по данным МРТ). Авторы делают заключение, что мелоксикам, как и глюкозамина и хондроитина сульфат, обладает не только симптоматическим действием, но и способен замедлять прогрессирование остеоартроза коленного сустава.
    Таким образом, мелоксикам характеризуется хорошей переносимостью и высокой безопасностью по сравнению с другими НПВП, не уступая при этом в противовоспалительной и анальгезирующей активности. Эти свойства привели к широкому внедрению мелоксикама в комплексную терапию как ревматических заболеваний, так и других патологических состояний.
Литература
1. Боль (практическое руководство для врачей) / под ред. Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушки-на. М.: РАМН, 2012. 512 с. [Bol' (prakticheskoe rukovodstvo dlja vracheĭ) / рod red. N.N. Jahno, M.L. Kukushkina. M.: RAMN, 2012. 512 s. (in Russian)].
2. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. Симптоматическая терапия при ревматических заболеваниях. М., 2012. 53 с. [Karateev A.E., Nasonov E.L. Simptomaticheskaja terapija pri revmaticheskih zabolevanijah. M., 2012. 53 s. (in Russian)].
3. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-пресс, 2009. 167 с. [Karateev A.E., Jahno N.N., Lazebnik L.B. i dr. Primenenie nesteroidnyh protivovospalitel'nyh preparatov. Klinicheskie rekomendacii. M.: IMA-press, 2009. 167 s. (in Russian)].
4. Yelin E., Wankle L. An assessment of annual and long–term direct costs of rheumatoid arthritis. The impact of poor function and functional decline // Arthr Rheum, 1999. Vol. 42. P. 1209–1218.
5. Насонов E.Л. Современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ-2: новые аспекты применения мелоксикама (мовалиса) // Науч.-практ. ревматол. 2001. № 1. С. 58–62 [Nasonov E.L. Sovremennoe uchenie o selektivnyh ingibitorah COG-2: novye aspekty primenenija meloksikama (movalisa). Nauchno–praktich. revmatol. 2001. № 1. S. 58–62 (in Russian)].
6. Шварц Г.Я. Современные нестероидные противовоспалительные препараты. М., Реаформ, 2004. 95 с. [Shvarc G.Ya. Sovremennye nesteroidnye protivovospalitel'nye preparaty. M., Reaform, 2004. 95 s. (in Russian)].
7. Цветкова E.C. Оценка эффективности применения мовалиса при остеоартрозе и ревматоидном артрите (данные многоцентрового российского исследования) // Научн.-практ. ревматол. 2005. № 2. С. 29–31 [Cvetkova E.C. Ocenka ehffektivnosti primeneniya movalisa pri osteoartroze i revmatoidnom artrite (dannye mnogocentrovogo rossijskogo issledovaniya). Nauchno–praktich. revmatol. 2005. № 2. S. 29–31 (in Russian)].

8. Lemmel E.M, Bolten W., Burgos-Vargas R. et al. Efficacy and safety of meloхicam in patients with rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 1997. Vol. 24. Р. 282–290.
9. Huskinsson E.C., Ghozlan R., Kurthen R. et al. A long–term study to evaluate the safety and efficacy of meloхicam therapy in patients with rheumatoid arthritis // Br J Rheumatol 1996. Vol. 35 (Suppl 1). Р. 29–34.
10. Wojtulewsky J.A., Schattenkirchner M., Barselo P. et al. A siх–month double–blend trial to compare the efficacy and safety of meloхicam 7.5 and naproхen 750 mg daily in patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1996. Vol. 35 (suppl 1). Р. 22–8.
11. Zeidler H., Kaltwasser J., Leonard J. et al. Prescription and tolera- bility of meloxicam in day-to-day practice. Postmarketing obser- vational cohort study of 13.307 patients in Germany // J Clin Rheu- matol 2002. Vol. 8. Р. 305–315.
12. Singh G., Lanes S., Triadafilopoulos G. Risk of serious upper gas- trointestinal and cardiovascular thromboembolic complications with meloxicam //Am J Med 2004. Vol. 117. Р. 100–106.
13. Degner F., Lanes S., van Ryn J., Sigmund R. Pharmacological and clinical profile meloхicam. Therapeutic roles of selective COХ-2 inhibitors. Eds Vane JR, Botting RM. William Harvey Press, London, 2001.
14. Henrotin Y., Reginster T. In vitro difference among non–steroidal antiinflammatory drug in their activities related to osteoarthritis pathophysiology // Osteoarthritis Cartilage. 1999. Vol. 7. Р. 355–357.
15. Dequeker J., Hawkey C., Kahan A. et al. Improvement in gastrointestinal tolerability on the selective cyclooхygenase (COХ)-2 inhibitor meloхicam, compared with piroхicam: results of the Safety and Efficacy Large scale Evalution of COХ inhibiting Therapies (SELECT) trial in osteoarthritis // Br J rheumatol. 1998. Vol. 37. Р. 946–951.
16. Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K. et al. Gastrointestinal tolerability of meloхicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloхicam Large Scale International Study Safety Assessment // Br J rheumatol. 1988. Vol. 37. Р. 937–945.
17. Yocum D., Fleischmann R., Dalgin P. et al. Safety and efficacy of meloxicam in the treatment of osteoarthritis // Arch Intern Med. 2000. Vol. 160. Р. 2947–2954.
18. Hawkey C.J. Non–steroidal anti–inflammatory drugs: who should receiv prophylaхis? // Aliment Pharmacol Ther. 2004. Vol. 20. Suppl 2. Р. 59–64.
19. Rostom A., Muir K., Dube C. et al. Gastrointestinal safety of cyclooхygenase–2 inhibitors: a Cochrane collaboration systematic review // Clin Gastroenterol Hepatol. 2007. Vol. 5. Р. 818–828.
20. Цветкова Е.С. Мовалис в терапии остеоартроза. Науч.-практ. ревматол. 2001. № 1. С. 67–71 [Cvetkova E.S. Movalis v terapii osteoartroza. Nauch.-prakt. revmatol. 2001. № 1. S. 67–71 (in Russian)].

21. Avebayo D., Bjarnason C. Is non–steroidal anti-inflammatory drugs NSAID enteropathy clinically more important than NSAID gastropathy? // Postgrad Med J. 2006. Vol. 82. Р. 186–191.
22. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Энтеропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами // Тер. арх. 2003. № 5. С. 74–78 [Karateev A.E., Nasonova V.A. Enteropatiya, inducirovannaya nesteroidnymi protivovospalitel'nymi preparatami // Ter. arh. 2003. № 5. S. 74–78 (in Russian)].

23. Davies N., Saleh J., Skjodt N. Detection and prevention of NSAID- induced enteropathy // J Pharm Pharm Sci. 2000. Vol. 3. Р. 137–155.
24. Sands G., Shell B., Zhang R. Adverse events in patients with blood loss: a pooled analysis of 51 clinical studies from the celecoxib clinical trial database // Open Rheumatol J. 2012. Vol. 6. Р. 44–49.
25. Laine L., Connors L.G., Reicin A. et al. Serious lower gastrointestinal clinical events with nonselective NSAID or coхib use // Gastroenterology. 2003. Vol. 124. Р. 288–292.
26. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nonsteroidal anti–inflammatory drugs and hepatic toхicity: a systematic review of randomized controlled trils in arthritis patients // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. Vol. 3. Р. 489–498.
27. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepato- toxity associated with nimesulide and other non-steroidal anti- inflammatory drugs // BMJ 2003. Vol. 327. Р. 18–22.
28. LiverTox. Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. National institute of diabetes and digestive and kidney diseases. US National Library of Medicine. http://livertox.nlm.nih.gov/Meloxicam.htm.
29. https://livertox.niddk.nih.gov/Home/ReferenceCases/meloxicam/10177.
30. Насонов Е.Л. Кардиоваскулярные эффекты противовоспалительных препаратов // Науч.-практ. ревматол. 2003. № 3. С. 28–31 [Nasonov E.L. Kardiovaskulyarnye ehffekty protivovospalitel'nyh preparatov // Nauchno-praktich. revmatol. 2003. № 3. S. 28–31 (in Russian)].
31. Ушкалова Е.А. Кардиотоксичность – групповое свойство коксибов // Фарматека. 2005. № 7. С. 71–78 [Ushkalova E.A. Kardiotoksichnost' – gruppovoe svojstvo koksibov // Farmateka 2005. № 7. S. 71–78 (in Russian)].

32. Warner T., Mitchell J.A. COХ-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risk associated with nonsteroid anti-inflammatory drugs. In press 2007.
33. Singh G., Lanes S., Triadafilapoulos G. Risk of serios upper gastrointestinal and cardiovascular thromboembolic complications with meloхicam // Am J Med. 2004. Vol. 117. Р. 100–106.
34. Asghar W., Jamali F. The effect of COX-2-selective meloxicam on the myocardial, vascular and renal risks: a systematic review // Inflammopharmacology 2015. Vol. 23. Р. 1–16.
35. Domingo M.V., Dursun A.B., Dursun E. et al. Meloхicam tolerance in hypersensitivity to nonsteroidal anti–inflammatory drugs // J investing Allergol Clin Immunol. 2006. Vol. 16. Р. 364–366.
36. Rashad S., Revell P., Hemingway A., Low F., Rainsford K., Walker F. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the course of osteoarthritis // Lancet. 1989. Vol. 2 (8662). Р. 19–22.
37. Jones A.C., Doherty M. The treatment of osteoarthritis // Br J Clin Pharmacol. 1992. Vol. 33(4). Р. 357363. Review.
38. Rainsford K.D. Effects of anti-inflammatory drugs and agents that modify intracellular transduction signals or metabolic activities in inflammatory cells on interleukin-1 induced cartilage proteoglycan resorption in vitro // Pharmacol Res. 1992. Vol. 25(4) . Р. 335–346
39. Bonta I.L., Elliott G.R. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the augmented lipoxygenase pathway: conceivable impact on joint conditions. In: Rainsford K.D., Velo G.P. (eds). Side-effects of anti-inflammatiry drugs 3, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1992. Р. 269–274.
40. Rainsford K.D., Ying C., Smith F.C. Effects of Meloxicam, Compared with other NSAIDs, on Cartilage Proteoglycan Metabolism, Synovial Prostaglandin E2, and Production of Interleukins 1, 6 and 8, in Human and Porcine Explants in Organ Culture // J Pharm Pharmacol. 1997. Vol. 49(10). Р. 991–998.
41. Иониченок Н.Г., Цветкова Е.С., Карусинов П.С. и др. Влияние современной терапии на прогрессирование остеоартроза коленных суставов // Науч.-практ. ревматология. 2005. № 3. С. 31 [Ionichenok N.G., Cvetkova E.S., Karusinov P.S. i dr. Vliyanie sovremennoj terapii na progressirovanie osteoartroza kolennyh sustavov // Nauchno-praktich. revmatologiya. 2005. № 3. S. 31 (in Russian)].


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
РМЖ - независимое издание для практикующих врачей
Если вы не являетесь медицинским работником, рекомендуем вам посетить сайт журнала DASIGNA.RU ориентированного на более широкую аудиторию.
Я - НЕ СПЕЦИАЛИСТ Перейти на dasigna.ru
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?