Введение
В последние десятилетия отмечается тенденция к увеличению числа диагностируемых системных заболеваний, в т. ч. ювенильного идиопатического артрита (ЮИА). По данным отдела медицинской статистики Министерства здравоохранения и социального развития РФ за 2007 г., распространенность ревматоидного артрита у детей составляла в среднем 45,8 на 100 тыс. детского населения, а у подростков – 121,5. В.А. Малиевский и соавт. установили, что в Республике Башкортостан в 2005 г. первичная заболеваемость детей ЮИА составила 11,4 случая на 100 тыс. детей в возрасте до 17 лет, распространенность – 79,7 случая на 100 тыс. [1, 2]. Имеющиеся литературные данные не позволяют точно проследить динамику заболеваемости ЮИА в РФ за длительный период времени.По данным бюро медицинской статистики ГБУ «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента ДЗМ», на 2016 г. в Москве зарегистрировано 1169 пациентов, страдающих ЮИА (рис. 1).
С 2012 по 2016 г. отмечается тенденция к росту числа пациентов, страдающих ЮИА, вероятно, такой рост обусловлен началом интенсивной работы по диагностике и выявлению пациентов с ревматическими заболеваниями детской ревматологической службой в г. Москве с апреля 2014 г.
Распространенность ЮИА в г. Москве на 2016 г. составила 52,2 на 100 тыс. детей (0–14 лет) и 99,8 на 100 тыс. подростков (15–17 лет), что в целом соответствует общероссийской статистике (рис. 2).
В ряде стран существует опыт длительного применения регистров больных ЮИА. В России длительный опыт ведения регистра детей с ЮИА с 2003 г. существует в Республике Башкортостан. Отмечено, что его создание позволило определить порядок лечения пациентов и обеспечить их ГИБП в необходимом объеме [1, 3]. С 2010 г. подобный регистр эффективно функционирует в Саратовской области [4]. В 2015 г. создан московский регистр пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями.
В задачи регистра входят: проведение эпидемиологических исследований по структуре ревматических заболеваний у детей, анализ терапии, контроль безопасности терапии, прогнозирование прироста потребности в базисных противовоспалительных и генно-инженерных препаратах, расчет заявок на терапию [5–7].
Федеральный проект регистра больных ювенильным артритом с 2010 г. реализуется Союзом педиатров России, Национальным центром здоровья детей, некоммерческим партнерством «Здоровое будущее» и компанией Aston group. На 2016 г. в нем содержится информация более чем о 3 тыс. детей, больных ЮИА, из 83 регионов РФ. Регистр открыт для широкого использования, его задачами являются выявление потребности в дорогостоящих препаратах, оптимизация оказания адресной специализированной помощи и создание листа ожидания для детей, нуждающихся в эндопротезировании суставов [8]. В 2016 г. были получены результаты первых исследований, проведенных на базе федерального регистра больных ЮИА. Так, было установлено, что за последние годы произошел существенный прогресс в ведении пациентов с системной формой ЮИА, однако при этом высокой остается доля больных, получающих глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и антибиотики [9].
Проблема терапии ревматических заболеваний у детей в настоящее время привлекает максимальный интерес со стороны педиатров и ревматологов. Широкий выбор препаратов, как базисных, так и генно-инженерных, позволяет индивидуализировать подход к лечению каждого ребенка. Создана концепция, позволяющая определить так называемый портрет пациента, позволяющая максимизировать терапевтический эффект препарата, минимизировав риск развития побочных эффектов.
Цель исследования: провести анализ структуры ЮИА по данным регистра детей с ревматическими заболеваниями в г. Москве.
Материал и методы
В исследование было включено 752 пациента, проживающих в г. Москве, в возрасте от 1 до 17 лет, из них 480 – женского пола (63,8%) и 272 (36,2%) – мужского пола.Все данные о пациентах были занесены в единый московский регистр детей с ревматическими заболеваниями. Нами проанализированы следующие показатели: половозрастные характеристики, общая структура ЮИА в дифференциации с различными вариантами (системный, полиартикулярный серопозитивный и серонегативный, олигоартикулярный, псориатический, энтезит-ассоциированный, недифференцированный); временные интервалы от дебюта заболевания до установления диагноза, назначения базисной и генно-инженерной биологической терапии; структура базисной противоворевматической терапии (метотрексат, циклоспорин А, колхицин, сульфасалазин, лефлуномид, азатиоприн, гидроксихлорохин); структура ГИБТ (этанерцепт, адалимумаб, тоцилизумаб, абатацепт, инфликсимаб, канакинумаб).
Статистический анализ: сравнение 3-х и 4-х групп по количественной шкале проводилось на основе непараметрического критерия Краскелла – Уоллеса. Сравнение 2-х групп по количественной шкале проводилось на основе непараметрического критерия Манна – Уитни. Статистическая значимость различных значений для бинарных и номинальных показателей определялась с использованием критерия хи-квадрат Пирсона. Для описания количественных показателей использовались среднее значение и стандартное отклонение в формате M ± S. Уровень статистической значимости был зафиксирован на уровне вероятности ошибки 0,05. Статистическая обработка данных выполнена с использованием пакетов прикладных программ Statistica 10 и SAS JMP 11.
Результаты исследования
Структура различных вариантов ЮИА, базисной противоревматической и генно-инженерной биологической терапии
Всего были проанализированы данные из московского регистра о 752 пациентах, страдающих ЮА, из них 480 – женского пола (63,8%) и 272 (36,2%) – мужского пола. Не для всех пациентов в этом исследования были получены данные в полном объеме, поэтому число пациентов может меняться в зависимости от производимого анализа.В связи с небольшим количеством пациентов с олигоартикулярным распространенным вариантом ЮИА проведено объединение данной когорты пациентов с пациентами с персистирующим олигоартикулярным вариантом.
Как видно из таблицы 1, в структуре ЮИА преобладают полиартикулярный серонегативный (37,6%) и олигоартикулярный (35,7%) варианты. Преобладание полиартикулярного варианта свидетельствует о том, что, по-видимому, не все пациенты с олигоартикулярным вариантом ЮИА на данный момент выявлены или не наблюдаются специалистами, т. к., по литературным данным, в структуре ЮИА должен преобладать (до 50%) олигоартикулярный вариант [2, 10].
Описательная статистика по всем измеренным показателям приведена в таблице 2. Так как не все показатели были получены у всех пациентов, то в первом столбце таблицы указано число человек, для которых данный показатель был получен.
Как видно из таблицы 2, средний возраст пациентов составил 10,8 года, средний возраст дебюта заболевания – 68,5 мес. (5 лет 7 мес.). В среднем интервал между дебютом заболевания и установлением диагноза составляет 9,2 мес., что превышает оптимальные сроки постановки диагноза. В среднем 3,5 мес. проходит от момента установления диагноза до назначения базисного противовоспалительного препарата. Таким образом, средний интервал от дебюта заболевания до начала противоревматической терапии составляет 12,5 мес., длительность данного периода снижает эффективность терапии.
В таблице 3 приведена частота встречаемости комбинаций различных препаратов базисной терапии, в таблице 4 – препаратов текущей ГИБТ.
Из таблицы 3 видно, что в 73,7% случаев пациенты получают базисную противовоспалительную терапию (БПВТ). В 84,1% случаев из них в качестве БПВТ используется метотрексат, являющийся «золотым стандартом» лечения ЮИА [11].
Из таблицы 4 видно, что 324 пациента (43,1%) получают ГИБТ. В структуре ГИБТ (рис. 3) у детей преобладают ингибиторы ФНО-альфа (этанерцепт и адалимумаб – 71%). Этанерцепт получают 41,7% всех детей, находящихся на ГИБТ, адалимумаб – 29,3%. Следующим по частоте назначения является тоцилизумаб, представляющий антитело к интерлейкину 6 (интерлейкина-6), – 19,1%. Его назначение целесообразно в первую очередь при системной форме ЮИА. В настоящее время доказана эффективность данного препарата при полиартикулярном варианте ЮИА. Абатацепт, являющийся блокатором костимуляции Т-лимфоцитов, получают 8,3% пациентов. Эффективность и безопасность данных препаратов в лечении ЮИА доказаны множеством исследований [12–17].
Сравнение групп по полу
Как известно, форма и вариант заболевания зависят от пола и возраста ребенка, есть данные о более агрессивном течении ЮИА у девочек. В то же время известно, что энтезитный вариант значительно чаще развивается у мальчиков, а при системной форме количество пациентов женского и мужского пола приблизительно равно [18, 19]. Нами была проанализирована связь пола детей с вариантом заболевания и некоторыми показателями активности заболевания между пациентами мужского и женского пола. Всего было исследовано 752 человека, из них 480 – женского пола (63,8%) и 272 (36,2%) – мужского пола. Для сравнения 2-х выделенных групп по количественным показателям использовался критерий Манна – Уитни, а для сравнения по качественным показателям – критерий хи-квадрат Пирсона. Средний возраст пациентов женского пола составил 10,6 ± 4,5 года, а мужского пола – 11,1 ± 4,2 года. Статистический анализ показал, что исследуемые выборки эквивалентны по возрасту (р=0,1765) (табл. 5).
Сравнение выделенных групп по показателям, характеризующим течение болезни и особенности терапии, приведено в таблице 6. Статистический анализ показывает, что у пациентов мужского пола возраст дебюта заболевания существенно выше (р<0,0001). Если у пациентов женского пола он составляет 63,2 ± 47,4 мес., то у пациентов мужского пола – 78,8 ± 45,6 мес.
Были обнаружены статистически значимые различия между пациентами мужского и женского пола по возрасту начала БПВТ (табл. 6). Возраст начала БПВТ выше у пациентов мужского пола (р=0,0217), несмотря на то, что группы не различаются ни по возрасту начала ГИБТ (р=0,0816), ни по интервалу времени, прошедшему до ГИБТ (р=0,3629).
Из таблицы 7 мы видим, что среди наиболее распространенных вариантов ЮИА (олигоартикулярный, полиартикулярный серонегативный по РФ, системный, недифференцированный), с учетом преобладания пациентов женского пола в исследовании, достоверных различий не выявлено.
Статистический анализ показывает, что энтезитный вариант ЮИА достоверно чаще (p=0,0019) наблюдается у пациентов мужского пола, а полиартикулярный серопозитивный по РФ – у пациентов женского пола (табл. 8).
Сравнение получаемой БПВТ (табл. 9) показывает, что пациентам мужского пола назначают сульфасалазин в 20% случаев, в то время как пациентам женского пола – только в 8% случаев. Вероятно, это связано с предпочтением сульфасалазина при энтезитном варианте ЮИА [18]. Метотрексат немного чаще назначается пациентам женского пола (90% против 80%). В назначениях остальных лекарственных препаратов различий не обнаружено.
Назначаемые ГИБП не различаются у пациентов женского и мужского пола (табл. 10).
Анализ бинарных переменных (табл. 11) показывает, что увеит встречается гораздо чаще у пациентов женского пола (р=0,0011). Эти данные также подтверждаются ранее проведенными исследованиями [6]. Инвалидность также встречается намного чаще у пациентов женского пола (р=0,010). Если по частоте назначения БПВТ пациенты женского и мужского пола не различаются (р=0,2033), то ГИБТ гораздо чаще назначается пациентам женского пола (р=0,0084).
Выводы:
1. Всего, по данным Московского городского регистра детей с ревматическими заболеваниями, с диагнозом ЮИА наблюдаются 752 пациента от 1 до 17 лет, из них 480 – женского пола (63,8%) и 272 (36,2%) – мужского пола. Среди них 283 (37,6%) страдают полиартикулярным серонегативным вариантом ЮИА, 269 (35,7%) – олигоартикулярным вариантом ЮИА, 82 (11%) – системной формой ЮИА, 15,7% приходится на иные формы ЮИА.2. Средний возраст пациентов составляет 10,8 года, средний возраст дебюта заболевания – 68,5 мес. (5 лет 7 мес.). Интервал между дебютом заболевания и установлением диагноза в среднем составляет 9,2 мес., интервал от дебюта заболевания до начала противоревматической терапии – 12,5 мес.
3. У пациентов мужского пола возраст дебюта заболевания существенно выше (р<0,0001). У пациентов женского пола он составляет 63,2±47,4 мес., у пациентов мужского пола – 78,8±45,6 мес.
4. Увеит достоверно чаще встречается у пациентов женского пола (р=0,0011).
5. БПВТ получают 73,7% пациентов, в 84,1% случаев препаратом базисной терапии является метотрексат.
6. ГИБТ получают 43,1% пациентов. В структуре ГИБП преобладают ингибиторы ФНО-альфа (этанерцепт и адалимумаб – 71%). Этанерцепт получают 41,7% всех детей, находящихся на ГИБТ, адалимумаб – 29,3%.
