Терапия нарушений метаболизма костной ткани

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 19.05.2010 стр. 735
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Лесняк О.М., Санникова О.Ю. Терапия нарушений метаболизма костной ткани // РМЖ. 2010. №11. С. 735

Остеопороз (ОП) – прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники (качества) костной ткани, что приводит к хрупкости костей и повышению риска перелома. Важно подчеркнуть, что заболевание протекает асимптомно до тех пор, пока не случится низкоэнергетический перелом. Он – самое распространенное заболевание костной ткани: остеопоротические переломы отмечается у половины всех женщин, находящихся в периоде постменопаузы, а также у мужчин старших возрастных групп [1]. По данным Российской ассоциации по ОП, каждые 5 минут в России происходит перелом шейки бедра, вызванный ОП, а в год в нашей стране из–за него происходит 9 млн переломов периферического скелета и более 3 млн случаев переломов позвонков (www.osteoporoz.ru). Пациенты, перенесшие один остеопоротический перелом, имеют высокий риск повторных переломов. Следовательно, наиболее важной целью лечения ОП является предотвращение переломов [1].

Костная ткань является разновидностью соединительной и вместе с хрящевой образует скелет. Для выполнения своих функций (движение, защита внутренних органов, костного мозга и нервной системы) скелет должен быть прочным, а, следовательно, жестким и гибким одновременно. Жесткость кости придают минералы (кальций, фосфор), а гибкость – органический матрикс (коллаген I типа и неколлагеновые белки: остеокальцин, остеонектин, остеопонтин и др.). В течение всей жизни человека, начиная с рождения и дальше, с возрастом, и жесткость, и гибкость кости снижаются, поскольку происходят потеря минералов и повреждение матрикса. Для того чтобы противостоять этим проявлениям старения, в кости существует процесс постоянного обмена (ремоделирования), обеспечивающий обновление всего скелета 3–4 раза за жизнь. Способность костной ткани к самостоятельному ремоделированию способствует не только адаптации и обновлению, но и заживляет переломы, трещины, а также микропереломы. Таким образом, ремоделирование кости – это процесс, работающий в течение всей жизни и направленный на восстановление и сохранение скелета как структурного и функционального органа.
Ремоделирование выполняется двумя основными клетками костной ткани: остеокластами, резорбирующими кость, и остеобластами, формирующими новую кость. Остеокласты – многоядерные гигантские клетки, проис­ходящие из мононуклеарных фагоцитов, продуцируемых гематопоэтической системой. Прикрепившись к кости, остеокласты начинают продуцировать множество протеолитических ферментов, разрушающих матрикс кости, а также ионы водорода, рассасывающие кристаллы гидроксиапатита. Весь процесс резорбции кости занимает обычно несколько дней.
Процесс костеобразования, продолжающийся несколько недель, выполняется остеобластами. По­след­ние происходят из предшественников – мезенхимальных или стромальных стволовых клеток. Остео­бласты значительно меньше размером, чем остеокласты, и имеют одно ядро. Они синтезируют остеоид, органический матрикс кости, и ответственны за дальнейшую его минерализацию. Примерно один из десяти остеобластов при образовании нового костного матрикса остается замурованным внутри и превращается в остеоцит. Остеоциты соединены друг с другом и с покровными клетками длинными отростками, позволяющими функционировать целой коммуникационной системе внутри кости. Благодаря этому остеоциты служат системой «быстрого реагирования» на любые внутренние и внешние стимулы и регулируют процессы резорбции и костеобразования.
Костное ремоделирование – гомеостатический процесс, вовлекающий повторные циклы резорбции и депозиции новой кости. В норме ежедневно в различных частях скелета работают от 2 до 5 млн единиц (мест) костного ремоделирования, каждая состоящая из нескольких остеокластов и множества остеобластов. Важно понимать, что их активности тесно связаны друг с другом: костная резорбция предшествует костеобразованию и связана с целым рядом сложнейших метаболических изменений. Предшествен­ники остеобластов вырабатывают ряд веществ, способных связываться с рецепторами остеокластов и, как это ни парадоксально, усиливают дифференцировку и активацию остеокластов. Ведущую роль из них играют макро­фаг–коло­ниестиму­лирующий фактор (М–КСФ) и лиганд RANK (рецептора активации фактора NF–KB). Моно­нуклеары обеспечивают условия для работы новых остеобластов, синтезирующих компоненты органического матрикса для восстановления дефекта кости. Активация одних клеток приводит к активации других, так что количество резорбированной ткани соответствует количеству вновь образованной кости. Затем наступает период относительного покоя, сменяющийся периодом незначительной активности клеток, далее проходит новый цикл ремоделирования. Постоянный костный обмен важен для здоровья костной ткани, он предупреждает накопление старой, «усталой» кости, способствует репарации микропереломов и изменению костной архитектоники в ответ на повторные нагрузки. Не надо забывать, что кость является резервуаром кальция в организме и ремоделирование обеспечивает процесс гомеостаза кальция.
Дефицит эстрогенов после наступления менопаузы приводит к увеличению скорости костного ремоделирования, при этом увеличивается количество резорбированной кости и снижается объем вновь образованной, что приводит к потере массы кости и ее структурным нарушениям. Постменопаузальный ОП характеризуется гиперактивностью остеокластов, приводящей к столь высокой скорости потери кости, что для компенсации последствий работы нескольких аномально активированных остеокластов требуется несколько месяцев деятельности многочисленных остеобластов. В связи с указанным процессом за первые 10 лет от наступления менопаузы женщина теряет 20–30% трабекулярной и 5–10% кортикальной кости. Одновременно ухудшается качество кости: уменьшается ее объем и толщина трабекул, снижается их количество. Чрезмерная резорбция костной ткани, не компенсируемая костеобразованием, лежит в основе и других костных заболеваний, таких как болезнь Педжета, метастазирование опухолей и др.
Возможности медикаментозного воздействия на костную ткань в мировой медицинской литературе обсуждаются с 60–х годов XX столетия. В 1962 г. Н. Fleisch и S. Bisaz впервые высказали предположение о влиянии пирофосфата на физиологическую регуляцию процесса обмена кальция, что привело в дальнейшем к внедрению в клиническую практику целой группы фармакологических препаратов, получивших название бисфосфонатов. Они были синтезированы как устойчивые аналоги встречающихся в природе соединений пирофосфата, имеющие высокое сродство к гидроксиапатиту и селективно присоединяющиеся к костной ткани, влияя на процессы ремоделирования за счет снижения активности остеокластов, что подвело основу для использования их в качестве антирезорбтивных средств. В отличие от множества других лекарственных препаратов бисфосфонаты прикрепляются к активным участкам костного ремоделирования и именно там проявляют свой эффект [2].
Первенцем на этом пути стал этидронат. Синтези­рованный около 100 лет назад, он нашел применение как ингибитор коррозии или комплексный агент в различных отраслях промышленности при изготовлении тканей, минеральных удобрений, нефтепереработке. Первое описание медицинского применения бисфосфонатов опубликовано в 1969 г. в журнале «Ланцет», когда 16–месячного ребенка с оссифицирующим миозитом успешно лечили этидронатом с целью подавления внекостной оссификации. В 1972 г. была опубликована первая статья об эффективности этидроната при болезни Педжета [2].
В последующем было синтезировано второе поколение бисфосфонатов, содержащих атом азота, антирезорбтивная активность которых была существенно выше. Сейчас известно, что азотсодержащие бисфосфонаты подавляют метаболизм мевалоната и пренилирование белков, что приводит к структурным изменениям внутри остеокласта и нарушению его функции. Благодаря этому костный обмен возвращается к физиологическому уровню, наблюдавшемуся до менопаузы, и предупреждаются дальнейшая деструкция микроархитектоники и потеря кости. Обмен кости остается стабильным на протяжении длительного приема алендроната, по крайней мере в течение 10 лет. Это доказывает, что аккумуляция препарата в кости не приводит к гиперсупрессии ремоделирования.
В настоящее время бисфосфонаты являются признанным методом профилактики и лечения ОП у мужчин и у женщин. Исследования, успешно проведенные на десятках тысяч пациентов, показали, что бисфосфонаты безопасны, хорошо переносятся, имеют мало побочных эффектов, подавляют костную резорбцию, способствуют повышению МПК и снижают риск переломов.
В настоящее время в клинической практике используется несколько бисфосфонатов (алендронат, ризедронат, ибандронат, золедроновая кислота) с различными путями и режимами введения (таблетка 1 раз/нед. или 1 раз/мес., внутривенные введения раз в 3 месяца или раз в год).
Первое место по продолжительности изучения, количеству проведенных исследований и наличию серьезной и разнообразной доказательной базы эффективности и переносимости в клинической практике занимает алендронат. Лечение алендронатом эффективно уже к концу года приема у 95% пациентов [3].
Наиболее весомый вклад в проблему изучения эффективности алендроната внесли исследования FOSIT (Fosamax International Trial) и FIT (Fracture Intervention Trial), из которых известно, что МПК в области позвоночника уже к 3–му мес. лечения увеличивается на 3%. К концу 12–го мес. приема алендроната отмечено повышение МПК в поясничном отделе позвоночника на 13,7% и проксимальном отделе бедра на 5,4%. Риск новых переломов позвонков снизился на 47%, частота прогрессирования деформации позвонков – на 64%, риск болезненных переломов позвонков – на 55%. Продол­же­нием исследования FIT послужило исследование FLEX по 10– ли­бо 5–летнему приему алендроната с переводом на плацебо, показавшее снижение общего риска периферических переломов на фоне непрерывного 10–летнего лечения (частота составила 5,3% для плацебо и 2,4% для алендроната).
К настоящему времени доказано, что алендронат снижает риск не только переломов позвонков, но также других типов остеопоротических переломов, включая переломы предплечья и проксимального отдела бедра. По данным мета–анализов результатов рандомизированных контролируемых испытаний, алендронат снижает относительный риск новых переломов позвонков на 48%, внепозвоночных переломов – на 49%, перелома шейки бедра – на 55%. Кроме того, алендронат эффективен при первичной профилактике переломов позвонков. Исследование FIT продемонстрировало также уменьшение боли и повышение мобильности больных постменопаузальным ОП, принимающих алендронат. Сходные результаты были обнаружены у мужчин и пациентов со стероидным ОП.
Особенности метаболизма бисфосфонатов и их прочное длительное соединение с костной тканью позволили предположить, а затем и доказать эффективность более редкого приема. Так, алендронат, принимаемый в дозе 70 мг 1 раз/нед., так же эффективен, как принимаемый ежедневно в дозе 10 мг/сут., но при этом сопровождается лучшей приверженностью пациента проводимому лечению.
В целом бисфосфонаты хорошо переносятся и по­бочные эффекты встречаются редко. Тем не менее пациенты должны быть проинформированы о возможных осложнениях лечения. Началу лечения должно предшествовать обследование пациента, направленное на поиск возможных противопоказаний: состояние полости рта, функциональные пробы почек и печени, общий клинический анализ крови, уровень кальция, магния, фосфора и щелочной фосфатазы в сыворотке крови.
При приеме бисфосфонатов возможна транзиторная гипокальциемя, обычно протекающая бессимптомно. Клини­чески значимая гипокальциемия регистрировалась при слишком быстрой внутривенной инфузии бисфосфоната и при одновременном лечении аминогликозидами. Индуци­рованная бисфосфонатами гипокальциемия также наблюдается при дефиците витамина D, поэтому для ее предупреждения лечение этими препаратами всегда сопровождается назначением холекальциферола или альфакальцидола.
При пероральном приеме бисфосфонатов отмечены случаи раздражения пищевода, обычно связанные с нарушениями инструкции по приему препарата (принимать таблетку утром с полным стаканом воды, после чего 30 мин. не принимать пищу и не ложиться). Крупное рандомизированное контролируемое испытание с участием более 20 000 пациентов продемонстрировало отсутствие разницы в частоте любых побочных эффектов, включая гастроинтестинальные, между ежедневным, еженедельным приемом алендроната и плацебо.
После внутривенной инфузии бисфосфоната у 20–40% больных регистрируется лихорадка и другие проявления гриппоподобного синдрома (головная боль, миалгии и т.д.). Обычно эта реакция начинается 10 ч спустя после инфузии и продолжается 1–2 дня. Воз­можно назначение симптоматической терапии, которая, однако, в большинстве случаев не требуется. В целом острофазовая реакция наблюдается практически только на первую инфузию и крайне редко наблюдается при повторных вливаниях.
У больных с инфекцией полости рта, а также у пациентов после иплантации, экстракции зуба или другого вмешательства в полости рта возможно развитие остеонекроза челюсти на лечении бисфосфонатами, наблюдающееся крайне редко. В подавляющем большинстве описанные в литературе случаи касались пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших длительно большие дозы внутривенных бисфосфонатов по поводу костных метастазов.
Оптимальной продолжительностью лечения бисфосфонатами считается 3–5 лет. Выделяются 3 фазы лечения: до 12 мес. – фаза репарации, от 6 до 36 мес. – фаза восстановления, 24–60 мес. – фаза поддержки костной ткани [2]. Лечение бисфосфонатами должно проводиться в непрерывном режиме на протяжении ряда лет, и это необходимо объяснять каждому пациенту, который начинает лечение. Наибольшая скорость повышения МПК наблюдается в течение первых 12 мес. лечения, когда лакуны резорбции начинают репарироваться и заполняются костной тканью. Во время последующих фаз повышение МПК не столь заметно, поскольку в этот период восстанавливаются структура трабекулярной ткани и ширина трабекул. Общепринято, что выраженное снижение риска перелома в течение первого года терапии бисфосфонатами обусловлено восстановлением трабекулярной сети и повышением МПК.
К настоящему времени опубликованы результаты длительных (7–10–летних) исследований по применению алендроната при постменопаузальном ОП, показавшие постоянное увеличение МПК примерно на 0,7% в год. Таким образом, за 10–летний период плотности кости в области позвоночника увеличивается на 13,7%, в области шейки бедра – на 6,7%. Это свидетельствует о том, что позитивный баланс при костном ремоделировании сохраняется на всем протяжении длительного лечения. При этом показано отсутствие значимых нарушений минерализации скелета. Биопсии костной ткани, проведенные через 7 лет после начала терапии, показали, что строение трабекул не нарушается, микропереломы не обнаруживаются, а количество нормальных кристаллов гидроксиапатита увеличивается, свидетельствуя о том, что кость становится более устойчивой к компрессии.
Показателем эффективности применения бисфосфонатов является снижение концентрации маркеров костной резорбции в сыворотке крови пациента, наблюдаемое уже через 3–6 нед. лечения. Если к концу 2–3–го мес. терапии не произошло снижения маркеров на 30–40%, следует задуматься, принимает ли пациент препарат и правильно ли он это делает. Денситометрия при приеме бисфосфонатов проводится раз в год. Интересно, что в крупных многоцентровых исследованиях бисфосфонатов было показано снижение риска переломов даже в отсутствие повышения МПК.
В последние годы на рынке появились дженерики бисфосфонатов, в частности алендроната. Для широкого внедрения в клиническую практику важно знать, были ли проведены исследования на биоэквивалентность дженерического препарата и оригинального средства.
В 2003 г. было проведено исследование биоэквивалентности Теваната оригинальному препарату, целью которого является сравнение фармакокинетических параметров Теваната и оригинального препарата (Фосамакс). На 120 здоровых добровольцах было проведено тройное перекрестное рандомизированное исследование кинетики накопления препаратов в моче, которая изучалась в течение 36 ч после однократного приема внутрь 70 мг, отмывочный период между приемами препаратов составлял 7 дней. Результаты исследования показали отсутствие достоверных различий по фармакокинетическим параметрам: максимальной концентрации в моче Rmax, времени достижения максимальной концентрации в моче Тmax, общему количеству экскретируемого неизмененного препарата в моче в течение 36 часов Тае(0–36). Другими словами, Теванат 70 мг полностью биоэквивалентен оригинальному препарату [4]. Следовательно, появление дженерического препарата алендроновой кислоты компании Teva позволяет применять Теванат для увеличения минеральной плотности кости и снижения риска переломов (в качестве первичной и вторичной профилактики), лечения ОП у мужчин, стероидного ОП. Необходимо помнить о достаточном поступлении кальция и витамина холекальциферола в комбинации с пероральными препаратами для лечения ОП.
Таким образом, хорошо изученный механизм действия бисфосфонатов наряду с опытом длительного лечения тысяч пациентов с ОП в контролируемых испытаниях свидетельствуют об их положительном влиянии на здоровье костной ткани. Они снижают скорость обмена костной ткани и повышают МПК. Эти изменения ассоциируются с достоверным статистически значимым снижением риска переломов позвонков и переломов периферического скелета. Данные клинических испытаний продолжительностью до 10 лет продемонстрировали сохраняющуюся эффективность и хорошую переносимость алендроната. Более редкий режим приема обеспечивает больных более удобной формой приема при сохраненной эффективности.
Азотсодержащие бисфосфонаты включены во все зарубежные клинические рекомендации по ОП, а также наряду со стронция ранелатом названы препаратами первой линии в лечении постменопаузального ОП в «Российских клинических рекомендациях по диагностике и лечению ОП» [5]. Алендронат также эффективен при ОП у мужчин, стероидном ОП и в качестве средства первичной профилактики ОП.

Литература
1. The living skeleton. Ed. Ch. Roux. Wolters Kluwer Health 2007; 113pp.
2. Bartl R., Frisch B., von Tresckow E., Bartl C. Bisphosphonates in Medical Practice. Springer 2007; 265 pp.
3. Hochberg M.C., Rizzoli R. Long–term experience with alendronate in the treatment of osteoporosis. Expert Opin. Pharmacother. 2006; 7(9): 1201–1210.
4. MDS Pharma Services Canada 2003. Report AA 03870.
5. Остеопороз/под ред. О.М.Лесняк, Л.И.Беневоленской.– 2–е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2010.– 272 с. – (Серия «Клинические рекомендации»).

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak