Сравнительная биодоступность генерической и оригинальной форм диклофенака с замедленным высвобождением

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 03.11.2007 стр. 1706
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Хупер И.Т., Аллен Е., МакЛафлин К., Вард С., Сиуфи А. Сравнительная биодоступность генерической и оригинальной форм диклофенака с замедленным высвобождением // РМЖ. 2007. №23. С. 1706

Диклофенак – нестероидный противовоспалительный препарат, обладающий мощным противовоспалительным эффектом наряду со значительной обезболивающей и антипиретической активностью. Пре­парат действует главным образом за счет ингибирования циклооксигеназы [1], тем самым предотвращая синтез производных арахидоновой кислоты – проста­гландинов, играющих важнейшую роль в развитии воспаления, боли и лихорадки.

После всасывания диклофенак подвергается интенсивному метаболизму «первого прохождения», в результате которого примерно половина объема активной субстанции в печени превращается в неактивные метаболиты [2]. Поступивший в системный кровоток диклофенак затем проникает в синовиальную жидкость, где накапливается [3] и сохраняется в эффективной концентрации примерно в течение 12 часов без значимого токсического действия. Однако из–за относительно короткого периода полувыведения диклофенака из плазмы крови (1,8 часа) [4] показано использование формы с замедленным высвобождением, обеспечивающей более длительную эффективную плазменную концентрацию, чем обычная форма, для поддерживающей терапии боли воспалительного генеза.
Вольтарен LP®, стандартная таблетированная фор­ма диклофенака натрия с замедленным высвобождением, применяется как средство первой линии при артритах и сопутствующих воспалительных заболеваниях из–за его высокой эффективности, мощного обезболивающего эффекта и хорошей переносимости. Его системная доступность примерно на 16–18% ниже, чем кишечнорастворимой формы, что предположительно связано с эффектом «первого прохождения» [5]. Вольтарен LP® доказал свою большую практическую пользу при внесуставном ревматизме [5]. Ксенид LP® является генерической формой диклофенака натрия с замедленным высвобождением.
Цель данного исследования – сравнить биоэквивалентность двух форм диклофенака натрия 100 мг с замедленным высвобождением: оригинального препарата «Вольтарен LP®», производимого во Франции Лабораторией Ciba–Geigy, и образцов из 3 разных партий (A, B и C) генерической формы диклофенака, производимых во Франции под названием «Ксенид LP®» Лабораторией Biogalenique.
Материалы и методы
Участники исследования
В данном открытом исследовании приняли участие 12 волонтеров (6 женщин и 6 мужчин) в возрасте от 21 до 44 лет (средний возраст ± стандартное отклонение (СО): 32±6,8 лет), которые подписали информированное согласие до включения. Этическое одобрение на проведение исследования было получено от независимой проверяющей коллегии отдела клинических исследований Corning Besselaar (Англия).
Все участники являлись европейцами, их вес находился в пределах ±15% от идеального веса для определенного роста (в соответствии с таблицами страховой компании Metropolitan Life, 1983). Участницы женского пола были хирургически стерилизованы или применяли барьерный метод контрацепции во время проведения исследования. Ни у кого из волонтеров в анамнезе не было значимых аллергических реакций или лекарственной гиперчувствительности; кроме того, никто не ис­пользовал системных или местных препаратов (кроме оральных контрацептивов).
Методы
Исследование было открытым, рандомизированным, с периодом «отмывки» не менее 7 дней между 4 периодами лечения. Волонтеры, принимавшие участие в исследовании, получали лечение амбулаторно. Они оставались в стационаре в течение 24 часов после приема препарата, во время которых производился забор всех образцов крови и оценка безопасности. В течение каждого периода лечения волонтерам необходимо было отказаться от приема пищи вечером накануне визита и до 4 часов после приема препарата (однако потребление воды во время исследования не ограничивалось). Участники также должны были воздерживаться от интенсивных физических нагрузок, потребления алкоголя и табака.
Волонтеры получали перорально диклофенак натрия (100 мг) в виде оригинальной таблетированной формы с замедленным высвобождением (Вольтарен LP®) или в виде таблетированных форм с замедленным высвобождением генерического препарата (Ксенид LP®, из партий А, В и С) со 180 мл воды. Волонтеры принимали препарат стоя и оставались стоя или сидя в течение 2 часов после приема. Участники исследования получали все 4 формы препарата в течение исследования, причем в каждый лечебный период назначался один препарат.
Анализ крови
В каждый лечебный период производился забор крови перед приемом препарата, на 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18–й и на 24–й час после приема. Кровь забиралась в пробирки, содержащие гепаринат лития, которые охлаждались льдом. Кровь центрифугировали в течение часа после забора, после чего отделенную плазму замораживали при температуре –20°С. Коли­чественное определение диклофенака производилось при помощи валидизированной методики противофазной жидкостной хроматографии с УФ–детекцией. Анализы выполнялись в отделении биофармацевтического анализа Corning SciCor, Женева, Швейцария. Нижняя граница количественно определяемого уровня препарата составила 20 нмоль/л; результаты ниже этого значения по фармакокинетическим расчетам приравнивались к 0.
Оценка безопасности
Полное клиническое обследование, включая оценку витальных показателей и выполнение 12–канальной ЭКГ и рутинных лабораторных тестов (общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи), выполнялось на этапе скрининга приблизительно за 2 недели до начала исследования. В каждый период лечения выполнялись 12–канальная ЭКГ до приема препарата, мониторирование витальных показателей в сроки от 4 до 24 часов после приема. В ходе последующего опроса каждого волонтера на 3, 12 и 24–й час после приема подробно выяснялось наличие каких–либо побочных эффектов, которые документировали в Сase Report Form (включая оценку их тяжести и отношение к исследуемому препарату, дату начала и исчезновения, исход и предпринятые лечебные мероприятия). Полная оценка безопасности выполнялась спустя 24 часа после последнего приема диклофенака, а участницы женского пола возвращались в стационар через 2 недели после окончания исследования для проведения теста на беременность.
Параметры фармакокинетики
Параметры фармакокинетики вычислялись в соот­ветствии со стандартными методами [6]. Площадь под кривой «концентрация в плазме –время») вплоть до последней определяемой концентрации (AUCo–t) измерялась по линейному правилу трапеции. Для каждого волонтера относительная биодоступность определялась путем сравнения значений AUCo–t для образцов из трех партий тестируемых форм Ксенида LP® с таковыми стандартной таблетированной формы Вольтарена LP®. Средняя арифметическая величина этих результатов рассматривалась, как средняя относительная биодоступность диклофенака.
По причине замедленного высвобождения обоих препаратов – Вольтарена LP® и Ксенида LP® – фазы всасывания и элиминации происходили параллельно, поэтому анализ периода полувыведения из плазмы и определение AUCo–? не производился. Период полувыведения диклофенака после приема Вольтарена LP® определялся лишь для сравнения с предыдущими данными. [4,5,7,8] Истинный плазменный конечный период полувыведения (t1/2) был вычислен по наклону наименьшей квадратичной регрессионной линии, проведенной через последние (логарифмически преобразованные) временные точки концентраций.
Также для каждой дозы вычислялись AUCo–t (в мк/нмоль/л) и общий плазменный клиренс [доза (в нмоль/л)/ AUCo–t]. Общий плазменный клиренс возможно было определить лишь приблизительно, поскольку для данного исследования абсолютная биодоступность была неизвестна. Среднее время нахождения (среднее время, которое препарат находится в организме – СВН) не определялось, поскольку 4 вида лечения не были биоэквивалентны и сравнение значений СВН для разных форм, таким образом, не было целесообразным.
Статистический анализ
Фармакокинетические результаты [AUCo–t и максимальная плазменная концентрация препарата – Сmax], были изначально log10–преобразованы для оценки с помощью модели вариантного анализа (ANOVA) [9], которая включала в себя учет таких показателей, как пол, время, лечение и др. Биоэк­вивалентность каждого вида Ксенида LP® сравнивалась с Вольтареном LP® и оценивалась с помощью одностороннего теста Шуирманна–2 с использованием интервала биоэквивалентности от 0,8 до 1,25.
90%–й доверительный интервал вычислялся для средних геометрических отношений для каждого вида Ксенида LP® по сравнению с Вольтареном LP® и между тремя видами Ксенида LP®. Время достижения Сmax (tmax) сравнивалось с помощью непараметрического анализа (метод рангов Вилкоксона [11]). Использовался 5% уровень статистической значимости.
Результаты
Фармакокинетика
Профили средней концентрации диклофенака в плазме для образцов каждой из 3 партий Ксенида LP® значительно различались от таковой Вольтарена LP® (рис. 1). Наблюдались различия как у каждого пациента, так и в целом между участниками исследования после приема всех форм препаратов (рис. 2 a,b и 3 a,b), хотя вариабельность уровня диклофенака в плазме была более ярко выраженной после приема Ксенида LP®.
Спустя час после приема Вольтарена LP® плазменная концентрация диклофенака была стабильной у всех волонтеров. tmax достигало 8 часов после приема препарата, средняя Сmax – 1827±1146,5 нмоль/л, что примерно в 3 больше, чем для всех партий Ксенида LP®. Плазменная концентрация диклофенака снижалась постепенно приблизительно с 6–го часа после приема и находилась ниже минимального определяемого уровня у 7 из 12 волонтеров на 24–м часу.
После приема каждого из образцов Ксенида LP® плазменная концентрация диклофенака увеличивалась до 200–600 нмоль/л на первом часу у большинства волонтеров. Однако у нескольких волонтеров наблюдалась фаза значительного «запаздывания» во время всасывания диклофенака. Максимальная средняя плазменная концентрация диклофенака находилась на уровне 250–400 нмоль/л и достигалась через 1 час после приема всех образцов Ксенида LP®. Впоследствии средняя концентрация снижалась до 150 нмоль/л через 6 часов. Для партий В и С средние концентрации затем снижались постепенно, достигая значения 100 нмоль/л через 24 часа.
Однако для партии А средняя плазменная концентрация увеличивалась с 6–го часа и достигала 300 нмоль/л через 10 часов. Определение индивидуальных значений показало, что этот феномен возникал из–за межиндивидуальных различий, а средние значения были сходны с другими видами Ксенида LP® через 18 часов после приема. Плазменные концентрации диклофенака у большинства волонтеров, получавших все виды Ксенида LP®, все еще были определимы через 24 часа после приема. Средние значения Сmax составили 694±297,8 нмоль/л, 498±333,0 нмоль/л и 529±224,1 нмоль/л для образцов из партий А, В и С соответственно. tmax достигало 12 часов после приема.
Различия параметров у одного индивидуума при приеме различных препаратов и между волонтерами
Выявлена значительная вариабельность для всех вычисленных фармакокинетических параметров как у одного индивидуума при различных видах лечения, так и между волонтерами (рис. 4 а, b). Коэффициент вариабельности находился в пределах от 22 до 60% для AUC0–t и от 42 до 67% для Сmax; значительно варьировало и tmax (от 1 до 12 часов после приема препарата).
Различия AUC0–t среди волонтеров были значительно ниже для Вольтарена LP® (рис. 4а), хотя вариабельность Сmax была сходна при всех видах лечения (рис. 4b).
Среднее значение общего клиренса Вольтарена LP® и Ксенида LP® (партий А, В и С) составило 45,9±9,9, 63,8±28,9, 130,1±120,4 и 100,7±35,4 л/ч соответственно. Общий плазменный клиренс диклофенака составил 16 л/ч после внутривенного введения [5]. Самые высокие значения, полученные в данном исследовании, связаны с тем, что истинный общий плазменный клиренс вычислялся без учета данных об абсолютной биодоступности диклофенака после перорального приема. В целом абсолютная биодоступность диклофенака составила приблизительно 0,5 [5] и, принимая это в расчет, значение, полученное для общего плазменного клиренса Вольтарена LP® [22,9 л/ч (вычислено, как 45,9 л/чх0,5)] было близко к 16 л/ч после внутривенного введения. Для Ксенида LP® значения клиренса были выше, что, вероятно, объясняется низкой относительной биодоступностью Ксенида LP® по сравнению с Вольта­ре­ном LP®.
Биоэквивалентность
Сравнивая средние геометрические значения AUC0–t, Сmax и tmax для диклофенака, очевидно, что ни один из 3 видов генерической формы диклофенака (Ксенид LP® партий А, В и С) не был биоэквивалентен стандартной форме Вольтарена LP® с замедленным высвобождением. Партии В и С не были биоэквивалент­ны Вольтарену LP®, хотя для партии А отсутствие эквивалентности не могло быть установлено. Средняя относительная биодоступность трех партий Ксенида LP®, полученная путем сравнения значений AUC0–t для партий А, В и С Ксенида LP® с таковыми Вольтарена LP®, составила 79,0±22,6%, 59,3±38,5% и 50,2±17,8% соот­ветственно.
Дальнейшее сравнение лечения тремя разными видами Ксенида LP® выявило, что все эти партии также не биоэквивалентны между собой. Парамет­ры фармакокинетики диклофенака партий В и С были схожи. Однако при этом наблюдалась значительная вариабельность параметров их фармакокинетики, результатом чего стал широкий доверительный интервал с границами, выходящими за пределы величин биоэквивалентности. Для видов В и С Ксенида LP® значения AUC0–t и Сmax были соответственно на 40% и 23–35% ниже, чем для вида А.
Переносимость
Безопасность оценивалась для всех 12 волонтеров после всех видов лечения. Число участников, у которых наблюдались побочные эффекты (ПЭ), и общее их число было схоже для всех видов лечения. Частота развития ПЭ была низка. Шесть из 12 ПЭ рас­сматривались исследователями, как возможно или вероятно относящиеся к приему исследуемого препарата. Выраженность всех ПЭ была умеренной. В основном это были расстройства со стороны желудочно–кишечного тракта, такие как метеоризм (3 случая), рвота (1 эпизод) и сухость во рту (1 случай). Не выявлено клинически значимых изменений в витальных показателях после какого–либо вида лечения, как и в результатах 12–канальной ЭКГ. Во время исследования проводилось физикальное обследование и осуществлялся контроль лабораторных показателей.
Обсуждение
В данном исследовании производилось сравнение образцов 3–х разных партий генерической таблетированной формы (Ксенид LP®) с оригинальной таблетированной формой диклофенака натрия с замедленным высвобождением (Вольтарен LP®) для определения их биоэквивалентности при пероральном приеме дозы 100?мг. Отмечена хорошая переносимость всех форм.
Фармакокинетический профиль Вольтарена LP® был сходен с уже существующими данными [4,5,7,8], Сmax (1827±1146,5 нмоль/л) эквивалентна приблизительно 581±365 нг/мл, среднее tmax – 5 часов, период полувыведения – 3,0±1,7 часа. Средняя AUC0–t на один прием для Вольтарена LP® [22,8±4,7 (нмольхч/л)/µмоль; n=12] была также сходна с данными предыдущих работ [25,6±8,0 (нмольхч/л) /µмоль; n=55] [5] (рис. 5). Эти результаты подтверждают воспроизводимую биоэквивалентность Воль­тарена LP®.
Во все временные точки вплоть до 10 часов после перорального приема всех видов Ксенида LP® плазменные концентрации диклофенака были в целом намного ниже, чем достигнутые после приема Вольтарена LP®. Для большинства волонтеров, получавших Вольтарен LP®, плазменные концентрации снижались постепенно, начиная примерно с 6 часа после приема, и упали ниже измеримого предела к 18–24 часам. В сравнении, после приема Ксенида LP® плазменные концентрации диклофенака начали снижаться медленно с 12–го часа, но у большинства волонтеров они оставались выше измеримого порога и на 24–м часу.
Похоже, что сниженные плазменные концентрации, наблюдаемые во время исследования, связаны с низким высвобождением активной части Ксенида LP® и его вариабельностью по сравнению с Вольтареном LP®.
Вариабельность, более ярко выраженная после приема Ксенида LP®, как и различия плазменных концентраций среди волонтеров и у каждого индивидуума могут объясняться запаздыванием между приемом препарата и появлением его измеримой концентрации в крови. Данные различия во времени абсорбции, вероятно, связаны с изменением рН окружающей среды, влияющей на растворение оболочки, покрывающей таблетку, в желудочном соке. Кроме того, играет роль и время освобождения желудка от ядра таблетки и перехода ее в щелочную среду тонкой кишки [12]. Однако отличная от Вольта­рена LP® модель абсорбции диклофенака может указывать на различие между 2 формами по степени и времени растворения таблетки и высвобождения диклофенака до его абсорбции в кровоток.
Сравнение параметров фармакокинетики диклофенака показало, что ни один из образцов генерической формы (Ксенида LP®) не был биоэквивалентен стандартной форме с замедленным высвобождением, Вольтарена LP®, в изученной дозировке. Действи­тельно, виды В и С показали свою неэквивалентность. Кроме того, 3 разных вида Ксенида LP® не были биоэквивалентны по сравнению друг с другом, фармакокинетика диклофенака видов В и С была сходна, но значительно варьировала. Хотя доказано, что диклофенак находится в плазме крови более длительное время после приема Ксенида LP®, у нескольких волонтеров значения AUC и Сmax были более чем на 50% ниже для этой формы, чем для Вольтарена LP®.
Рекомендованная дневная доза диклофенака составляет 75–150 мг [5], однако исследование отдаленных результатов для таблетированной формы Вольтаре­на?LP®[13] с кишечнорастворимой оболочкой показало, что ежедневная доза в пределах 50–150 мг эффективна при лечении ревматической боли. Кроме того, диклофенак натрия показал оптимальную терапевтическую эффективность в дозе 100 мг при приеме в форме с немедленным высвобождением при лечении зубной боли, однако эффективность значимо снижалась при дозе 50 и 25 мг [14].
Очевидно, что относительная биодоступность ди­клофенака после перорального приема Ксенида LP® указывает на то, что данная форма не может быть терапевтически эквивалентна Вольтарену LP®. Системная же доступность диклофенака определяет клиническую эффективность.
Заключение
Несмотря на длительность измеримых плазменных концентраций после перорального приема Ксенида LP®, низкие общие плазменные концентрации после приема этого препарата и данные о недостаточной эффективности низких дозировок диклофенака, полученные в других исследованиях, указывают на то, что Ксенид LP® может в действительности обладать низкой клинической эффективностью для лечения воспалительных процессов (таких как внесуставной ревматизм и ассоциированных симптомов), при которых форма с замедленным высвобождением Вольтарена LP® успешно используется в качестве терапии первой линии.

Реферат подготовлен Э.Р. Великовой по материалам статьи I.T.Hooper, E.Allen, K.McLaughlin, C.Ward, A.Sioufi «Bioavailability of a Generic Sustained–Release Formulation of Diclofenac Compared with the Standard Sustained–Release Formulation», Clinical Drug Investigations. 1996, Ноябрь, 12 (5): 259–270.









Литература
1. Ku EC, Lee W, Kothari HV, et al. Effect of diclofenac on the arachidonic acid cascade. Am J Med 1986; 80 Suppl. 4B: 18–23
2. John VA. The pharmacokinetics and metabolism of diclofenac sodium in animals and in man. In: Haslock I, et al., editors. Diclofenac in the treatment of rheumatic diseases: a conspec¬tus of international experience. Rheumatol Rehabil 1979; 17 Suppl. 2: 22–37
3. Sioufi A, Stierlin H, Schweizer A, et al. Recent findings concerning clinically relevant pharmacokinetics of diclofen so¬dium. In: Kass E, editor. Voltaren – new findings. Berne, Stuttgart, Vienna: Hans Huber, 1982: 19–30
4. Willis JV, Kendall MJ, Flinn RM, et al. The pharmacokinetics of diclofenac sodium following intravenous and oral admin¬istration. Eur J Clin Pharmacol 1979; 16: 405–10
5. Voltaren (diclofenac) – twenty years of clinical experience (an update). Basle: Ciba–Geigy Limited, 1994
6. Gibaldi M, Perrier D. Pharmacokinetics: drugs and the pharmaceutical sciences. 2nd rev. ed. 1982: 15
7. Raz I, Hussein Z, Samara E, et al. Comparative pharmacokinetic analysis of a novel sustained–release dosage form of diclofenac sodium in healthy subjects. Int J Clin Pharm Ther Toxicol 1988; 26 (5): 246–8
8. Suleiman MS, Najib N, El–Sayed Y, et al. Astudy on the relative bioavailability of a sustained–release formulation of diclofenac sodium. Int J Clin Pharm Ther Toxicol 1989; 27 (6): 276–79
9. Snedocor GW, Cochran WG. Statistical methods. 8th ed. Iowa State Univ Press, 1982: 217–53
10. Schuirmann DJ. A comparison of the two one–sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. J Pharm Biopharm 1987; 15:657–80
11. Lehmann EL. Nonparametrics: statistical methods based on ranks. New York: McGraw–Hill, 1975. Chapters 3 and 4
12. Hasan MM, Najib NM, Muti H. A comparative bioavailability study on two sustained–release formulations of diclofenac so¬dium following a single dose administration. Int J Clin Pharm Ther Toxicol 1993; 31 (8): 387–91
13. S0rensen K. A long–term investigation of a new antirheumatic drug, diclofenac sodium (Voltaren). Scand J Rheumatol 1978; Suppl. 22:81–5
14. Nelson S, Brahim J. An evaluation of the analgesic efficacy of diclofenac potassium, aspirin, and placebo in postoperative dental pain. Todays Ther Trends 1995; 12 Suppl. 1: 3–14


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak