Фармакотерапия РА существенно продвинулась за последние 10–15 лет. Ранняя и более агрессивная стратегия лечения с использованием традиционных синтетических базисных противовоспалительных препаратов (с–БПВП) и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) позволяет изменить клиническое течение РА и замедлить или остановить рентгенографическое прогрессирование. В настоящее время целью лечения РА является ремиссия [2] или (если это не представляется возможным, например, при поздней стадии болезни) минимальная активность заболевания, что позволяет, контролируя симптомы, остановить деструкцию, предотвратить инвалидность и улучшить качество жизни. При этом надо помнить, что хотя воспаление потенциально обратимо, повреждение суставов (сужение суставной щели вследствие деградации хряща, костные эрозии) является практически необратимым, поэтому существует потребность в агрессивном лечении с самого начала болезни, для чего диагноз должен быть установлен максимально рано.

Ранняя диагностика

Поскольку при РА, как и при многих других иммуновоспалительных заболеваниях, не существует по-настоящему патогномоничных симптомов, включая результаты лабораторной и инструментальной диагностики, с 1956 г. применяются критериальные методы диагностики [4]. Последний вариант классификационных критериев РА – совместная разработка Американской коллегии ревматологов (ACR) и Европейской лиги против ревматизма (EULAR) – был опубликован в 2010 г. [5]. Эти критерии ориентированы в первую очередь на раннюю диагностику РА. Приоритетной задачей для авторов являлось выявление больных, нуждающихся в назначении БПВП.

По критериям ACR/EULAR 2010 диагностика проводится в 3 этапа:

1. Должно быть установлено наличие у больного хотя бы одного припухшего сустава по данным клинического осмотра.

2. Следует исключить другие заболевания, которые могут сопровождаться воспалительными изменениями суставов и и для которых более свойственны, чем для РА, такие изменения. Требуется дифференциальная диагностика с различными заболеваниями, такими как системная красная волчанка, псориатический артрит, подагра. В случае неясностей рекомендуется консультация ревматолога-эксперта.

3. Нужно набрать как минимум 6 баллов из 10 возможных по 4 позициям, описывающим особенности картины болезни у данного пациента (табл. 1).

Подробное описание практического применения критериев ACR/EULAR 2010 дано в нашей публикации [4]. Тестирование классификационных критериев ACR/EULAR для РА было проведено на нескольких когортах пациентов с ранним артритом. В целом новые критерии продемонстрировали высокую чувствительность, но обсуждается возможность гипердиагностики. В нашей группе больных с впервые возникшим артритом (n=413) были продемонстрированы высокая чувствительность и удовлетворительная специфичность этих критериев (89 и 63% соответственно). Показано, что наиболее хорошо критерии РА 2010 позволяют оценить состояние больных на очень ранней стадии болезни (до 3 мес.), серонегативных по ревматоидному фактору (РФ), а также с недифференцированным артритом [6, 7].

Оценка прогноза

После верификации диагноза РА необходимо выявить наличие факторов неблагоприятного прогноза, которые определяют в значительной степени агрессивность терапии. Наличие следующих факторов неблагоприятного прогноза следует оценивать при первичном обследовании и учитывать при принятии решения относительно лечения: наличие и титр РФ, наличие и уровень антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и/или других антител к цитруллинированным пептидам (АЦП), функциональные нарушения, большое количество припухших и болезненных суставов, ранние рентгенологические эрозии в кистях и стопах, а также эрозии суставных поверхностей, выраженный отек костного мозга по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) кистей, эрозии и выраженный энергетический допплеровский сигнал по данным УЗИ кистей, признаки внесуставных поражений, высокая скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ). Все эти признаки ассоциированы с более агрессивным течением болезни и быстрым прогрессированием суставной деструкции [8–14]. Оценка факторов неблагоприятного прогноза является одним из компонентов клинических рекомендаций по лечению РА EULAR [15].

Принципы ведения больных и мониторинг

Основные принципы ведения пациентов с РА в развернутом виде, основные современные правила были представлены в 2010 г. в международной программе «Treat to target» (T2T) – «Лечение до достижения цели» [16]. Общие принципы Т2Т сформулированы следующим образом:

А. Лечение РА следует проводить на основании совместного решения пациента и врача-ревматолога.

B. Основная цель лечения больного РА – обеспечить максимально продолжительное сохранение высокого качества жизни, связанного с состоянием здоровья, путем контроля над симптоматикой, предотвращения структурного поражения суставов, нормализации функции и социальных возможностей пациента.

C. Подавление воспаления – важнейший способ достижения этой цели.

D. Лечение до достижения цели с помощью оценки активности заболевания и соответствующего подбора терапии способствует оптимизации исхода РА.

На основании общих принципов международным комитетом разработаны 10 рекомендаций Т2Т по лечению РА до достижения цели, основанных на научных доказательствах и мнении экспертов:

1. Первичная цель лечения РА – достижение состояния клинической ремиссии.

2. Клиническая ремиссия определяется как отсутствие признаков значимой воспалительной активности.

3. Хотя основной целью остается достижение ремиссии, на основании имеющихся научных данных допустимо считать приемлемой альтернативной целью лечения достижение низкой активности заболевания, особенно при стабильном состоянии и длительно протекающем заболевании.

4. До тех пор, пока не будет достигнута цель лечения, пересмотр лекарственной терапии необходимо осуществлять не реже 1 раза в 3 мес.

5. Необходимо регулярно оценивать и документировать данные об активности заболевания: у пациентов с умеренной/высокой степенью активности – ежемесячно, у пациентов со стойкой низкой активностью или в состоянии ремиссии – реже (1 раз в 3–6 мес.).

6. В каждодневной клинической практике для принятия решений о лечении необходимо использовать валидированные комплексные показатели активности заболевания, включающие оценку состояния суставов.

7. Помимо использования комплексных показателей активности заболевания при принятии клинических решений необходимо учитывать структурные изменения и нарушения функции.

8. Желаемая цель лечения должна поддерживаться в течение всего периода заболевания.

9. На выбор (комплексного) показателя активности заболевания и целевых параметров могут повлиять сопутствующие заболевания, индивидуальные особенности пациента и риски, связанные с приемом лекарственных препаратов.

10. Пациент должен быть в достаточной степени информирован о цели лечения и запланированной стратегии для достижения этой цели под наблюдением ревматолога.

Таким образом, в соответствии с рекомендациями Т2Т, принимая больного с РА, врач должен:

• оценить тяжесть состояния больного и прогноз (активность, функция, деструкция, иммунологические показатели). Этому способствует правильная формулировка диагноза согласно отечественной клинической классификации РА 2007 г. [17, 18], которая позволяет в компактной форме достаточно подробно описать картину болезни у конкретного пациента и хорошо обосновать терапевтический подход (табл. 2);
• исходя из этого определить цели лечения;
• разъяснить пациенту принципы лечения и возможности разных медикаментозных средств, обсудить плюсы и минусы разных схем терапии, объяснить ключевые моменты:
  • больные РА нуждаются в активном лечении, при этом необходимо избежать «перелечивания» так же, как и «недолечивания»;
  • лечение РА – не одноразовое мероприятие, а процесс, в течение которого схемы терапии меняются;
• трезво оценить возможность назначения ГИБП исходя из показателей прогноза у конкретного больного. Современные препараты, включая ГИБП, являются важным компонентом стратегии лечения, но их назначение должно быть хорошо обосновано:
  • резистентностью к БПВП в полных дозах;
  • сохранением умеренной или высокой активности болезни;
  • наличием факторов неблагоприятного прогноза;
• оценить на контрольном визите при отсутствии достижения низкой активности целесообразность интенсификации терапии, включая ГИБП.

В дальнейшем врач должен контролировать активность заболевания каждые 1–3 мес. до достижения низкой активности болезни или (предпочтительнее) ремиссии. Основным методом контроля в настоящее время является использование индекса активности DAS28 [18] (табл. 2). Все большее распространение получают упрощенные индексы – SDAI и CDAI [19], которые более четко определяют состояние клинической ремиссии [20]. Кроме того, для контроля прогрессирования суставной деструкции рекомендуется рентгенография кистей и стоп каждые 12 мес. (промежутки могут быть больше у длительно болеющих пациентов с 3–4 рентгенологической стадией). Для верификации структурных нарушений в суставах и их динамики в последнее время используют УЗИ и МРТ суставов, хотя практическое значение этих методов пока неокончательно определено.

Медикаментозная терапия РА

В настоящее время используются следующие группы медикаментозных препаратов для лечения РА:

1.  Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

2. Глюкокортикоиды (ГК).

3. Синтетические БПВП.

4. ГИБП.

Согласно недавно опубликованному проекту группы специалистов EULAR [21], в связи с появлением новых классов противоревматических средств предложено внутри группы с-БПВП выделять «обычные» с-БПВП (метотрексат (МТ), лефлуномид (ЛЕФ) и др.) и таргетные с–БПВП, которые пока представлены единственным зарегистрированным препаратом (тофацитиниб (ТОФА)). Внутри группы ГИБП предложено выделить оригинальные ГИБП и биоаналоги ГИБП («биосимиляры»).

НПВП

НПВП – первая группа препаратов, которые назначаются при артрите, поскольку позволяют контролировать суставную боль. НПВП ингибируют фермент циклооксигеназу (ЦОГ), который катализирует выработку простагландинов, вызывающих воспалительные реакции (отек, боль, расширение сосудов и др.). ЦОГ существует в нескольких изоформах, из которых ЦОГ-1 отвечает за некоторые защитные реакции, в первую очередь со стороны ЖКТ, а ЦОГ-2 активируется при воспалении. НПВП условно делятся на неселективные, которые ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (диклофенак, ацеклофенак, индометацин и др.), а также селективные, ингибирующие преимущественно ЦОГ-2, поэтому они имеют лучший профиль безопасности (целекоксиб, эторикоксиб). При выборе НПВП необходимо учитывать факторы риска развития НПВП-ассоциированной гастропатии: высокие дозы НПВП, пожилой возраст, инфекция Helicobacter pylori, «язвенный анамнез» и кровотечения из ЖКТ в анамнезе, применение низких доз ацетилсалициловой кислоты (АСК), антикоагулянтов. С другой стороны, класс-специфическим является возможное негативное действие НПВП на сердечно-сосудистую систему, поэтому необходимо также учитывать факторы риска этого типа осложнений: наличие сердечной недостаточности, артериальной гипертензии [22]. Врач должен оценить выраженность риска и сочетание различных факторов риска у конкретного пациента [23]. Использование ингибиторов протонной помпы с НПВП может усилить защиту верхних отделов ЖКТ. При риске кардиоваскулярных осложнений возможно сочетание с низкими дозами АСК и другими антиагрегантами или антикоагулянтами, но соотношение между вредом и пользой должно оцениваться индивидуально. Мониторинг АД может иметь значение при подборе схемы терапии НПВП.

ГК

ГК могут быть назначены как часть начальной стратегии лечения пациентов с РА для контроля над активностью болезни. Основные методики применения ГК при РА – внутрь низкие дозы (преднизолона 5–10 мг/сут или метилпреднизолона 4–8 мг/сут) и внутрисуставное введение пролонгированных препаратов (бетаметазон, метилпреднизолон и триамцинолон). Более высокие дозы ГК внутрь или пульс-терапия ГК применяются весьма редко – при тяжелых системных проявлениях болезни. Имеются данные, доказывающие, что сочетание низкой дозы ГК внутрь с БПВП повышает клиническую эффективность лечения и способствует торможению суставной деструкции [24]. В связи с достаточно высокой вероятностью осложнений терапии (инфекции, остеопороз, задержка жидкости, снижение толерантности к глюкозе и др.) рекомендуются применение минимально возможных дозировок ГК, сокращение продолжительности их приема до момента развития эффекта от БПВП (так называемая «бридж-терапия»), тщательный контроль над состоянием пациента, профилактическое назначение антиостеопоретических препаратов.

Синтетические БПВП

Применение с-БПВП до сих пор является основой и обязательным компонентом лечения РА. Традиционные БПВП имеют различную химическую структуру и механизмы действия. Они условно могут быть подразделены на препараты с преимущественно (применяемые для лечения РА) иммуномодулирующим действием – МТ, ЛЕФ, сульфасалазин (ССЗ), гидроксихлорохин (ГХ), циклоспорин А, азатиоприн и преимущественно цитотоксические препараты (циклофосфамид, хлорамбуцил и др.), которые либо практически вышли из употребления, либо назначаются очень редко в особых случаях (тяжелый ревматоидный васкулит, синдром Шегрена и др.). Ранее широко известные препараты золота и пеницилл­амин сейчас практически не применяются из-за неблагоприятного профиля безопасности.

МТ является предпочтительным по сравнению с другими с-БПВП по соотношению эффективности и безопасности и должен быть первым препаратом, который используется у пациентов с РА при отсутствии противопоказаний. Ни один другой с-БПВП или ингибитор фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) в монотерапии не превосходит МТ по клинической эффективности. Для всех ГИБП показано, что их комбинация с МТ превосходит по эффективности монотерапию [25]. МТ также является обязательным компонентом [24, 26] рекомендованных комбинаций с-БПВП (МТ + ССЗ, МТ + ГХ, МТ + ССЗ + ГХ, МТ + циклоспорин А). Прием MT следует начинать перорально или парентерально (дозы могут варьироваться, обычно рекомендуется начальная доза 10–15 мг/нед.) и титровать до максимальной дозы 25–30 мг/нед. Оптимальный график эскалации дозы зависит от клинической картины и переносимости МТ у конкретного пациента. Профиль безопасности МТ в низких дозах, используемых для лечения РА при еженедельном назначении, изучается уже более 25 лет с очень незначительным количеством клинически значимых побочных эффектов [27]. У пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью МТ per os должно обсуждаться парентеральное назначение препарата. В этом случае наилучшие результаты могут быть получены при использовании формы МТ для подкожного введения [28], которая обеспечивает наилучший фармакокинетический профиль.

ГИБП

К настоящему времени 8 ГИБП были одобрены для лечения РА в Российской Федерации. Они относятся к разным классам в зависимости от механизма действия, химической структуры и содержания инородного (мышиного) белка (табл. 3). Структурные особенности наиболее важны для группы ингибиторов ФНО-α, среди которых чаще всего наблюдается феномен иммуногенности (выработки антител к препарату), приводящий к потере эффекта. Иммуногенность наиболее выражена у ингибиторов ФНО-α, относящихся к моноклональным антителам (МАТ) и содержащих мышиный белок.

Терапия ингибиторами ФНО-α рекомендуется для лечения пациентов с неадекватным ответом на традиционные БПВП. Неадекватный ответ определяется как сохранение умеренной или высокой активности заболевания, несмотря на использование МТ и/или других с-БПВП в монотерапии или комбинированной терапии в течение 3–6 мес. при условии применения в рекомендованных дозах. Показано, что в качестве препаратов 1-го ряда биологической терапии можно успешно применять и ГИБП с иными механизмами действия [15].

Переход на ГИБП после неуспеха лечения МТ был поставлен под сомнение в нескольких недавних исследованиях с использованием «тройной терапии» с-БПВП (МТ + ССЗ + ГХ). O’Dell et al. в исследовании TEAR [29] показали, что у больных, недостаточно ответивших на лечение МТ, «тройная терапия» не уступала по клиническому ответу комбинации МТ и этанерцепта. Те же авторы в исследовании RACAT [30] продемонстрировали возможность успешного перехода не только с «тройной терапии» на комбинацию МТ + ингибитор ФНО-α, но и наоборот, причем результаты были вполне сопоставимы.

Таргетные БПВП

К этой новой группе лекарственных средств для лечения иммуновоспалительных заболеваний (называемой еще «малые молекулы») относится пока единственный зарегистрированный в России (а также в США, Японии, Швейцарии и ряде других стран) препарат тофацитиниб (ТОФА). Он представляет собой низкомолекулярный ингибитор внутриклеточного фермента Янус-киназы, который входит во внутриклеточную сигнальную систему Jak-STAT, состоящую из Jak-киназ и сигнального белка-трансдуктора и активатора транскрипции STAT (Janus Kinases – Signal Transducer and Activator of Transcription). Биологическая роль этой системы состоит во внутриклеточной передаче сигнала от медиаторов иммунной системы (например, цитокинов). В связи с этим ряд фармакодинамических эффектов ТОФА объясняется блокадой биологического действия интерлейкина-6 (ИЛ-6), и терапевтические характеристики препарата в определенной степени пересекаются с характеристиками тоцилизумаба [31]. Исследования ТОФА в 3-й фазе клинических испытаний при РА были проведены на большом клиническом материале в рамках 6-ти контролируемых исследований серии ORAL, изучавших основные клинические ситуации, в которых может потребоваться применение нового противовоспалительного/иммуномодулирующего препарата. Суммарно в этих исследованиях приняли участие 4267 пациентов. Все исследования ТОФА достигли своих первичных конечных точек, продемонстрировали хороший клинический эффект препарата в сочетании с удовлетворительной безопасностью [32]. Препарат перспективен, особенно учитывая возможность приема внутрь. В то же время имеется настороженность в отношении некоторых аспектов его безопасности, а опыт практического применения этого нового препарата недостаточен, чтобы делать конкретные выводы о его реальном месте в современной терапии РА.

Клинические рекомендации EULAR по лечению РА

В современных условиях, когда имеется значительное количество терапевтических возможностей для лечения РА, особое значение приобретают клинические рекомендации. Наиболее авторитетными являются рекомендации EULAR, которые носят международный характер и отличаются высокой научной обоснованностью. Последний вариант этих рекомендаций по медикаментозному лечению РА был принят в 2013 г. [15] и сразу стал активно обсуждаться в нашей стране [25, 33]. Краткое содержание рекомендаций EULAR 2013 представлено в таблице 4.

Рекомендации начинаются с основных принципов, постулирующих, что:

A. Терапия больных РА должна быть направлена на наилучшие результаты лечения как совместное решение пациента и ревматолога.

B. Ревматологи являются специалистами, которые должны первично вести больных РА.

C. Лечение РА предполагает высокие индивидуальные, социальные и медицинские расходы, которые должны учитываться лечащим ревматологом при ведении больного.

Эти принципы, несомненно, носят очень общий характер, но необходимо отметить высокую значимость работы специалиста-ревматолога и его контактов с пациентом.

Конкретные рекомендации подчеркивают важность МТ как «якорного» препарата при лечении РА в качестве монотерапии и компонента комбинированных схем лечения. Следует обратить внимание на то, что терапия ГИБП рассматривается только в комбинации с МТ. Монотерапия ГИБП не обсуждается, поскольку хорошо доказано, что лечение ГИБП в подавляющем большинстве случаев оправданно именно в рамках комбинации с с-БПВП. С другой стороны, новая версия рекомендаций «демократичнее» подходит к выбору первого ГИБП, допуская помимо ингибиторов ФНО-α применение также препаратов с иными механизмами действия. В целом новые рекомендации EULAR (2013 г.) являются важным вкладом в научную ревматологию и в практическое здравоохранение. Их внедрение, несомненно, будет способствовать повышению качества оказания медицинской помощи больным РА. Кроме того, эти рекомендации могут стать хорошей базой для разработки новой редакции российских национальных рекомендаций по ведению больных РА.