Терапия остеоартроза при сопутствующих метаболических нарушениях

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №25 от 15.12.2015 стр. 1504-1506
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Бирюкова Е.В., Соловьева И.В. Терапия остеоартроза при сопутствующих метаболических нарушениях // РМЖ. 2015. №25. С. 1504-1506

В статье рассматриваются вопросы терапии остеоартроза при сопутствующих метаболических нарушениях

Для цитирования. Бирюкова Е.В., Соловьева И.В. Терапия остеоартроза при сопутствующих метаболических нарушениях // РМЖ. 2015. No 25. С. 1504–1506. 

     Учитывая высокую распространенность сахарного диабета (СД), не удивляет, что с данной проблемой приходится сталкиваться не только эндокринологам, но и специалистам разного профиля. По экспертной оценке Международной федерации диабета, в 2014 г. число больных СД во всем мире достигло 387 млн, причем 90% случаев приходится на долю СД 2-го типа [7]. При CД вследствие развивающихся метаболических расстройств происходят изменения практически во всех тканях организма. Так, поражение сетчатки, нервной системы, сосудов нижних конечностей, почек, сердца достаточно хорошо изучены, однако состоянию опорно-двигательного аппарата у пациентов с СД уделено не так много внимания.
     В эпидемиологических исследованиях показано частое сочетание остеоартроза (ОА) с ожирением, метаболическим синдромом и СД 2-го типа [2, 10, 23]. В первую очередь это относится к ОА коленных суставов, при котором выявлена четкая зависимость между величиной индекса массы тела (ИМТ) и риском этой патологии [2, 11, 13]. При ОА, как правило, быстрее поражаются так называемые нагрузочные суставы, особенно суставы нижних конечностей (коленный и тазобедренный), что значительно ухудшает качество жизни больных, сопровождается гиподинамией и может приводить к развитию инвалидности. В исследовании F.M. Cicuttini et al. показано, что прибавка массы тела всего на 1 кг увеличивает риск ОА коленного сустава и карпометокарпальных суставов на 9–11%. Кроме того, симптоматический или бессимптомный ОА нижних конечностей был обнаружен у тех, кто был лишь на 3–5 кг тяжелее своего близнеца-брата или сестры [10]. У лиц с ИМТ>30 кг/м2 риск развития ОА коленных суставов в 4 раза  выше, чем при  ИМТ 25 кг/м2 [20]. Исследование Hart et al. [16], включившее 1000 женщин, выявило, что относительный риск развития одностороннего и двустороннего ОА коленных суставов, по данным рентгенологического исследования, составил 6,2 для ИМТ<23,4 кг/м2 и для ИМТ>26,4 кг/м2. Ожирение оказывает  влияние и на прогноз ОА [18]. Описаны 27% и 69% случаев артропластики соответственно бедра и колена у женщин среднего возраста с ожирением в Великобритании [2]. Повышенная масса тела способствует прогрессии рентгенологических проявлений ОА коленных суставов, при этом влияние высокого ИМТ на заболеваемость ОА выше, чем на прогрессирование ОА [10, 11]. Итак, ожирение является одной из важных причин развития ОА и его прогрессирования.
     Сложность патогенеза ОА связана с особым строением хрящевой ткани. Ее основная функция сводится к адаптации сустава к механической нагрузке (сжатие при нагрузке и восстановление при ее снятии) и обеспечению движения в суставе без трения суставных поверхностей [2, 11]. При этом компоненты внутрисуставной жидкости обеспечивают механические характеристики суставов. Напомним, что суставной хрящ на 98% состоит из соединительнотканного матрикса, основными компонентами которого являются коллагеновые волокна, в основном II типа. Все остальное пространство заполнено гиалуроновой кислотой и сульфатированными протеогликанами. При недостатке глюкозамина ухудшается качество синовиальной жидкости, может появляться хруст в суставах. Ключевая роль в поддержании равновесия между анаболическими и катаболическими процессами отводится клеточным элементам хряща – хондроцитам [8]. 
     Существует несколько точек зрения в отношении механизмов, при помощи которых ожирение способствует развитию ОА [20]. Несомненно, что при лишнем весе происходит повышенная механическая нагрузка на различные суставы. Интересно, что на поверхности хондроцитов обнаружены механорецепторы, чувствительные к давлению и связанные с внеклеточным матриксом сигнальным каскадом. Вероятно, что ожирение может индуцировать повреждение хряща через активацию этих рецепторов [22].
     Вместе с тем существуют и другие механизмы, связанные с ожирением, способные изменить метаболизм хрящевой, костной ткани и привести к развитию ОА (рис. 1). В научной литературе представлены многочисленные данные о взаимосвязи ОА с метаболическими нарушениями, связанными с инсулинорезистентностью (ИР) [2, 14, 19]. Жировая ткань является эндокринным органом и секретирует большое количество цитокинов, хемокинов и пептидов, осуществляющих важные физиологические функции в организме. Имея паракринный, аутокринный и эндокринный механизмы действия, адипоцитокины влияют на метаболизм углеводов, жиров, процессы воспаления, свертывания, иммунитета, ангиогенеза, жизнедеятельности костной, хрящевой ткани и многое другое [20, 28]. 

1504-1.gif 

     Нарушение регуляции синтеза и секреции сигнальных веществ жировой тканью может служить связующим звеном, посредством которого ожирение и ИР становятся факторами риска заболеваний опорно-двигательного аппарата, поскольку активизируют дегенеративно-воспалительные процессы в суставных структурах. Известно, что накопление жира в организме не всегда является равномерным. Причем риск развития сопутствующих ожирению патологических состояний в значительной степени определяется особенностями отложения жировой ткани в организме [29]. Более опасно абдоминальное отложение жира, о котором свидетельствует увеличение окружности талии (у мужчин – более 94 см, у женщин – более 80 см). Особенность абдоминального жира заключается в том, что в нем очень активно протекают метаболические процессы. Адипоциты висцерального (в отличие от подкожного) жира имеют высокую плотность и чувствительность β-адренорецепторов (особенно β3-типа), рецепторов кортизола и андрогенов, но при этом низкую плотность и чувствительность инсулиновых рецепторов и α-адренорецепторов. Незначительное влияние инсулина в абдоминальной жировой ткани способствует повышенной продукции свободных жирных кислот. ИР представляет собой снижение биологических эффектов инсулина в различных органах и тканях. При этом возникает необходимость в увеличении количества инсулина для компенсации состояния ИР. Развивающаяся компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ) усиливает поглощение глюкозы периферическими тканями, а также уменьшает гепатическую продукцию глюкозы печенью, что определенное время поддерживает нормальное содержание глюкозы крови. ГИ, с одной стороны, необходима для преодоления ИР, а с другой – является патологическим процессом, способствующим возникновению и развитию метаболических, гемодинамических и системных нарушений. Нарушение метаболизма инсулина при ожирении также способствует ухудшению анаболических процессов в хондроцитах, учитывая их чувствительность к инсулину [21].
     В настоящее время ожирение рассматривается как состояние хронического системного воспаления, что связано с увеличением синтеза провоспалительных цитокинов как адипоцитами, так и макрофагами жировой ткани (например, ИЛ-1b, ИЛ-6, С-реактивного протеина, ФНО-a). При этом количество макрофагов, мигрирующих в жировую ткань (особенно в висцеральную), тем больше, чем выраженнее состояние ИР [27]. Это вносит весомый вклад в развитие ОА, патофизиологические механизмы развития которого включают и еще одно существенное нарушение – сопутствующее хроническое воспаление, ведущее к разрушению гиалинового хряща (основной компонент сустава) [11, 31]. 
     Воспаление усиливает разрушение хряща. Провоспалительные цитокины способствуют высвобождению хондроцитами ферментов, прежде всего матриксных металлопротеиназ, активаторов плазминогена, повреждающих коллаген и протеогликаны хрящевой ткани [26]. Повреждение хондроцита связано с активацией специфических рецепторов на мембране (рецепторы к ИЛ-1, лептину, фибронектину f), запускающих активацию синтеза провоспалительных и деструктивных медиаторов, опосредованную белками ядерного фактора транскрипции-kB (NF-kB). К тому же значение имеет увеличение продукции цитокинов, которые стимулируют синтез протеаз, активатора плазминогена, простагландина Е и способствуют, с одной стороны, пролиферации синовиальных клеток, с другой – подавляют хондроцитами синтез коллагена и протеогликанов [8, 15, 20]. ОА сопровождается гиперпродукцией хондроцитами циклооксигеназы-2, фермента, индуцирующего синтез простагландинов, принимающих участие в развитии воспаления и индуцибельной формы оксида азота, оказывающего токсическое действие на хрящ и индуцирующего апоптоз хондроцитов [16, 20, 31]. Обмен в хрящевой ткани изменяется в сторону преобладания катаболических процессов при несостоятельности анаболических. Характерным признаком деструкции хряща является потеря матриксом гликозаминогликанов (гиалуроновая кислота, хондроитинсульфат), как следствие, сопротивление хрящевого матрикса воздействию физической нагрузки уменьшается, и поверхность хряща становится чувствительной к повреждению. Следует учитывать, что последствия ОА – боль и нарушение функции сустава вынуждают больного сократить или ограничить физическую активность, что в свою очередь увеличивает прибавку массы тела, ухудшает чувствительность тканей к инсулину и затрудняет терапию СД 2-го типа и ожирения [5].
    Для проведения патогенетической терапии ОА существует несколько групп препаратов. Одной из них является группа SYSADOA (Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis) – симптоматические препараты замедленного действия, принадлежащие к разным по химической структуре соединениям и представляющие собой биологически активные (хондромодулирующие, хондропротективные) субстанции, состоящие из компонентов хрящевой ткани, необходимых для построения и обновления суставного хряща [4, 5, 17]. Эффект этого класса препаратов проявляется более медленно по сравнению с симптоматическими средствами, но при этом длится после окончания их применения. Эти средства обладают противовоспалительным и обезболивающим действием, что позволяет уменьшить дозировки применяемых НПВП, и, соответственно, снизить риск нежелательных эффектов этого класса лекарственных средств. 
     В настоящее время накоплена достаточная доказательная база, свидетельствующая об эффективности SYSADOA в качестве моно- и комбинированной терапии и необходимости их применения для долгосрочного лечения и профилактики развития ОА [4, 6, 12]. Особенностями применения препаратов этой группы являются постепенное наступление эффекта – спустя 2–8 нед. от начала терапии и его сохранение в течение 2 мес. и более после окончания лечения [3, 4]. 
     Одним из современных и наиболее изученных хондропротекторов можно считать препараты на основе хондроитин сульфата натрия (ХСН) и глюкозамина (ГА). Эффективность применения ХСН и ГА при ОА определяется их способностью активно влиять на метаболизм костной и хрящевой ткани, стимулировать синтез соединительной ткани, как следствие, способствовать регенерации и предотвращению процессов разрушения хряща [12]. 
     Оба лекарственных средства показаны к применению при ОА, а эффективность значительно   увеличивается при их совместном применении [3, 4]. Оба препарата оказывают анаболическое действие на структуру хряща, стимулируя синтез протеогликанов. Напомним, что ГА усиливает выработку хрящевого матрикса и обеспечивает неспецифическую защиту хряща от химического повреждения, снижает провоспалительное, деструктивное действие цитокинов, препятствует образованию супероксидных радикалов. ГА используется хондроцитами для синтеза протеогликанов, глюкозаминогликанов и гиалуроновой кислоты. ХСН стимулирует образование гиалуроновой кислоты, а также синтез протеогликанов и коллагена типа II. Подавляя активность гиалуронидазы, ХСН защищает гиалуроновую кислоту от ферментативного расщепления; стимулирует механизмы репарации хряща и угнетает активность ферментов, которые расщепляют хрящевую ткань. Кроме того, сохраняя воду в толще хряща, ХСН повышает прочность соединительной ткани [17].
     Отличительными особенностями ХСН и ГА являются собственный умеренный обезболивающий эффект и противовоспалительное действие. Поэтому при лечении ОА сочетание ХСН и ГА не только облегчает клинические симптомы заболевания, но и уменьшает потребность в HПВС [3, 12]. Лечение ХСН и ГА хорошо переносится пациентами.
     Необходимость длительной, по существу, пожизненной, терапии ОА обосновывает особые требования к безопасности лекарственных средств. Учитывая клинический профиль пациента с ОА, который, как правило, включает избыточную массу тела / ожирение – ведущий фактор риска развития СД 2-го типа (не говоря о пациентах с СД 2-го типа), крайне важно быть уверенным в метаболической безопасности терапии ОА в отношении как показателей углеводного обмена, так и чувствительности к инсулину. Очень важно, чтобы медикаментозные вмешательства не способствовали прогрессированию метаболических расстройств у пациентов с ожирением и ухудшению гликемического контроля при СД 2-го типа.
     Некоторое время назад появилась информация о повышении уровня глюкозы натощак и ухудшении чувствительности тканей к инсулину на фоне терапии ХСН и ГА. Эти экспериментальные исследования были выполнены на животных моделях, и, хотя применялись большие дозы указанных препаратов и чаще парентеральный путь введения, их результаты послужили поводом для дискуссий о возможном диабетогенном риске применения препаратов ХСН и ГА [24].
     Вместе с тем в последние годы проведено много рандомизированных клинических исследований (КИ) с ХСН и ГА [6, 25, 26, 30]. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом КИ приняли участие пациенты с ОА и СД 2-го типа (с удовлетворительным контролем гликемии); общая продолжительность исследования составила 90 дней [25]. В ходе КИ не выявлено различий по лабораторным показателям углеводного обмена между группой плацебо и группой ХСН (1200 мг/сут) и ГА (1500 мг/сут). В частности, применение ХСН и ГА никак не отразилось на уровне HbA1c. Изучив состояние углеводного обмена у пациентов с СД 2-го типа, страдающих ОА, авторы пришли к выводу, что применение ХСН и ГА не ухудшает показатели углеводного обмена. 
     В целом изучению гликемического контроля у пациентов с СД 2-го типа, получающих по поводу ОА ХСН и ГА, были посвящены КИ различной длительности. Наиболее исчерпывающая информация о влиянии применения ХСН (1200 мг/сут) и ГА (1500 мг/сут) на гомеостаз глюкозы представлена в недавно опубликованном R.R. Simon et al. обзоре [ 26]. Авторы провели анализ многочисленных КИ (период наблюдения – от 4 нед. до 3 лет) с применением ХСН и ГА для оценки их влияния на метаболизм глюкозы у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе и с различными нарушениями гликемии, включая больных с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) и больных СД 2–го типа. В целом не было обнаружено существенного влияния ХС и ГА на уровень HbA1c, концентрацию глюкозы натощак и после глюкозотолерантного теста как у пациентов с нормальной толерантностью к глюкозе, так и у пациентов с НТГ и СД. Кроме того, терапия ХСН и ГА не приводила к существенным изменениям чувствительности периферических тканей к инсулину при изучении метаболизма глюкозы с помощью гипергликемического клэмпа. Более того, долгосрочные КИ показали, что терапия ХСН и ГА не ассоциируется с увеличением частоты новых случаев СД 2-го типа.
     На сегодняшний день одним из эффективных направлений лечения ОА является комбинированная фармакотерапия. Наиболее удобны официальные комбинированные препараты для перорального приема. Их преимущество заключается в сочетании 2 активных ингредиентов: ХСН и ГА гидрохлорида в эффективных дозировках (ХСН 1200 мг/сут и ГА 1500 мг/сут), что, несомненно, улучшает приверженность пациента к длительному лечению [3, 4]. Доказан синергизм в действии ХСН и ГА, что проявляется значительным увеличением продукции протеогликанов хондроцитами при совместном применении этих веществ по сравнению с монотерапией каждым из данных препаратов [12]. Комбинация ХСН и ГА в одном лекарственном средстве не только стимулирует регенерацию хрящевой ткани, но и уменьшает потребность в НПВП, что становится важным при лечении ОА у пациентов с коморбидностью.
     Патогенетически обоснованным при болевой симптоматике ОА считается назначение комбинации ХСН, ГА и малых доз НПВП [3–5]. Существует другая лекарственная форма: в 1 капсуле содержится ХСН 200 мг, ГА гидрохлорид 250 мг и ибупрофен 100 мг, который оказывает быстрое противовоспалительное и обезболивающее действие и является более безопасным по сравнению с другими НПВС. При назначении хондропротективной терапии в период болевого эпизода предпочтение отдается комбинированному препарату ( ХСН, ГА и ибупрофен). После купирования болевого синдрома рационально перейти на прием пероральных форм ХСН и ГА (1 капс. 2–3 р./сут) курсом 3–6 мес. и более. Такая последовательная схема назначения препаратов улучшает приверженность пациентов лечению. 
     Лечение ОА представляет собой непростую задачу, а эффективность его в повседневной практике порой далека от желаемой. Сбалансированный состав современных комбинированных форм хондропротекторов, объединяющих ХСН, ГА, хорошая переносимость позволяют достичь оптимального терапевтического результата и избежать неблагоприятных метаболических сдвигов у пациентов с нормальной толерантностью к глюкозе и с различными нарушениями гликемии при длительном применении.
Литература
1. Алексеева Л.И. Препараты замедленного действия в лечении остеоартроза // Лечение и профилактика. 2012. № 1. С. 29–38.
2. Насонова В.А., Мендель О.И., Денисов Л.Н. Остеоартроз и ожирение: клинико-патогенетические взаимосвязи // Профилактическая медицина. 2011. № 1. С. 29–37.
3. Ивкин Д. Ю., Ивкина А. С. Симптоматические препараты замедленного действия в терапии остеоартроза. // Лечащий врач. 2012. № 7. С.100–104.
4. Зонова Е.В. Остеоартроз. Выбор безопасной тактики лечения пациента с коморбидностью // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. 2014. № 3. С. 12–17.
5. Пилипович А.А., Данилов А.Б. Современные подходы к терапии остеоартроза // РМЖ. 2014. Специальный выпуск. С. 43–46.
6. Шарапова Е.П., Алексеева Л.И. Результаты исследования препарата Хондроксид при остеоартрозе коленных суставов // Consilium Medicum. 2012. № 2. С. 72–77.
7. Atlas, 7th ed. International Diabetes Federation, 2014.
8. Buckwalter J.A., Mankin H.J., Grodzinsky A.J. Articular cartilage and osteoarthritis // Instr Course Lect. 2005. Vol. 54. P. 465–480.
9. Calamia V., Ruiz-Romero C., Rocha B. et al. Pharmacoproteomic study of the effects of chondroitin and glucosamine sulfate on human articular chondrocytes // Arthritis Res Ther 2010. Vol. 12. P. 138.
10. Cicuttini F.M., Baker J.R., Spector T.D. The association of obesity with osteoarthritis of the hand and knee in women: a twin study // J Rheumatol. 1996. Vol. 23 (7). P. 1221–1226.
11. Coggon D., Reading I., Croft P. et al. Knee osteoarthritis and obesity // Int J Obesity. 2001. Vol. 25. P. 622–627.
12. Clegg D.O., Reda D.J., Harris C.L. еt al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis // N Engl J Med. 2006. Vol. 354. P. 795–808.
13. Ding C., Parameswaran V., Cicuttini F. et al. Association between leptin, body composition sex and knee cartilage morphology in older adults: the Tasmanian older adult cohort (TASOAC) study // Ann Rheum Dis. 2008. Vol. 67. P. 1256–1260.
14. Dumond H., Presle N., Terlain B. et al. Evidence for a key role of leptin in osteoarthritis // Arthritis Rheum. 2003. Vol. 48. P. 3118–3129.
15. Goldring M.B., Berenbaum F. The regulation of chondrocyte function by proinflammatory mediators: prostaglandins and nitric oxide // Clin. Orthop. Relat. Res. 2004. Vol. 427. P. 37–46.
16. Hart D.J., Spector T.D. The relationship of obesity, fat distribution and osteoarthritis in women in the general population: The Chingford Study // J Rheumatol. 1993. Vol. 20. P. 331—335.
17. Henrotin Y., Chevalier X., Gabriel Herrero-Beaumont G. Physiological effects of oral glucosamine on joint health: current status and consensus on future research priorities // BMC Research Notes. 2013. Vol. 6 (115) doi:10.1186/1756-0500-6-115.
18. Lago R., Gomez R., Lago F. et al. Leptin beyond body weight regulation—current concepts concerning its role in immune function and inflammation // Cell Immunol. 2008. Vol. 252. P. 139–145.
19. Lago R., Gomez R., Otero M. et al. A new player in cartilage homeostasis: adiponectin induces nitric oxide synthase type II and proinflammatory cytokines in chondrocytes // Osteoarthritis Cartilage. 2008. Vol. 16. P. 1101–1109.
20. Lementowski P. W., Zelicof S.B. Obesity and Osteoarthritis // Am J Orthop. 2008. Vol. 37 (3). P. 148–150.
21. Manson J.E., Willett W.C., Stampfer M.J. et al. Body weight and mortality among women // N Engl J Med. 1995. Vol. 333. P. 677–685.
22. Pottie P., Presle N., Terlain B. et al. Obesity and osteoarthritis: more complex than predicted // Ann Rheum Dis. 2006. Vol. 65. P.1403—1405.
23. Reijman M., Pols H.A., Bergink A.P. et al. Body mass index associated with onset and progression of osteoarthritis of the knee but not of the hip: the Rotterdam Study // Ann Rheum Dis. 2007. Vol. 66 (2). P. 158–162.
24. Rossetti L., Hawkins M., Chen W., Gindi J., Barzilai N. In vivo glucosamine infusion induces insulin resistance in normoglycemic but not in hyperglycemic conscious rats // J Clin Invest. 1995. Vol. 96. P. 132–140.
25. Scroggie D.A., Albright A., Harris M.D. The effect of glucosamine-chondroitin supplementation on glycosylated hemoglobin levels in patients with type 2 diabetes mellitus: a placebo-controlled, double-blinded, randomized clinical trial // Arch Intern Med. 2003. Vol. 163 (13). P. 1587–1590.
26. Simon R.R., Marks V., Leeds A.R., Anderson J.W. A comprehensive review of oral glucosamine use and effects on glucose metabolism in normal and diabetic individuals // Diabetes Metab Res Rev. 2011. Vol. 27. P. 14–27.
27. Sokolove J., Lepus C.M. Role of inflammation in the pathogenesis of osteoarthritis: latest findings and interpretations // Ther Adv Musculoskelet Dis. 2013. Vol. 5 (2). P. 77–94.
28. Tatari H. The structure, physiology, and biomechanics of articular cartilage: injury and repair // Acta Orthop Traumatol Turc. 2007. Vol. 41. Suppl 2. P. 1–5.
29. Tchernot A., Despers J.-P. Pathophysiology of Human Visceral Obesity // An Update Physiol. Rev. 2013. Vol. 93. P. 359–404.
30. Wandel S., Jüni P., Tendal B. Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis // BMJ. 2010. Vol. 341. doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.c4675.
31. Wojdasiewicz P., Poniatowski Ł.A., Dariusz Szukiewicz D. The Role of Inflammatory and Anti-Inflammatory Cytokines in the Pathogenesis of Osteoarthritis // Mediators of Inflammation 2014. http://dx.doi.org/10.1155/2014/561459.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak