Распространенность и тяжесть этой патологии, сложность патогенетических механизмов, гетерогенность клинических форм и течения заболевания делают его терапию серьезной задачей. РА негативно влияет не только на пациентов и членов их семей, но и на общество в целом в связи с нетрудоспособностью, снижением производительности пациентов, необходимостью ресурсоемкой медицинской помощи, что подчеркивает важность эффективного ведения больных [3,4].
За последние два десятилетия оптимизация использования синтетических базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и появление генно–инженерных биологических препаратов (ГИБП) сделали возможными эффективное подавление воспаления, торможение деструкции суставов и улучшение результатов лечения в целом. Цели лечения изменились от контроля симптоматики воспаления и достижения низкого уровня активности заболевания до достижения и поддержания клинической ремиссии у значительного числа пациентов. В дополнение к подавлению воспаления торможение прогрессирования суставной деструкции суставов также стало важной и достижимой целью [5]. Наконец, с помощью современных методов медикаментозной терапии возможны сохранение и восстановление функциональных возможностей, снижение вероятности развития сопутствующей РА патологии (атеросклероз), восстановление качества жизни пациентов, а также сохранение их социальной активности.
Оценка исходов РА, основанная на анализе многолетней динамики активности и прогрессирования болезни в длительных когортных исследованиях и клинических наблюдениях, позволяет сделать следующие основные выводы в отношении возможностей контроля над болезнью [6–14]:
• РА – гетерогенное заболевание по клинико–иммунологическим характеристикам, воспалительной активности и скорости прогрессирования деструктивных изменений;
• основными факторами, определяющими исходы РА, являются выраженность и персистенция воспаления;
• на ранней стадии болезни лечение максимально эффективно;
• рано назначенная патогенетическая терапия позволяет в той или иной степени контролировать активность РА, включая возможность развития стойко низкой активности болезни и клинической ремиссии;
• различные методы патогенетической терапии могут обладать неодинаковым потенциалом в отношении торможения структурных нарушений.
Одним из наиболее важных достижений в лечении РА стало внедрение терапии ГИБП. В Российской Федерации в настоящее время зарегистрировано для лечения РА 8 препаратов этой группы (табл. 1). Если лечение БПВП, в первую очередь метотрексатом, является основой медикаментозной терапии РА [1,2,13,14], то ГИБП – основное средство преодоления лекарственной резистентности у больных с тяжелым, торпидным течением болезни. Внедрение современных методов агрессивной терапии РА изменило представление о цели лечения – как указывалось выше, это достижение клинической ремиссии у большинства пациентов [15,16].
Несмотря на важность внедрения новых лекарственных препаратов, оптимальная стратегия лечения признается в настоящее время главным компонентом достижения терапевтического успеха. Основными принципами успешного лечения РА на основании данных крупного метаанализа [17] являются:
• немедленное начало активной терапии после установления диагноза;
• активное ведение больного, тщательный контроль его состояния;
• подбор новой схемы терапии при недостаточной эффективности предыдущей.
Эти принципы основаны на достаточно большой доказательной базе. При этом авторы метаанализа специально отмечают, что нет оснований считать, что какая– либо конкретная схема применения препаратов имеет существенные преимущества перед другими.
Парадигма интенсивного лечения
на ранней стадии РА
Для больных ранним РА четко показано, что активная терапия БПВП, в первую очередь метотрексатом, начатая сразу после установления диагноза, эффективна не только в отношении подавления симптоматики (боли и скованности), воспалительной активности, снижения выраженности функциональных нарушений, но и в отношении предотвращения инвалидизации (см. ниже), включая замедление прогрессирования деструктивных изменений в суставах. Лечение с помощью синтетических DMARDs (метотрексат, лефлуномид или сульфасалазин) не только является клинически эффективным [18–21], но и способно подавлять рентгенологическое прогрессирование [20,22]. Для ГИБП также достоверно показана высокая эффективность в отношении клинических симптомов РА и замедления рентгенологического прогрессирования [23].
Парадигма раннего интенсивного лечения состоит в максимально быстром назначении агрессивной терапии РА сразу после верификации диагноза. Финское исследование комбинированной терапии синтетическими БПВП по сравнению с монотерапией БПВП (FIN–RACO) в группе раннего РА [24] показало, что в течение 2 лет у 71% больных в группе комбинированной терапии БПВП был достигнут 50% клинический ответ (ACR50) по сравнению с 58% при использовании монотерапии. Интересно, что через 5 лет обе группы имели схожие показатели улучшения клинических параметров активности, но в группе комбинированной терапии было выявлено значимо менее выраженное рентгенологическое прогрессирование [25]. Метаанализ, сравнивающий раннее (длительность заболевания менее 2 лет) назначение БПВП по сравнению с отсроченным на более поздние сроки назначением синтетических БПВП, продемонстрировал значительное снижение долгосрочных темпов рентгенологического прогрессирования у пациентов с РА, получавших БПВП на ранних стадиях заболевания [26].
Целенаправленная терапия
и жесткий контроль при РА
До сих пор многие из решений, принимаемых врачами для инициирования и изменения терапии РА, опираются на субъективные оценки активности заболевания и функциональных нарушений врачом и пациентом. В то же время сейчас разработаны и апробированы, а также рекомендованы врачебными сообществами и во многих странах официально приняты клинические инструменты для количественной оценки активности заболевания и функционального состояния пациента [1,2].
При РА в течение последнего десятилетия активно используется заимствованная из других областей медицины, таких как диабетология, парадигма «жесткого контроля» состояния больного. В нескольких крупных исследованиях (TICORA, BeST, CAMERA, уже упоминавшееся FIN–RACO) были получены важные данные, показывающие, что можно улучшить клинические исходы у пациентов с РА без назначения инновационных препаратов, а только используя активное ведение пациента с определением конкретных целей лечения и применением количественных методов оценки активности болезни [24,27–29].
В исследовании TICORA [28] в группе «жесткого контроля», или группе интенсивной терапии, лечение стандартными БПВП усиливалось, если активность болезни во время визита к ревматологу была выше, чем конкретные целевые значения индексов активности. В группе обычной терапии при осмотре каждые 3 мес. изменения терапии были основаны на решении врача, а не на оценке активности заболевания или проводились с учетом конкретной цели. В результате группа интенсивной терапии характеризовалась более низкой активностью болезни и высокой частотой достижения клинической ремиссии заболевания по сравнению с группой обычной терапии.
В исследовании CAMERA при раннем РА [29] у пациентов в группе интенсивной терапии доза метотрексата пересматривалась ежемесячно в зависимости от ответа на терапию путем количественной оценки активности болезни с использованием компьютерной программы для принятия решения. В результате также наблюдалось значительное улучшение клинического ответа по сравнению с группой с обычной методикой ведения. Таким образом, клинические исследования подтвердили, что целенаправленная терапия РА с использованием количественных оценок активности заболевания приводит к значительному улучшению клинических исходов.
Стратегия «Treat to target» –
«Лечение до достижения цели»
Современная парадигма ведения больных РА была представлена в 2010 г. в международной программе «Treat to target» (T2T) – «Лечение до достижения цели» [30,31]. В программе Т2Т не указываются конкретные методы лечения, но обозначены общие принципы и рекомендации по оптимальному ведению больных. Достигнутый консенсус основывается на данных, полученных при системном анализе литературы, в которой описываются стратегические терапевтические подходы, обеспечивающие наилучшие результаты. Последние положения были приняты в марте 2009 г., в их разработке приняли участие 60 экспертов из 25 стран Европы, Северной и Латинской Америки, Японии и Австралии, а также представители пациентов. В рекомендациях не упоминается никаких конкретных препаратов, а также классов препаратов; первостепенное значение здесь придается терапевтическим стратегиям, нацеленным на улучшение помощи пациентам с РА.
Общие принципы Т2Т сформулированы следующим образом:
А. Лечение РА следует проводить на основании совместного решения пациента и врача–ревматолога.
 B. Основная цель при лечении больного РА — обеспечить максимально продолжительное сохранение высокого качества жизни, связанного с состоянием здоровья, путем контроля над симптоматикой, предотвращения структурного поражения суставов, нормализации функции и увеличения социальных возможностей пациента.
C. Подавление воспаления – важнейший способ достижения этой цели.
D. Лечение до достижения цели с помощью оценки активности заболевания и соответствующего подбора терапии способствует оптимизации исходов при РА.
На основании общих принципов международным комитетом разработаны 10 рекомендаций Т2Т по лечению РА до достижения цели, основанных на научных доказательствах и мнении экспертов.
1. Первичная цель лечения РА – достижение состояния клинической ремиссии.
2. Клиническая ремиссия определяется как отсутствие признаков значимой воспалительной активности.
3. Хотя основной целью остается достижение ремиссии, на основании имеющихся научных данных допустимо считать приемлемой альтернативной целью лечения достижение низкой активности РА, особенно при стабильном состоянии и длительно протекающем заболевании.
4. До тех пор, пока не будет достигнута цель лечения, пересмотр лекарственной терапии необходимо осуществлять не реже 1 раза в 3 мес.
5. Необходимо регулярно оценивать и документировать данные об активности заболевания: у пациентов с умеренной/высокой степенью активности – ежемесячно, у пациентов со стойко низкой активностью или в состоянии ремиссии – реже (1 раз в 3–6 мес.).
6. В каждодневной клинической практике для принятия решений о лечении необходимо использовать валидированные комплексные показатели активности заболевания, включающие оценку состояния суставов.
7. Помимо использования комплексных показателей активности заболевания при принятии клинических решений необходимо учитывать структурные изменения и нарушения функции.
8. К желаемой цели лечения необходимо стремиться в течение всего периода заболевания.
9. На выбор (комплексного) показателя активности заболевания и целевых параметров могут повлиять сопутствующие заболевания, индивидуальные особенности пациента и риски, связанные с приемом лекарственных препаратов.
10. Пациент должен быть в достаточной степени информирован о цели лечения и запланированной стратегии для достижения этой цели под наблюдением ревматолога.
Алгоритм ведения больного с РА в соответствии со стратегией Т2Т может быть представлен в графической форме (рис. 1).
Для российской ревматологической практики особенно важны следующие принципы инициативы Т2Т [31]:
1. Нацеленность на сохранение качества жизни и социальной активности (в противовес зачастую имеющей место практике быстрого определения инвалидности).
2. Тщательный контроль над процессом лечения с использованием современных интегральных показателей активности болезни и, соответственно, повышение роли специалиста–ревматолога в системе оказания медицинской помощи.
3. Активное подавление воспалительного процесса с целью достижения ремиссии, что стало возможным благодаря внедрению ГИБП.
4. Поддержание достигнутого улучшения при помощи целенаправленной терапии в период заболевания (фактически – на протяжении всей жизни больного), что диктует необходимость улучшения медикаментозного снабжения.
Относительно конкретных препаратов и схем лечения рекомендации основываются на данных крупных метаанализов. В отношении традиционных (синтетических) БПВП, таких как метотрексат, лефлуномид и др., которые до сих пор являются основой патогенетической терапии РА, обоснованы следующие выводы [32]:
• метотрексат среди всех синтетических БПВП наиболее эффективен в отношении активности РА и структурных повреждений;
• лефлуномид близок к метотрексату по эффективности;
• сульфасалазин и соли золота (инъекционные) эффективны в отношении симптоматики и структурных повреждений;
• циклоспорин, гидроксихлорохин, миноциклин, такролимус эффективны в отношении суставного синдрома;
• ауранофин и Д–пеницилламин не имеют строго доказанного превосходства над плацебо;
• циклофосфамид и азатиоприн повышают риск развития опухолей и инфекций.
Таким образом, систематический анализ подтвердил, что метотрексат заслуженно занимает позицию «золотого стандарта» патогенетической терапии РА и должен назначаться (при отсутствии противопоказаний) в качестве препарата первой линии среди БПВП.
Важным компонентом лечения РА остаются глюкокортикоиды (ГК). Известны следующие основные факты, касающиеся их применения при РА [33]:
• ГК эффективны в качестве бридж–терапии (то есть при относительно кратковременном назначении в низких и средних дозах на период до развертывания действия БПВП либо при смене базисных препаратов);
• при раннем РА низкие дозы ГК (≤7,5 мг/сут. в пересчете на преднизолон) могут уменьшать рентгенологическое прогрессирование;
• при развернутом и позднем РА дозы ГК ≤15 мг/сут. способствуют снижению активности болезни;
• доза ГК может медленно снижаться по достижении успеха.
В настоящее время наиболее динамично развивающаяся группа антиревматических средств – ГИБП представлена в России 8 препаратами, имеющими различные механизмы действия и направленными против различных молекул–мишеней (табл. 1). Наиболее длительно и широко применяющимися в ревматологии препаратами среди ГИБП являются ингибиторы фактора некроза опухоли–α (ФНО–α), к которым относятся моноклональные антитела инфликсимаб, адалимумаб и голимумаб, рекомбинантная молекула, содержащая растворимый рецептор ФНО–α, – этанерцепт, и препарат, содержащий ПЭГилированный Fab–фрагмент антитела к ФНО–α цертолизумаба пэгол. Ингибиторы ФНО–α традиционно считаются препаратами первого ряда биологической терапии, поскольку именно они (точнее, инфликсимаб и этанерцепт) были первыми в мире представителями ГИБП и в отношении них имеется наибольшая доказательная база при РА. В то же время накопленные за последние годы данные говорят о возможности применения в качестве препаратов первого ряда биологической терапии и других ГИБП, таких как ритуксимаб или тоцилизумаб.
Согласно данным одного из крупных систематизированных анализов [34], наиболее доказательными являются следующие данные относительно применения ГИБП при РА:
• эффективны при первичном назначении у больных, не получавших ранее метотрексат: инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, абатацепт;
• эффективны у больных с недостаточной эффективностью метотрексата: инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, ритуксимаб, тоцилизумаб, абатацепт;
• при недостаточном ответе на ингибиторы ФНО эффективен переход на ритуксимаб, тоцилизумаб, абатацепт;
• переключение на другой анти–ФНО при недостаточном эффекте первого препарата из этой группы возможно, но менее подтверждено фактами;
• ингибиторы ФНО повышают вероятность инфекций.
В рамках деятельности Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism (EULAR)) в 2010 г. созданы новые клинические рекомендации по лечению РА [35]. Они так же, как и программа Т2Т, содержат основные принципы и собственно рекомендации. Основные принципы сформулированы так:
• ревматологи – специалисты, которые первично занимаются больными РА;
• лечение больных РА должно быть направлено на наилучшие результаты и базироваться на совместном решении врача и пациента;
• РА – дорогое заболевание в отношении медицинских расходов и расходов, связанных со снижением производительности, эти обстоятельства должны рассматриваться лечащим ревматологом.
Рекомендации EULAR по лечению РА в краткой форме представлены ниже:
1. Как только больному устанавливается диагноз РА, ему сразу должно быть назначено лечение синтетическим БПВП.
2. Цель лечения – как можно более быстрое достижение ремиссии или низкой активности болезни у каждого пациента. Если эта цель не достигается, необходим подбор терапии путем ее частого мониторинга (каждые 1–3 мес.).
3. Метотрексат должен быть частью первой стратегической схемы лечения у больных активным РА.
4. В случае противопоказаний к назначению метотрексата (или его непереносимости) следующие БПВП должны обсуждаться в качестве (первой) стратегии лечения: сульфасалазин, лефлуномид и соли золота (инъекции).
5. Для больных, ранее не получавших БПВП, рекомендуется монотерапия, а не комбинированная терапия синтетическими БПВП.
6. ГК могут быть полезны в качестве первоначального метода терапии (кратковременного) в комбинации с синтетическим БПВП.
7. Если после первоначального назначения БПВП цель терапии не достигнута, то при наличии факторов неблагоприятного прогноза (положительные тесты на ревматоидный фактор и антицитруллиновые антитела, раннее появление эрозий, быстрое прогрессирование, высокая активность болезни) должно быть обсуждено добавление ГИБП, а при отсутствии факторов неблагоприятного прогноза – переключение на другой синтетический БПВП.
8. Больным, недостаточно отвечающим на метотрексат и/или другие синтетические БПВП, должны быть назначены ГИБП. Текущая практика состоит в назначении ингибитора ФНО–α, который должен комбинироваться с метотрексатом.
9. При неудаче (неэффективности или непереносимости) терапии первым ингибитором ФНО пациенту должен быть назначен второй ингибитор ФНО, абатацепт, ритуксимаб или тоцилизумаб.
10. При рефрактерном тяжелом РА либо при наличии противопоказаний к ГИБП или указанным ранее синтетическим БПВП может обсуждаться назначение следующих препаратов в монотерапии или комбинации с вышеуказанными средствами: азатиоприн, циклоспорин А, циклофосфамид.
11. Стратегии интенсивного лечения должны применяться у каждого пациента, в первую очередь у больных с неблагоприятными прогностическими факторами.
12. Если у больного стойкая ремиссия, то доза ГК должна быть снижена, возможно обсуждение снижения дозы ГИБП, особенно если эта терапия комбинируется с синтетическим БПВП.
13. В случае длительной устойчивой ремиссии может быть обсуждено осторожное титрование дозы БПВП как общее решение врача и пациента.
14. У пациентов, имеющих факторы неблагоприятного прогноза и ранее не получавших БПВП, может быть обсуждено назначение метотрексата в комбинации с ГИБП (в качестве первой схемы лечения).
15. При подборе терапии, кроме активности болезни, должны учитываться такие факторы, как прогрессирование рентгенологических изменений, сопутствующие заболевания и соображения безопасности лечения.
В клинических рекомендациях EULAR по лечению РА делается акцент на максимально раннее начало терапии сильнодействующими медикаментозными средствами, такими как метотрексат и ГИБП. При этом для пациентов, имеющих серьезный прогноз, признается возможным использование комбинации метотрексата и ГИБП в качестве первой схемы патогенетической терапии.
Для практики необходима конкретизация алгоритма Т2Т. С учетом рекомендаций EULAR может быть представлена принципиальная схема (рис. 2). Лечение должно начинаться с метотрексата, оптимально применение его формы для подкожных инъекций, которая может быть более эффективной и хорошо переносимой по сравнению с пероральными формами. При необходимости больной должен переводиться на комбинацию метотрексата и ГИБП. В случае достижения успеха сохраняется последняя схема лечения, при отсутствии достижения цели терапия вновь пересматривается ежеквартально.
Медико–социальные последствия внедрения современной стратегии лечения РА
В странах, где ревматологическая помощь населению достаточно развита, к настоящему времени получены убедительные данные о значительных положительных сдвигах в плане снижения бремени заболевания для общества. Одним из важнейших последствий внедрения современной стратегии агрессивного лечения РА стало снижение стойкой нетрудоспособности пациентов.
Так, по данным Шведского национального регистра социального страхования (Swedish National Social Insurance Register) [36], в 1990–х гг. РА был причиной почти 2% всех случаев стойкой нетрудоспособности, требовавшей выплаты пенсии. Этот процент существенно (до 1,5%) снизился уже к 2000 г., а к 2009 г. уменьшился вдвое (1%). В Финляндии [37] наблюдалось снижение инвалидизации больных РА с потерей трудоспособности в первые 2 года от начала заболевания с 8,9% в 2000 г. до 4,8% в 2007 г. В сообщении из США [38] отмечено, что снижение риска нетрудоспособности наблюдалось уже при сравнении групп больных РА, взятых под наблюдение в начале и в конце 1990–х гг.
В то же время, несмотря на хорошие результаты в клинической практике в некоторых когортах больных РА, например, при использовании адалимумаба [39,40], другие когортные исследования [41], а также метаанализы [42] показывают, что само по себе назначение ГИБП не дает столь выраженного эффекта в отношении инвалидизации пациентов. Таким образом, именно новая стратегия лечения РА послужила причиной для существенного снижения стойкой нетрудоспособности.
Еще одним важным последствием изменения стратегии лечения РА является снижение потребности в крупных ортопедо–хирургических операциях, таких как эндопротезирование суставов [43]. Ярким примером могут служить сообщения из скандинавских стран. Так, согласно данным шведских регистров [44], за период с 1998 по 2006 г. частота проведения тотального эндопротезирования бедра у больных РА снизилась также практически вдвое (с 12,6 до 6,6 на 1000 пациентов). Справедливости ради надо отметить, что такой закономерности не было выявлено в отношении тотальной артропластики коленного сустава. Подобные сообщения о снижении потребности в ортопедической хирургии при РА опубликованы исследователями различных стран с разными уровнями финансирования медицинской помощи, таких как США [45], Япония [46] и Бразилия [47]. Обращает на себя внимание то, что эта тенденция наметилась уже к началу 2000–х гг., в «добиологическую» эру терапии РА (это говорит о самостоятельном значении концепции ранней агрессивной терапии с использованием метотрексата и других активных БПВП), и продолжила развиваться с широким внедрением ГИБП.
Заключение
С ростом числа препаратов для лечения РА врачи и пациенты сталкиваются с необходимостью принятия трудных решений, касающихся инициирования и прекращения разных видов медикаментозной терапии. Многочисленные исследования подтверждают важность выбора правильной стратегии ведения пациента, которая в настоящее время наиболее концентрированно выражена в рекомендациях Т2Т. Необходимо включение этой стратегии в рутинную клиническую практику с целью оптимизации результатов лечения и снижения ущерба, который РА наносит обществу.

Литература
1. Клинические рекомендации. Ревматология. / Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2010.
2. Ревматология: национальное руководство. / Под ред. Е.Л. Насонова М.: ГЭОТАР–Медиа, 2008. 720 с.
3. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема // Тер. архив. 2004. № 5. С. 5–7.
4. Mease P.J. Improving the routine management of rheumatoid arthritis: the value of tight control // J. Rheumatol. 2010. Vol. 3. Р. 1570–1578.
5. Agarwal S.K. Core Management Principles in Rheumatoid Arthritis to Help Guide Managed Care Professionals // Journal of Managed Care Pharmacy. 2011. Vol. 17. Р. 3–9.
6. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? // РМЖ. 2002. Т. 10. № 22. С. 1009–1010.
7. Emery P. Therapeutic approaches for early rheumatoid arthritis. How eаrly? How aggresive? // Br. J. Rheumatol. 1995. Vol. 34. Р. 87–90.
8. Каратеев Д.Е., Иванова М.М., Балабанова Р.М., Акимова Т.Ф. Анализ летальных исходов ревматоидного артрита при длительном наблюдении // Россйская ревматология 1998. № 1. С. 17–28.
9. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide // Ann. Rheum. Dis. 2002. Vol. 61. Р. 290–297.
10. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации // РМЖ. 2002. Т. 10. № 6. С. 294–302.
11. Каратеев Д.Е. Ретроспективная оценка многолетней базисной терапии у больных ревматоидным артритом // Научно–практическая ревматология. 2003. № 3. С. 32–36.
12. Каратеев Д.Е. Основные тенденции и вариабельность эволюции ревматоидного артрита: результаты многолетнего наблюдения // Научно–практическая ревматология. 2004. № 1. С. 8–14.
13. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В., Чемерис Н.А. Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита // Клин. фармакол. терапия. 2005. № 1. С. 72–75.
14. Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л., Тогизбаев Г. Современные принципы ведения больных ранним артритом // РМЖ. 2008. Т. 16. № 24. С. 1610–1615.
15. Smolen J.S., Aletaha D., Machold K.P. Therapeutic strategies in early rheumatoid arthritis. Best Pract. Res // Clin. Rheumatol. 2005. Vol. 19. Р. 163–177.
16. Каратеев Д.Е. Низкая активность и ремиссия при ревматоидном артрите: клинические, иммунологические и морфологические аспекты // Научно–практическая ревматология. 2009. № 5. С. 4–12.
17. Knevel R., Schoels M., Huizinga T. et al. Current evidence of a strategic approach to the management of rheumatoid arthritis with the disease modifying anti–rheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. Р. 987–994.
18. Weinblatt M.E., Coblyn J.S., Fox D.A. et al. Efficacy of low–dose methotrexate in rheumatoid arthritis // N Engl J Med. 1985. Vol. 312. Р. 818–822.
19. Williams H.J., Willkens R.F., Samuelson C.O. Jr. et al. Comparison of low– dose oral pulse methotrexate and placebo in the treatment of rheumatoid arthritis. A controlled clinical trial // Arthritis Rheum. 1985. Vol. 28. Р. 721–730.
20. Cohen S., Cannon G.W., Schiff M. et al. Two–year, blinded, random– ized, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate. Utilization of leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis Trial Investigator Group // Arthritis Rheum. 2001. Vol. 44. Р. 1984–1992.
21. Smolen J.S., Kalden J.R., Scott D.L. et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double–blind, randomised, multicentre trial. European Leflunomide Study Group // Lancet. 1999. Vol. 353 (9149).Р. 259–266.
22. Sharp J.T., Strand V., Leung H., Hurley F., Loew–Friedrich I. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group // Arthritis Rheum. 2000. Vol. 43. Р. 495–505.
23. Furst D.E., Keystone E.C., Braun J. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2011 // Ann Rheum Dis. 2012. Vol. 71. Suppl 2. Р. 2–45.
24. Mottonen T., Hannonen P., Leirisalo–Repo M. et al. Comparison of com– bination therapy with single–drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN–RACo trial group // Lancet. 1999. Vol. 353 (9164). Р. 1568–1573.
25. Korpela M., Laasonen L., Hannonen P. et al. Retardation of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis by initial aggressive treatment with disease–modifying antirheumatic drugs: five–year experience from the FIN–RACo study // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. Р. 2072–2081.
26. Finckh A., Liang M.H., van Herckenrode C.M., de Pablo P. Long–term impact of early treatment on radiographic progression in rheumatoid arthri– tis: A meta–analysis // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 55. Р. 864–872.
27. Goekoop–Ruiterman Y.P., de Vries–Bouwstra J.K., Allaart C.F. et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial // Arthritis Rheum. 2005. Vol. 52. Р. 3381–3390.
28. Grigor C., Capell H., Stirling A. et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single–blind ran– domised controlled trial // Lancet. 2004. Vol. 364 (9430). Р. 263–269.
29. Verstappen S.M., Jacobs J.W., van der Veen M.J. et al. Utrecht Rheumatoid Arthritis Cohort study group. Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis: aiming for remission. Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA, an open–label strategy trial) // Ann Rheum Dis. 2007. Vol. 66. Р. 1443–1149.
30. Smolen J., Aletaha D., Bijlsma J. et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force // Ann Rheum Dis. 2010. Vol. 69. Р. 631–637.
31. Каратеев Д.Е. Академия ревматологии на российской земле // Consilium medicum. 2010, экстра–выпуск. С. 3–14.
32. Gaujoux–Viala C., Smolen J., Landewe R. et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with synthetic disease modifying anti–rheumatic drugs: a systematic literature review in forming the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. Р. 1004–1009.
33. Gorter S., Bijlsma J., Cutolo M. et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with glucocorticoids: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. Р. 1010–1014.
34. Nam J., Winthrop K., Cutolo M. et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease modifying anti–rheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. Р. 976–986.
35. Smolen J., Landewe R., Breedveld F. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease–modifying antirheumatic drugs // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. Р. 964–975.
36. Hallert E., Husberg M., Bernfort L. The incidence of permanent work disability in patients with rheumatoid arthritis in Sweden 1990–2010: before and after introduction of biologic agents // Rheumatology (Oxford). 2012. Vol. 51. Р. 338–346.
37. Rantalaiho V.M., Kautiainen H., Jarvenpaa S. et al. Decline in work disability caused by early rheumatoid arthritis: results from a nationwide Finnish register, 2000–8 // Ann Rheum Dis. 2012, Jun 7. [Epub ahead of print].
38. Nikiphorou E., Guh D., Bansback N. et al. Work disability rates in RA. Results from an inception cohort with 24 years follow–up. Rheumatology (Oxford). 2012. Vol. 51. Р. 385–392.
39. Kruger K., Wollenhaupt J., Lorenz H.M. et al. Reduction in sickness absence in patients with rheumatoid arthritis receiving adalimumab: data from a German non interventional study // Rheumatol Int. 2011, Dec 30. [Epub ahead of print], doi: 10.1007/s00296–011–2033–5. Epub 2011 Aug 6.
40. Kleinert S., Tony H.P., Krause A. et al. Impact of patient and disease characteristics on therapeutic success during adalimumab treatment of patients with rheumatoid arthritis: data from a German noninterventional observational study // Rheumatol Int. 20, Vol. 32. Р. 2759–2767.
41. Allaire S., Wolfe F., Niu J. et al. Evaluation of the effect of anti–tumor necrosis factor agent use on rheumatoid arthritis work disability: the jury is still out // Arthritis Rheum. 2008, Aug 15. Vol. 59 (8). Р. 1082–1089.
42. Wee M.M., Lems W.F., Usan H. et al. The effect of biological agents on work participation in rheumatoid arthritis patients: a systematic review // Ann Rheum Dis. 2012. Vol. 71. Р. 161–171.
43. Khan N., Sokka T. Declining needs for total joint replacements for rheumatoid arthritis // Arthritis Research & Therapy. 2011. Vol. 13. Р. 130–131.
44. Hekmat K., Jacobsson L., Nilsson J–A., et al. Decrease in the incidence of total hip arthroplasties in patients with rheumatoid arthritis – results from a well defined population in south Sweden // Arthritis Res Ther. 2011. Vol. 13. R67.
45. Da Silva E., Doran M.F., Crowson C.S. et al. Declining use of orthopedic surgery in patients with rheumatoid arthritis? Results of a long–term, population–based assessment // Arthritis Rheum. 2003. Vol. 49. Р. 216–220.
46. Momohara S., Inoue E., Ikari K. et l. Decrease in orthopaedic operations, including total joint replacements, in patients with rheumatoid arthritis between 2001 and 2007: data from Japanese outpatients in a single institute–based large observational cohort (IORRA) // Ann Rheum Dis. 2010. Vol. 69. Р. 312–313.
47. De Piano L.P., Golmia R.P., Scheinberg M.A. Decreased need of large joint replacement in patients with rheumatoid arthritis in a specialized Brazilian center // Clin Rheumatol. 2011. Vol. 30. Р. 549–550.