Современные принципы терапии анкилозирующего спондилоартрита

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №25 от 15.12.2015 стр. 1499-1503
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Кимова А.М. Современные принципы терапии анкилозирующего спондилоартрита // РМЖ. 2015. №25. С. 1499-1503

В статье представлены современные принципы терапии анкилозирующего спондилоартрита

Для цитирования. Кимова А.М. Современные принципы терапии анкилозирующего спондилоартрита // РМЖ. 2015. No 25. С. 1499–1503. 

     Анкилозирующиий спондилит (АС) (болезнь Бехтерева, болезнь Штрюмпеля – Мари – Бехтерева) – это хроническое воспалительное заболевание позвоночника (спондилит), крестцово-подвздошных суставов (сакроилеит), нередко периферических суставов (артрит), энтезисов (энтезит), в ряде случаев – глаз (увеит), сердечно-сосудистой системы – корня аорты (аортит), других внутренних органов.
      О данном заболевании было известно еще в Древнем Египте. Первые описания АС в зарубежной литературе сделаны А. Штрюмпелем (1884) и П. Мари (1898) и расценивались как вариант хронического суставного ревматизма [1]. В отечественной литературе приоритет отдается В.М. Бехтереву, хотя клиническая картина больных с «одеревенелостью позвоночника», описанная Бехтеревым, отличалась от классической клиники АС. Однако В.М. Бехтерев привлек большое внимание к проблеме АС, что послужило толчком к изучению АС и других спондилоартритов [2]. 

Классификационные модифицированные Нью-Йоркские критерии диагноза АС (1984):
1. Боль и скованность в нижней части спины – более 3-х мес., уменьшающиеся после физических упражнений и усиливающиеся в покое.
2. Ограничение движений в поясничном отделе позвоночника в сагиттальной и фронтальной плоскостях.
3. Уменьшение экскурсии грудной клетки (в сравнении с показателями нормы для пола и возраста).
4. Двусторонний сакроилеит 2–4 стадии или односторонний сакроилеит 3–4 стадии.
Диагноз определенного АС устанавливается при наличии рентгенологического и хотя бы 1 клинического критерия [3].
     Заболевание может начаться в детском возрасте, но пик приходится на 3-е десятилетие (как правило, не позже 40 лет). Мужчины заболевают в 2–3 раза чаще, чем женщины. Более чем в 90% случаев выявляется генетический маркер HLA-B27. Несмотря на то, что клиническая картина АС описана еще полвека назад, диагноз АС устанавливается в среднем через 7–10 лет от начала первых проявлений. Это связано с рядом причин, таких как:
– разнообразие клинической картины в дебюте заболевания;
– внепозвоночные поражения, в связи с чем больные обращаются к различным специалистам;
– медленное развитие рентгенологических признаков сакроилеита, которые имеют решающее значение;
– спонтанные длительные ремиссии в первые годы болезни;
– отсутствие иммунологических маркеров;
– непостоянное повышение СОЭ и СРБ в первые месяцы и годы течения АС;
– отсутствие достаточных знаний о дебюте АС у врачей других специальностей. 
     Клиническая картина АС не зависит от пола и наличия HLA-B27. Примерно в 25% случаев заболевание появляется в детском возрасте. Далеко не всегда АС начинается со спондилита или сакроилеита. 

  Варианты начала заболевания

Поражение позвоночника
     Поражение позвоночника обычно начинается с крестцово-подвздошных суставов с постепенным переходом на вышележащие отделы. Сакроилеит проявляется перемежающейся болью в области ягодиц, иррадиирующей в ягодичные складки, по задней поверхности бедра, в паховую область. Постепенно боль нарастает, становится двухсторонней. Для ранней стадии болезни характерна также воспалительная боль в нижней части спины, для диагностики которой разработаны следующие критерии:
– возраст начала боли – ранее 40 лет;
– постепенно нарастающее течение;
– уменьшение боли после физических упражнений;
– отсутствие улучшения в покое;
– ночная боль.
     Боль считается воспалительной при наличии 4 из 5 признаков. При АС в процесс вовлекаются все отделы позвоночника. Заболевание часто протекает под маской пояснично-крестцового радикулита. При поражении грудного отдела позвоночника, реберно-позвоночных суставов отмечается боль в грудной клетке, иногда опоясывающего характера. Боль усиливается при кашле, глубоком вдохе, поворотах. Поражение реберно-позвоночных суставов способствует уменьшению экскурсии грудной клетки, что в дальнейшем ведет к уменьшению жизненной емкости легких. Поражение шейного отдела прозвоночника происходит в более поздние сроки и приводит к уменьшению объема движения головы и шеи. Спондилит шейного отдела может сопровождаться явлениями дисциркуляторной энцефалопатии. Боль в позвоночнике рефлекторно вызывает спазм мышц, что приводит к ограничению подвижности позвоночника. На ранних стадиях заболевания ограничение объема движения в позвоночнике обусловлено воспалительными явлениями и рефлекторным спазмом мускулатуры на фоне боли, на стадии развернутых клинических проявлений движения ограничены вследствие оссификации позвоночника. Со временем в результате воспалительного поражения позвоночника происходят изменения осанки, характерные для АС: поза «просителя», поза «гордеца». 

Поражение периферических суставов 
     Периферический артрит отмечается на протяжении всей болезни более чем у половины больных и начинается преимущественно с суставов нижних конечностей. Наиболее часто поражаются тазобедренные, коленные, голеностопные суставы, реже – височно-нижнечелюстные, плюсне-фаланговые, плечевые. Периферический артрит любой локализации является серьезной проблемой вследствие выраженных болей, а также из-за разрушения суставных поверхностей и нарушения функции. Наиболее неблагоприятным в отношении прогноза является коксит, нередко двухсторонний. Он чаще развивается у пациентов, заболевших в детском возрасте [8]. Периферический артрит при АС часто сочетается с энтезитами.

Энтезиты
     Воспаление энтезисов при АС закономерно. При АС энтезиты проявляются болями при движении, в котором участвует соответствующее сухожилие, болезненностью, а иногда отечностью области энтезиса. Энтезиты обычно появляются в области пяток, локтевых, коленных, плечевых и тазобедренных суставов. В воспалительный процесс вовлекается подлежащая кость (остит), что ведет к развитию эрозий и дальнейшей оссификации и избыточному костеобразованию. Эти явления лежат в основе появления своеобразных рентгенологических изменений, характерных для АС: внесуставного эрозирования кости, субхондрального остеосклероза, костной пролиферации («шпоры») и периостита. При АС наблюдаются внескелетные поражения: увеит, изменение аорты и сердца, поражение почек.

Увеит 
     Частота увеитов при системных ревматических заболеваниях составляет от 25 до 50%. Увеит является самым частым внескелетным проявлением АС, может быть манифестацией и долгое время – единственным проявлением заболевания. Увеит начинается остро и длится до 3 мес., имеет рецидивирующий характер, может поражать все отделы увеального тракта. В процесс поочередно могут вовлекаться оба глаза. У больных отмечаются боль в глазу, фотофобия, слезотечение, гиперемия конъюнктивы. Развитие осложнений приводит к снижению зрения и слепоте в молодом, трудоспособном возрасте. Слепота и слабовидение могут составить от 10 до 35% среди заболеваний глаза [9]. 

Поражение сердца и аорты
     Поражение сердца и аорты определяет прогноз заболевания и тактику лечебных мероприятий. Известно отсутствие взаимосвязи между активностью и тяжестью поражения опорно-двигательного аппарата. Несмотря на то, что поражение сердечно-сосудистой системы зачастую протекает субклинически, на секции поражение аорты и клапанов аорты обнаруживают в 24–100% случаев [4, 11].
     Ранняя постановка диагноза АС позволяет избежать ненужных обследований и уберечь пациентов от неправильной терапии, в т. ч. от оперативных манипуляций, ориентировать пациента на систематический прием нестероидных противоспалительных препаратов (НПВП), а при неблагоприятном прогнозе АС – назначить ингибиторы фактора некроза опухоли (анти-ФНО-терапия) в ранние сроки. Обучение лечебной физкультуре и здоровому образу жизни способствует более благоприятному исходу АС.

Лечение АС 
     Должно основываться на имеющихся в момент осмотра клинических признаках болезни (позвоночные, суставные, энтезисные симптомы), их выраженности, наличии индикаторов прогноза: активности болезни/ воспаления, функциональных возможностей/трудоспособности, структурных повреждений, вовлечения тазобедренных суставов, деформации позвоночника, общеклиническом статусе (возраст, пол, сопутствующие болезни и терапия), ожиданиях и предпочтениях пациента. Ведение пациента с АС требует обязательной комбинации нефармакологических и фармакологических методов лечения.
 
Немедикаментозные методы лечения
     К немедикаментозным методам лечения относятся ежедневное выполнение комплекса физических упражнений, направленных на поддержание достаточного объема движения в позвоночнике и крупных суставах, укрепление скелетных мышц [12]; дыхательная гимнастика, массаж спины, физиотерапевтические процедуры с различными противовоспалительными мазями в виде фонофореза, бальнеолечение: радоновые и сероводородные ванны. Функциональное состояние позвоночника у лиц, регулярно занимающихся ЛФК и тренировкой мышц, лучше, чем у больных, по тем или иным причинам пренебрегающих упражнениями. Нефармакологические методы при АС могут включать образовательные программы – школы для больных. Они могут проводиться как в индивидуальном, так и в групповом режиме. Нефармакологические методы лечения при АС имеют лишь вспомогательное значение. 

Фармакологические методы лечения
     Фармакологические методы лечения объединяют препараты нескольких групп: НПВП, миорелаксанты, кортикостероиды, анти-ФНО-терапию. 
НПВП
     Несмотря на давность применения НПВП в практике ревматолога, в современных рекомендациях EULAR/ ASAS они по-прежнему являются препаратами первой линии при лечении АС, поскольку их отличает уникальное сочетание обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего эффекта [5]. Длительное применение и высокая эффективность НПВП в отношении боли воспалительного характера поднимают вопрос об их способности оказывать не только симптоматическое, но и болезнь-модифицирующее действие, т. е. замедление рентгенологического прогрессирования. Недавнее наблюдение A. Wanders et al. подтвердило, что НПВП способны замедлять рентгенологическое прогрессирование (оссификацию) в позвоночнике. По данным этого исследования, оказалось, что средние величины рентгенологических изменений были достоверно меньше у пациентов, принимавших НПВП постоянно, а не по требованию. Однако не установлено, что влияет на замедление оссификации позвоночника: подавление активного воспаления или прямое действие НПВП на костную ткань – подавление активности остеобластов. По данным морфологических исследований, воспаление в области энтезисов и кости (остеит) при АС продолжается на протяжении всей болезни и не склонно полностью затухать, даже когда наступает анкилозирование позвоночника или сустава, что является основанием для длительного приема препаратов этой группы. После установления диагноза АС (независимо от стадии болезни) НПВП должны назначаться больному сразу. АС является единственным ревматологическим заболеванием, при котором длительный прием НПВП патогенетически обоснован, высокоэффективен и не имеет альтернативы, кроме ингибиторов ФНО-a. Первой целью назначения НПВП является снятие болевого синдрома. Обычно это достигается через 2 нед. Если основные симптомы заболевания – ночная боль в позвоночнике и утренняя скованность, то желательно назначение пролонгированных форм препаратов. Порой для устранения болевого синдрома и утренней скованности необходима последовательная смена 2–3 препаратов.
     Наиболее эффективными препаратами для лечения АС являются классические (стандартные) препараты: диклофенак, индометацин, кетопрофен, напроксен. Однако частота побочных реакций у этой группы препаратов, особенно при длительном приеме, который требуется при лечении АС, заставляет отдать предпочтение селективным ингибиторам ЦОГ-2. В свою очередь среди последних выделяются умеренно селективные (мелоксикам, нимесулид, набуметон, этодолак) и высокоселективные (целекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб, лумирококсиб). Выбор препарата должен основываться на анализе достоинств и недостатков различных групп НПВП, причем с учетом наличия анальгетического, противовоспалительного эффектов в сочетании с хорошей переносимостью (безопасность по отношению к желудочно-кишечному тракту (ЖКТ) и сердечно-сосудистой системе). В России многие эксперты препаратом, обладающим указанными свойствами, считают нимесулид (Найз). Достоинства данного препарата отмечают и многие мировые эксперты. В статье, посвященной 25-летию использования нимесулида в Италии, С. Mattia et al. указали на очевидное преобладание положительных качеств этого лекарства [6]. Эти выводы подтверждены клиническими исследованиями ученых из НИИР им. В.А. Насоновой – А.Е. Каратеевым и соавт. Ретроспективный анализ частоты осложнений со стороны ЖКТ, кардиоваскулярной системы и печени у больных, поступивших в НИИР с 2007 по 2008 г. и принимавших нимесулид в дозе 200 мг не менее 12 мес. до поступления, показал, что помимо эффективных анальгетических, противовоспалительных свойств препарат Найз обладает хорошей переносимостью. Нимесулид зарекомендовал себя как эффективное средство для купирования боли. Он обладает высокой биодоступностью – уже через 30 мин после перорального приема достигается значительная концентрация препарата в крови, составляющая не менее 25% от максимальной. Полный обезболивающий и противовоспалительный эффект нимесулида наступает через 1–3 ч после приема. 
     Как известно, фармакологическое действие всех НПВП связано с блокадой ЦОГ-2, а ассоциированные с их приемом осложнения со стороны ЖКТ в основном определяются подавлением активности ЦОГ-1 в слизистой оболочке ЖКТ. Но ЦОГ-1 также принимает участие в развитии воспаления, и поэтому локальное снижение ее активности в области повреждения следует рассматривать как положительный фактор. Таким действием обладает нимесулид – он лишь в небольшой степени влияет на «структурную» ЦОГ-1 слизистой желудка, но существенно снижает эффекты этого фермента в области воспаления. В последнее время активно обсуждается вопрос о центральных эффектах НПВП, связанных с их способностью проникать в ткань центральной нервной системы и влиять на развитие ряда звеньев патогенеза хронической боли, связанной с активацией центральной болевой системы (феномен «центральной сенситизации»). Нимесулид, очевидно, обладает таким действием, что подтверждается данными экспериментальных и клинических исследований. Есть серьезное основание предполагать, что нимесулид обладает рядом фармакологических эффектов, независимых от класс-специфического воздействия на ЦОГ-2. В частности, он подавляет гиперпродукцию главных провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, ФНО-a), снижает активность металлопротеиназ.
     Эффективность нимесулида для купирования острой и хронической боли при ревматических заболеваниях (РЗ) подтверждается серией клинических испытаний. Так, имеются данные о его использовании при послеоперационном обезболивании. При остром ревматическом воспалении околосуставных мягких тканей – энтезитах, бурситах и тендинитах он демонстрирует хороший терапевтический эффект, сопоставимый или более выраженный, чем действие высоких доз «традиционных» НПВП – диклофенака и напроксена. В частности, W. Wober et al. провели исследование, в ходе которого 122 пациента с субакромиальным бурситом и тендинитом в течение 14 дней принимали нимесулид 200 мг/сут или диклофенак 150 мг/сут. При этом «хороший» или «отличный» ответ на лечение несколько чаще отмечался у лиц, принимавших нимесулид, – 82,3%, в сравнении с 78,0% в группе диклофенака. Субъективная оценка переносимости использованных лекарств демонстрировала еще более выраженное преимущество нимесулида: 96,8% больных оценили его переносимость как «хорошую» или «отличную», в то время как аналогичную оценку диклофенаку дали лишь 72,9% [14]. 
     Нимесулид эффективно действует при острой боли в нижней части спины (БНЧС). По данным клинического испытания, проведенного финскими учеными, нимесулид в дозе 100 мг 2 р./сут превосходил ибупрофен в дозе 600 мг 3 р./сут как по выраженности обезболивающего эффекта, так и по восстановлению функции позвоночника. К 10-му дню терапии использование нимесулида обеспечило улучшение функциональной активности более чем в 2 раза. Это делает нимесулид (Найз) весьма привлекательным для лечения болевого синдрома при болезни Бехтерева.
     Одним из наиболее ценных для клинической практики достоинств нимесулида является хорошая переносимость со стороны ЖКТ. Ведь именно развитие патологии пищеварительной системы, которая относится к числу класс-специфических осложнений НПВП, является одним из главных параметров, определяющих соотношение риска и пользы для этого класса обезболивающих средств. 
     Риск осложнений со стороны печени при использовании нимесулида (Найз) не выше, чем у «традиционных» НПВП. Анализ имеющихся литературных данных и клинических исследований показывает, что негативная динамика лабораторных биохимических показателей, свидетельствующая о развитии патологии печени, отмечается при применении нимесулида с такой же частотой, как и на фоне приема других НПВП. При анализе сообщений о гепатотоксических реакциях оказалось, что общее число сообщений при использовании диклофенака составило 990, ибупрофена – 590, а нимесулида – лишь 152. Самое главное, что угрожающая жизни патология – печеночная недостаточность была зафиксирована ВОЗ у 21 больного, получавшего диклофенак, и у 32 больных, получавших ибупрофен. На фоне приема нимесулида это осложнение было отмечено лишь в 4 случаях. Становится понятно, что осложнения со стороны печени при использовании нимесулида возникают крайне редко, а их абсолютное число в сравнении с другими популярными НПВП очень невелико. 
     В 2013 г. отсутствие особой гепатотоксичности нимесулида было подтверждено еще одним популяционным исследованием. S. Gulmez et al. изучили причины развития острой печеночной недостаточности у 9479 человек, вошедших в список нуждавшихся в экстренной трансплантации печени (Евросоюз, 2005–2007 гг.). НПВП стали этиологическим фактором потенциально этого фатального осложнения в 40 случаях, парацетамол – в 192. Относительный риск (ОР) острой печеночной недостаточности для различных препаратов разный. По результатам исследования нимесулид был менее опасен, чем парацетамол и ибупрофен, и фактически равен таким препаратам, как диклофенак и кетопрофен. В России не было описано ни одного случая тяжелых гепатотоксических реакций [7]. 
     Важным фактором, способствующим популярности нимесулида среди других препаратов этой лекарственной группы, является низкая стоимость, делающая его доступным для подавляющего большинства жителей нашей страны. Ведь основные потребители НПВП – пациенты, страдающие хроническими заболеваниями суставов и позвоночника, люди пожилого возраста с низким доходом. 
     Помимо стандартных форм для перорального приема также представлен препарат для локального применения – Найз гель, содержащий 1% действующего вещества. Локальные формы НПВП являются полезным и безопасным средством, которое может быть использовано для вспомогательной терапии как при нанесении на кожу, так и в виде фонофореза с мазью на болезненную зону [13].
     Глюкокортикостероиды (ГКС)
     Для лечения АС не рекомендуется системное применение ГКС. Но эти препараты являются эффективными в качестве локальной терапии периферического артрита при рецидивирующем синовите. Эффективность ГК при лечении АС не вызывает сомнений, но они отличаются меньшей эффективностью в лечении энтезита (по-видимому, из-за меньшей концентрации действующего вещества в аваскулярной зоне энтезисов). В этих случаях высокоэффективны локальные инъекции ГКС в зону энтезисов. 
     Миорелаксанты
     Известно, что болевой синдром в позвоночнике сопровождается мышечным спазмом, наличие которого в свою очередь усугубляет болевой синдром и спазм. Установлено, что одновременное применение НПВП и миорелаксантов уменьшает боль в спине, а также способствует сохранению подвижности позвоночника [7].
     Базисные противовоспалительные препараты (БПВП)
     Синтетические БПВП: сульфасалазин, метотрексат, лефлуномид не рекомендуются при лечении аксиальных форм АС в связи с неэффективностью. Но при периферическом артрите данная группа препаратов применяется с положительным эффектом, который рекомендуется оценивать не ранее чем через 3 мес. Сульфасалазин принимается в суточной дозе 2–3 г. Применение метотрексата в зависимости от эффективности, токсичности может быть в дозе от 10 до 15–20 мг в неделю и обязательно должно сопровождаться приемом фолиевой кислоты, исключая день приема метотрексата. При непереносимости метотрексата больному может быть назначен препарат арава. Последний принимается по 20 мг/сут после 3-дневного приема индукционной дозы по 100 мг/сут 3 дня. 
     Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП)
     За последнее время достигнут значительный прогресс в лечении заболеваний суставов и позвоночника благодаря применению ГИБП. Высокая эффективность данной группы препаратов подтверждена многочисленными исследованиями и долголетним использованием в лечебной практике. При АС эти препараты обеспечивают отчетливое уменьшение боли и воспаления в позвоночнике, суставах и энтезисах. К разрешенным к использованию для лечения АС относятся инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, голимумаб, цертолизумаб пегол. Принципиального различия в эффективности этих препаратов в отношении влияния на основные симптомы (боль, скованность, энтезиты, периферические артриты) не установлено. Лечение ГИБП надо начинать в случае отсутствия эффекта при лечении как НПВП, так и НПВП в сочетании с БПВП (сульфасалазин в максимальной дозе 3 г/сут) в течение 3 мес. Влияние ингибиторов ФНО-a на увеит (в отличие от воздействия на позвоночник и периферические артриты) мало изучено. Группой сотрудников НИИР им. В.А. Насоновой (А.А. Годзенко, А.Г. Бочкова, Ш.Ф. Эрдес и др.) проведено исследование влияния ингибиторов ФНО-a: инфликсимаба, адалимумаба и этанерцепта на частоту атак увеита у больных с АС. В результате исследования установлено, что ингибиторы ФНО-a эффективно воздействуют на увеит у больных с АС. Три исследованных препарата (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт) достоверно уменьшили частоту обострения увеита в сравнении со стандартной противовоспалительной терапией. Критериями оценки ответа на лечение являются глобальная оценка самочувствия пациента по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ), боль в позвоночнике по ВАШ, функциональная оценка пациента (ВАSFI), оценка воспаления по вопроснику BASDAI [1, 10]. 

Хирургическое лечение
     В случаях вовлечения в процесс тазобедренных суставов с развитием коксита и последующими функциональными нарушениями у больных может быть проведено эндопротезирование тазобедренного сустава. Операция на позвоночнике (корректирующая остеотомия) может проводиться при необходимости.
     Несмотря на значительный прогресс в лечении АС в последнее время, остается много нерешенных проблем: мониторинг больных, иммуногенность ГИБП и их влияние на эффективность и безопасность терапии и т. д. Это оставляет тактику ведения и лечения больных АС в центре внимания ученых и врачей.
Литература
1. Ревматология. Клинические лекции / под ред. В.В. Бадокина. М.: Литтерра, 2012. С. 124–150.
2. Эрдес Ш.Ф. История анкилозирующего спондилита: путь от динозавров до ASAS // Научно-практическая ревматология. 2014. № 1 (52). С. 110–113.
3. Бочкова А.Г., Левшакова А.В. / под ред. Ш.Ф. Эрдеса. Краткое методическое руководство по обследованию больных спондилоартритами. М., 2012. С. 39.
4. Ревматология: Национальное руководство / под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 332–348.
5. Каратеев А.Е. и др. Клинические рекомендации: применение нестероидных противовоспалительных препаратов. М.: ИМА-пресс, 2009. С. 7–11, 22–23.
6. Каратеев А.Е. Нимесулид при острой хронической боли: акцент на вопросах безопасности // Фарматека. 2012. № 6. С. 57–63.
7. Гайдукова И.З. и др. Комплексное применение противовоспалительных препаратов и миорелаксантов в лечении пациентов с анкилозирующим спондилоартритом в амбулаторной практике // Современная ревматология. 2015. № 3. С. 21–24.
8. Эрдес Ш.Ф., Волухин Е.В. Значение артрита периферических суставов в клинической картине анкилозирующего спондилита // Научно-практическая ревматология. 2014. № 3 (52). С. 295–299.
9. Дроздова Е.А., Тарасова Л.Н. Диагностика и лечение увеита при ревматических заболеваниях. М., 2012. С. 96.
10. Мезенова Т.В. и др. Сравнительная эффективность инфликсимаба и адалимумаба у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом // Научно-практическая ревматология. 2012. № 2. С. 25–30.
11. Ребров А.П., Гайдукова И.З., Поддубный Д.А. Кардиоваскулярная патология у больных анкилозирующим спондилоартритом // Научно-практическая ревматология. 2012. № 2. С. 100–104.
12. Дубинина Т.В. и др. Лечебная физкультура при анкилозирующем спондилите: рекомендации и реальность // Научно-практическая ревматология. 2012. № 2 (52). С. 187–191.
13. Каратеев А.Е. Локальное применение НПВП // РМЖ. Ревматология. 2011. № 25. С. 1534–1536.
14. Каратеев А.Е. Почему российские врачи используют нимесулид? // РМЖ. Ревматология. 2013. № 26. С. 1260–1267.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak