Тевабон – новый комбинированный препарат для лечения остеопороза

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 05.05.2011 стр. 623
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Шварц Г.Я. Тевабон – новый комбинированный препарат для лечения остеопороза // РМЖ. 2011. №10. С. 623

Комбинированная фармакотерапия получает все большее распространение при лечении хронических неинфекционных заболеваний. При этом речь не идет о широко распространенной в настоящее время полипрагмазии (полифармации) – одновременном назначении пациенту большого числа лекарственных препаратов, нередко неоправданном и нерациональном. Комбинированная фармакотерапия предполагает использование рациональных комбинаций ЛС с разным механизмом действия, что позволяет решать комплекс весьма важных вопросов, связанных не только с эффективностью проводимой фармакотерапии, но также и с ее переносимостью (коррекция побочного действия компонентов комбинации ЛС), и с повышением приверженности пациентов к лечению. Указанная современная тенденция распространяется и на область фармакотерапии остеопороза (ОП) – заболевания скелета, исходы которого в виде переломов обусловливают его медико–социальную значимость.

Комбинированная фармакотерапия получает все большее распространение при лечении хронических неинфекционных заболеваний. При этом речь не идет о широко распространенной в настоящее время полипрагмазии (полифармации) – одновременном назначении пациенту большого числа лекарственных препаратов, нередко неоправданном и нерациональном. Комбинированная фармакотерапия предполагает использование рациональных комбинаций ЛС с разным механизмом действия, что позволяет решать комплекс весьма важных вопросов, связанных не только с эффективностью проводимой фармакотерапии, но также и с ее переносимостью (коррекция побочного действия компонентов комбинации ЛС), и с повышением приверженности пациентов к лечению. Указанная современная тенденция распространяется и на область фармакотерапии остеопороза (ОП) – заболевания скелета, исходы которого в виде переломов обусловливают его медико–социальную значимость. 
Современная фармакотерапия ОП
Арсенал лекарственных средств (ЛС) для фармакотерапии ОП и отношение к ним в последние 10–15 лет претерпели если и не кардинальные, то достаточно существенные изменения. Во–первых, перечень антиостеопоретических средств пополнился рядом ЛС, в том числе с неизвестным ранее механизмом действия, т.е. новых фармакологических групп – препаратами, не имевшими аналогов в прошлом. Во–вторых, в некоторых существовавших ранее фармакологических группах антиостеопоретических средств произошли количественные и качественные изменения, в–третьих, изменилось отношение к ряду традиционных, в течение длительного периода применяемых ЛС и, наконец, большинству специалистов как в нашей стране, так и за рубежом стало понятно, что фармакотерапия ОП – это длительный, сложный, достаточно затратный и далеко не всегда успешный процесс и что индивидуализация фармакотерапии и вопросы приверженности лечению имеют не меньшее значение, чем эффективность и переносимость отдельных препаратов.
Если говорить о новых оригинальных ЛС для лечения ОП, то несомненно к ним относится денозумаб – полностью человеческие моноклональные антитела к RANKL – лиганду рецептора–активатора ядерного фактора каппа–В (RANK), белку суперсемейства фактора некроза опухоли, синтезируемому остеобластами [6]. Этот препарат, весьма близкий по строению к эндогенному остеопротегерину – белку, блокирующему RANKL и его действие на остеокласты, после длительного клинического изучения разрешен в 2010 г. Управлением по качеству лекарственных средств и пищевых продуктов США (FDA) и Европейской Комиссией по ЛС (EMEA) для лечения постменопаузального ОП и костных нарушений при онкологических заболеваниях (в виде п/к инъекций, проводящихся каждые 6 мес.). Несомненная эффективность денозумаба при лечении ОП тем не менее не решает весьма важного вопроса о переносимости препарата и частоте и тяжести вызываемых им побочных эффектов. Среди таких эффектов, в частности, отмечены инфекции мочеполовой и дыхательной систем, запоры, достаточно тяжелые кожные осложнения и боли в суставах. Полагают, что, как и в случае с препаратами других моноклональных антител, применяемых в последние годы, в частности, в онкологии и ревматологии, в основе указанных прежде всего инфекционных осложнений на денозумаб лежит основной механизм его действия – блокада RANKL, участвующего не только в регуляции метаболизма кости, но и системных иммунных реакциях [12,26].
Для лечения ОП в 2000–е гг. предложены, кроме того, прошедшие длительные клинические исследования препараты паратиреоидного гормона: терипаратид – ре­комбинантный человеческий 1–34–й фрагмент паратиреоидного гормона (подкожные инъекции, по 20 мкг, ежедневно) и рекомбинантный полноразмерный ПТГ (1–84), а также стронция ранелат, состоящий из 2 атомов стабильного стронция и 1 молекулы ранеловой кислоты, имеющий высокую тропность к костной ткани и стимулирующий репликацию клеток–предшественников остеобластов (порошок для получения водной суспензии, суточная доза 2 г). Терипаратид и стронция ранелат в настоящее время зарегистрированы в Российской Федерации. По основному фармакологическому эффекту эти ЛС относят к стимуляторам костеобразования. В ряде крупных клинических исследований они продемонстрировали не только способность повышать МПК, но и уменьшать риск как позвоночных, так и внепозвоночных переломов [3,4,14].
За последние 10–15 лет существенно расширилась группа разрешенных для лечения ОП бисфосфонатов (БФ) – подгруппы антиостеопоретических средств с наиболее доказанной эффективностью, включенных в качестве средств первой линии в международные и национальные рекомендации и руководства (табл. 1 и 2) [3,25].
В настоящее время в нашей стране для медицинского применения (лечение ОП и других заболеваний скелета) разрешены практически все существующие БФ первого и последующих поколений: этиндроновая, клодроновая, памидроновая, золендроновая, алендроновая, ибандроновая, ризедроновая кислоты, представленные в лекарственных формах для приема внутрь и для парентерального применения. В 2005 г. в Россий­ской Федерации зарегистрирован также первый дженерический препарат алендроновой кислоты – Теванат в таблетках по 10 мг для ежедневного приема, а в 2006 г. – в таблетках по 70 мг для приема 1 раз/нед. Появились и другие дженерические версии на основе алендроной кислоты [1,10], что закономерно привело не только экономическим результатам, но и к значительному снижению переломов (рис. 1) [17] и расходов на лечение ОП, о чем свидетельствуют результаты фармакоэкономических исследований, проведенных, в частности, в Вели­ко­британии [12].
Расширилась подгруппа антиостеопоретических ЛС – селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР), в которой, наряду с внедренным в практику в конце 90–х гг. ХХ в. ралоксифеном, появился лазофоксифен, разрешенный в 2009 г. в странах Европейского союза для лечения постменопаузального ОП [12,13,18] – препарат, продемонстрировавший в ряде клинических исследований профилактический и лечебный эффекты и достоверное снижение риска не только позвоночных (что характерно для ралоксифена), но и внепозвоночных переломов.
Накопление опыта длительного применения антиостеопоретических ЛС привело и к закономерной коррекции взглядов на отдельные подгруппы препаратов с точки зрения как их эффективности, так и переносимости. При этом вопросы безопасности фармакотерапии в условиях необходимости ее длительного, зачастую пожизненного проведения приобрели особенно важный характер. Речь идет в основном об изменении взглядов на роль и место отнесенных в 90–е гг. ХХ в. к «золотому стандарту» антиостеопоретической терапии – средствам ЗГТ (заместительной гормонотерапии) на основе природных и синтетических эстрогенных и эстроген–гестагенных препаратов. Анализ результатов крупных международных клинических исследований (WHI, HERS), подтвердивший наличие у средств ЗГТ отчетливых профилактического и лечебного действия в отношении постменопаузального ОП, в то же время подтвердил имевшие место и ранее данные о повышении риска развития онкологических заболеваний органов репродуктивной системы и молочной железы, а также тромбоэмболических осложнений у женщин, получавших эти препараты в течение длительного времени [25,28]. Одно­временно было показано, что ЗГТ не снижает общую смертность и смертность от сердечно–сосудистых заболеваний [28]. Указанные данные послужили основанием для рекомендаций о крайне осторожном и по строгим показаниям, индивидуализированном назначении этих средств женщинам в постменопаузе и важности своевременного решения вопроса о переводе пациенток с постменопаузальным ОП с эстрогеновых на не содержащие эстрогены ЛС [28]. В последние годы упоминание о ЗГТ как о средствах первой линии практически исчезло из национальных и международных рекомендаций по ведению больных ОП. Исключением, пожалуй, стали Клинические рекомендации Российской ассоциации по остеопорозу («Остео­пороз. Диагностика, профилактика и лечение», 2009), в которых разделу о ЗГТ отведено значительное место, а большинство цитируемых источников свидетельствует в пользу этого вида фармакотерапии ОП и концентрирует внимание на противоречивых данных об их переносимости и исходах лечения. Да и заключение и рекомендации (в этом весьма ценном и доказательном документе) по указанному разделу весьма противоречивы.
В последнее десятилетие претерпели изменения представления об эффективности и безопасности еще одной группы антиостеопоретических средств – солей фтора (фторидов). Несмотря на информацию о достоверном повышении под влиянием этих препаратов МПК, в современных руководствах и рекомендациях данная группа ЛС не рассматривается [3] в связи с отсутствием данных о влиянии на риск переломов, а также сомнениями относительно качества образуемой под влиянием фторидов новой кости. Подобная ситуация сложилась и в отношении исследовавшегося ранее другого стимулятора костеобразования – гормона роста (соматотропного гормона), а также и нескольких других ЛС, ранее упоминавшихся в руководствах и рекомендациях по ведению больных с ОП (например, препараты из группы производных иприфлавона и остеогенон).
В течение анализируемого периода в практику лечения ОП обоснованно были включены пищевые добавки (микронутриенты) в виде солей кальция и природного витамина D. Их самостоятельное использование не является признанным эффективным методом лечения ОП [34], хотя имеется немало исследований, результаты которых указывают на замедление скорости потери костной ткани на фоне длительного применения солей кальция в дозах 1000 и выше мг/сут. и витамина D в дозах 400–800 МЕ/сут. у лиц с факторами риска, а также в рамках проведения фармакотерапии установленного ОП [22,25].
С учетом произошедших изменений в представлениях о патогенезе ОП [13,33], основах его патогенетической терапии и в номенклатуре современных антиостеопоретических ЛС [31–33] их современную классификацию можно представить так, как показано в таблице 3.
Комбинированная
фармакотерапия ОП
В течение последних двух десятилетий накоплен ограниченный, преимущественно клинический материал, касающийся применения многокомпонентной, комбинированной терапии ОП. Так, в ряде исследований изучалась эффективность применения алендроната и средств ЗГТ, препаратов ПТГ, ралоксифена [11,19]. Име­ет­ся информация о комбинированном использовании ралоксифена с фторидами или с терипаратидом. В указанных исследованиях установлено, как правило, развитие аддитивного эффекта комбинированной фармакотерапии, заметно не превышающей, однако, эффективности каждого из препаратов. В указанных исследованиях не отмечено появления каких–либо дополнительных положительных эффектов комбинаций и их достоверного влияния на основной показатель эффективности антиостеопоретической терапии – риск переломов.
Несмотря на неоднозначные результаты указанных исследований, идеология комбинированной терапии ОП разделяется многими специалистами. В рамках ее развития была разработана оригинальная комбинированная лекарственная форма алендроната и природного витамина D – таблетки, содержащие 70 мг натриевой соли алендроната + 2800 МЕ холекальциферола или 5600 МЕ холекальциферола для применения 1 раз/нед.
Основой для создания указанной комбинированной лекарственной формы явились два известных обстоятельства. Первое из них – широкое распространение дефицита витамина D в популяции, в первую очередь, у лиц пожилого возраста, в том числе у пациентов с ОП (рис. 2) [36].
Другое обстоятельство – низкая приверженность врачебным рекомендациям, касающимся постоянного приема витамина D указанным контингентом больных в рамках проведения фармакотерапии ОП [29]. В единственном из опубликованных клинических исследований по оценке комбинированной лекарственной формы [30], открытом по дизайну, продолжительностью 15 нед., проведенном в 10 центрах США и Западной Европы с участием более 700 пациентов (35 мужчин и 682 женщины в постменопаузе), рандомизированно включенных в 2 группы (группа алендроната и группа алендронат + холекальциферол), в группе комбинированной терапии было установлено достоверное повышение уровня циркулирующего 25(ОН)D (биологически неактивной прогормональной формы витамина D), традиционно используемого в качестве маркера статуса витамина D. Указанное повышение уровня 25(ОН)D по сравнению с группой пациентов, получавших еженедельно 70 мг алендроната, составило 26%, но в соответствии с существующими критериями дефицита витамина D [23] не достигало значений, свидетельствующих о его устранении. При этом не было отмечено снижения суррогатных маркеров костного ремоделирования (N–телопептид молекулы коллагена I типа, костная специфическая щелочная фосфатаза), также изменение уровня ПТГ, развития гипокальциемии, гиперкальциурии и других побочных реакций по сравнению с группой алендроната. Таким образом, результаты данного короткого клинического исследования свидетельствуют о том, что комбинированное применение алендроната в дозе 70 мг /нед. + холекальциферол 2600 МЕ/нед. со­провождается небольшим достоверным повышением уровня 25(ОН)D без заметного влияния на характерные изменения маркеров костного ремоделировния, наблюдаемые при проведении монотерапии алендронатом, что расценено авторами публикации как отсутствие влияние на антирезорбтивный эффект алендроната. Об изменении приверженности пациентов лечению в цитированной публикации не упоминается, да и невозможно оценить этот показатель в рамках короткого клинического исследования.
С учетом как самих приведенных данных, так и результатов многочисленных экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о том, что биологически неактивные препараты природного витамина D, во–первых, лишь ограниченно метаболизируются до обладающего биологической активностью 1α25(OH)2D3 (D–гормона) из–за низкой активности почечного фермента 1α–гидроксилазы у лиц пожилого возраста и, во–вторых, в связи с значительным снижением числа рецепторов в D–гормону в тканях у этого контингента не являются оптимальными для дефицита 2–го типа дефицита витамина D, широко распространенной в популяции пожилых людей [7]. Как представляется, указанная комбинированная лекарственная форма БФ + природный витамин D может лишь в небольшой степени и только у небольшой части пациентов способствовать задаче коррекции дефицита витамина D у пациентов старшего возраста с ОП, для которых он не только характерен, но и является одним из важных звеньев патогенеза заболевания.
Иные принципы были заложены в создании другого комбинированного препарата – Тевабон (фармацевтическая компания Тева). Эта оригинальная разработка представляет собой комбинированную упаковку c набором таблеток (алендронат натрия моногидрат, 70 мг в таблетке, по 4 или 12 таблеток в упаковке) и капсул (альфакальцидол, 1 мкг в капсуле, 28 или 84 капсул в упаковке). Дозирование Тевабона происходит по схеме, применяемой при использовании каждого из компонентов: по 1 таблетке алендроната по 70 мг 1 раз/нед. и по 1 капсуле альфакальцидола по 1 мкг ежедневно (в вечерние часы, чтобы развести время приема с алендронатом). Как видно из состава комбинированной упаковки, действующими веществами ее компонентов являются два лекарственных средства – алендронат и альфакальцидол, обладающие доказанной эффективностью при лечении ОП.
Обоснование разработки Тевабона
Входящие в состав комбинированной упаковки Тевабон ингредиенты в течение длительного периода применяются для лечения ОП [3,5,7,9].
Алендронат по химическому строению относится к амино–БФ и является одним из наиболее активных  и подробно изученных антикатаболических (антирезорбтивных) ЛС из группы БФ 2–го поколения. Механизм его действия, как в случае с другими амино–БФ, заключается в ингибировании фермента фарнезил–пирофосфатсинтетазы и блокировании пренилирования небольших ГТФаз, таких как Ras, Rac, Rho cdc42 [3,10,15]. Ука­зан­ные эффекты ведут к постоянному накоплению непренелированных ГТФаз в цитоплазме остеокластов, что сопровождается формированием внутриклеточных сигнальных механизмов, ведущих к нарушению функций ОК, снижению их жизнеспособности и что вызывает апоптоз этих клеток и тормозит костную резорбцию [3,15]. В последнее время группой ученых из Барсе­лонского университета (Испания) показано, что наряду с этим алендронат в культуре дифференцирующихся остеобластов (ОБ) только в присутствии в культуральной среде витамина D вызывает дозозависимое повышение продукции клетками важного регулятора активности ОК – RANKL, не изменяя активность щелочной фосфатазы и экспрессию гена другого члена семейства RANK– RANKL–OPG – остеопротеогерина (OPG) [15]. 
Алендронат ограниченно всасывается из ЖКТ. При приеме препарата за 0,5 и 1 ч до завтрака биодоступность после приема внутрь снижается примерно на 40% по сравнению с приемом за 2 ч до завтрака. После всасывания наблюдается быстрое (30–60 мин.) распределение алендроната в мягкие ткани с последующим перераспределением в кости либо выведением с мочой. Концентрация препарата в плазме крови после приема внутрь терапевтической дозы весьма мала (примерно 5 нг/мл), его связывание с белками плазмы достигает 78%. Около 40–60% от поступившей в системную циркуляцию дозы концентрируется в скелете в зависимости от скорости протекающих в ней процессов ремоделирования. Непере­рас­­пре­делившаяся часть подвергается экскреции почками. Алендронат не подвергается в организме человека метаболизации и обнаруживается в моче в неизмененном виде. Поступивший в костную ткань препарат прочно связывается с гидроксиапатитом, что определяет его длительное, в течение нескольких лет, нахождение в скелете (период полусуществования алендроната, связанного с костью, в организме составляет около 10 лет) [5]. Этому способствует и то, что даже при разрушении костного матрикса в процессе ремоделирования, высвобождающийся БФ повторно связывается с неразрушившимися кристаллами гидроксиапатита.
Основными показаниями для назначения алендроната являются лечение постменопаузального, сенильного и стероидного ОП, а также болезни Педжета и гиперкальциемии, обусловленной злокачественными новообразованиями. Препарат используют в таблетках в дозах по 10 мг/сут. или по 70 мг 1 раз/нед. Доза 10 мг/сут. с одновременным добавлением препаратов кальция вызывает снижение уровня маркеров костной резорбции уже через 3 мес. и повышение уровней маркеров костного формирования к 6–му мес. лечения. Применение препарата вызывает статистически достоверное увеличение МПК в разных отделах скелета и снижает число переломов тел позвонков, переломов шейки бедра и внепозвоночных переломов иной локализации (табл. 1) [2,3,4,10].
Установлено, что по терапевтическому эффекту ежедневный его прием в дозе 10 мг соответствует приему в дозе 70 мг 1 раз/нед. [1,10]. Создание лекарственной формы алендроната в виде таблеток по 70 мг и ее подробное изучение было обусловлено необходимостью повышения комплайентности этого вида терапии. Таблетки адендроната по 70 мг с приемом 1 раз/нед. значительно повысили приверженность пациентов (комплайентность) терапии ОП прежде всего за счет удобства применения препарата.   
В целом алендронат обладает хорошей переносимостью. Тем не менее при его применении в отдельных случаях наблюдается раздражение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, изъязвление слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, боль в животе, диспептические расстройства: запор, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, дисфагия, дистония желудка, мелена, заброс желудочного содержимого в пищевод, а также костные, мышечные, суставные и головная боли. К числу весьма редких, единичных осложнений терапии алендронатом относятся изъязвления слизистой оболочки пищевода, рта и зева, эзофагит, кожная эритема, остеонекроз нижней челюсти, гриппоподобный синдром, синдром фибрилляции предсердий, почечная токсичность, увеиты [10]. Следует отметить, что режим приема 1 раз/нед. не только повышает приверженность пациентов лечению и улучшает переносимость препарата.
Высокая клиническая эффективность и в целом хорошая переносимость алендроната при лечении ОП послужили основанием для включения препарата в перечень ЛС, входящих в Федеральное руководство по использованию лекарственных средств Минздравсоц­развития в 2005–2010 гг., в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств Минздрав­соцразвития на 2011 г., а также в Клинические рекомендации Российской ассоциации по остеопорозу «Остео­пороз. Диагностика, профилактика и лечение» (2009).
Другой компонент комбинированного препарата Тевабон, альфакальцидол, является представителем группы препаратов витамина D.
По фармакологической активности препараты витамина D разделяют на 2 группы. В 1–ю из них объе-динены обладающие умеренной активностью нативные/природные витамины D2 (эргокальциферол) и D3 (холекальциферол), а также структурный аналог витамина D3 – ди¬гидротахистерол, часто используемые в составе поливитаминных препаратов для детей и взрослых. В соответствии с содержанием действующих веществ (200–400 МЕ) препараты этой группы относят к микронутриентам (пищевым добавкам). Во 2–ю группу входят активный метаболит витамина D3 (1α25(ОН)2D3, нетривиальное название – кальцитриол, идентичен природному D–гормону ) и его синтетический аналог – альфакальцидол (1α(ОН)D) [7,9].
Механизм действия препаратов обеих групп аналогичен таковому природного витамина D и заключается в связывании активного метаболита со специфическими рецепторами в органах–мишенях и обусловленными их активацией фармакологическими эффектами (усиление всасывания кальция в кишечнике, повышение минерализации костного матрикса, рост и дифференцировка клеток и др.). Различия в действии отдельных препаратов носят в основном количественный характер и определяются особенностями их фармакокинетики и метаболизма. Так, препараты нативных витаминов D2 и D3 подвергаются в печени 25–гидроксилированию с по­сле­дующим превращением в почках в активные метаболиты, оказывающие соответствующие фармакологические эффекты. В этой связи и в соответствии с указанными выше причинами процессы метаболизации этих препаратов, как правило, снижаются у лиц пожилого возраста, при разных типах и формах первичного и вторичного ОП, у пациентов, страдающих заболеваниями ЖКТ, печени, поджелудочной железы и почек (ХПН), а также на фоне приема, например, противосудорожных и других ЛС, усиливающих метаболизм природного витамина D. Кроме того, дозы витаминов D2 и D3 и их аналогов в лекарственных формах (как правило, близкие к физиологическим потребностям в витамине D – 200–800 МЕ/сут.) у детей и молодых взрослых способны в физиологических условиях усиливать абсорбцию кальция в кишечнике, но не позволяют преодолеть его мальабсорбцию у пожилых пациентов при разных формах ОП, и не оказывают отчетливого положительного влияния на костную ткань [34,35].
Этих недостатков лишены препараты, содержащие активные метаболиты витамина D3 кальцитриол и альфакальцидол. Оба эти препарата сходны по спектру фармакологических свойств и механизму действия, но различаются по фармакокинетическим параметрам, переносимости и некоторым другим характеристикам [5,7,9,34,35].
После приема внутрь кальцитриол быстро всасывается в тонком кишечнике. Максимальная концентрация кальцитриола в сыворотке крови достигается через 2–6 ч и существенно снижается через 4–8 ч. Период полувыведения составляет 3–6 ч. При повторном приеме равновесные концентрации достигаются в пределах 7 сут. В отличие от природного витамина D3, кальцитриол, не требующий дальнейшей метаболизации для превращения в активную форму, после приема внутрь в дозах 0,25–0,5 мкг благодаря взаимодействию с внеядерными рецепторами энтероцитов слизистой оболочки кишечника вызывает уже через 2–6 ч повышение кишечной абсорбции кальция. Предполагают, что экзогенный кальцитриол проникает из крови матери в кровоток плода, выделяется с грудным молоком, выводится с желчью и подвергается энтерогепатической циркуляции.
При значительном сходстве в свойствах и механизмах действия между препаратами активных метаболитов витамина D существуют и заметные различия. Особенностью альфакальцидола как пролекарства является то, что он превращается в активную форму, метаболизируясь в печени до 1α25(ОН)2D3, и в отличие от препаратов нативного витамина D не нуждается в почечном гидроксилировании, что позволяет использовать его у пациентов с заболеваниями почек, а также у лиц пожилого возраста со сниженной почечной функцией и существенно сниженной активностью фермента 1α–гидроксилазы. Вместе с тем установлено, что действие кальцитриола развивается быстрее и сопровождается более выраженным гиперкальциемическим эффектом, чем у альфакальцидола (наиболее широко применяемым в России препаратом альфакальцидола является «Альфа Д3–Тева»), тогда как последний оказывает лучший эффект на костную ткань. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики этих препаратов определяют режим их дозирования и кратность наз­начения. Так, поскольку период полувыведения кальцитриола относительно короток, то для поддержания стабильной терапевтической концентрации его следует назначать не менее 2–3 раз/сут. Действие альфакальцидола развивается медленнее, однако после однократного введения оно более продолжительно, что определяет его назначение в дозах 0,25–1 мкг 1–2 раза/сут.
Кальцитриол и альфакальцидол относятся к числу наиболее хорошо переносимых и безопасных ЛС, применяемых для профилактики и лечения ОП. Данное положение имеет большое практическое значение в связи с тем, что их применение обычно достаточно продолжительно (в течение многих месяцев и даже лет). Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что при индивидуальном подборе доз препаратов витамина D на основе оценки уровня кальция в плазме крови риск развития побочных эффектов минимален. Связано это с присущей этим препаратам большой широтой терапевтического действия. Тем не менее при применении активных метаболитов витамина D примерно у 1–4% пациентов возможно развитие ряда побочных эффектов, наиболее частыми из которых являются гиперкальциемия и гиперфосфатемия, что связано с одним из основных механизмов их действия – усилением кишечной абсорбции кальция и фосфора. Оба эти эффекта могут проявляться недомоганием, слабостью, сонливостью, головными болями, тошнотой, сухостью во рту, запором или поносом, дискомфортом в эпигастральной области, болями в мышцах и суставах, кожным зудом, сердцебиениями. При индивидуально подобранной дозе указанные побочные эффекты наблюдаются достаточно редко.
Международный и отечественный опыт применения препаратов активного метаболита витамина D кальцитриола и альфакальцидола для профилактики и лечения разных типов и форм ОП, а также профилактики падений и переломов суммирован в клинических рекомендациях «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение» 2009 г., подготовленных Российской ассоциацией по ОП [5]. Заключение и рекомендации, касающиеся использования лекарственных препаратов на основе активных метаболитов витамина D при лечении ОП, содержащиеся в указанном документе, представлены в таблицах 4 и 5.
Таким образом, препараты витамина D представляют собой группу эффективных и безопасных ЛС, применяемых главным образом при заболеваниях, в патогенезе которых ведущую роль играет D–дефи-цит/не¬достаточность и связанные с ним нарушения минерального обмена. Препараты нативного витамина D, особенно в физиологических дозах, за счет коррекции эндогенного D–дефицита/недостаточности оказывают профилактическое действие при рахите, а также в отношении остеопоретического процесса, могут снижать его интенсивность и предупреждать развитие переломов. Применение препаратов нативного витамина D целесообразно главным образом при 1–м типе D–дефицита, обусловленном недостатком инсоляции и поступления витамина D с пищей. Препараты активных метаболитов витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) показаны как при 1–м, так и 2–м типе D–дефицита. За счет значительно более высокой, чем у препаратов нативного витамина D, фармакологической активности они способны преодолевать резистентность тканевых рецепторов к агонисту, не нуждаются для превращения в активную форму в метаболизации в почках. Препараты активных метаболитов витамина D оказывают профилактический и лечебный эффекты при разных типах и формах ОП, снижают риск падений; они могут применяться как в монотерапии, так и в комбинации с другими антиостеопоретическими средствами (например, с бисфосфонатами, средствами ЗГТ) и солями кальция. Индиви¬ду¬альный подбор дозировок кальцитриола и альфакальцидола позволяет свести к минимуму риск развития побочных эффектов, что вместе с предупреждением возникновения новых переломов, устранением болевого синдрома и улучшением двигательной активности способствует повышению качества жизни пациентов, прежде всего пожилого и старческого возраста.
Комбинация алендронат 70 мг + альфакальцидол 1 мкг была подробно изучена рамках рандомизированного двойного слепого плацебо–контролируемого клинического исследования, в котором участвовало 279 постменопаузальных женщин с ОП или с остеопенией в возрасте 73,6±4,7 года [16]. По результатам продолжавшегося 3 года исследования было установлено, что комбинированное лечение сопровождается достоверным повышением МПК в поясничных позвонках (на 6,65%) по сравнению с группой плацебо+алендронат (4,17%), повышением плотности как трабекулярных, так кортикальных отделов костей (кости предплечья), а также прочности скелета в целом.
В другом 2–летнем клиническом исследовании проведено сравнение эффективности применения двух типов комбинации алендроната (70 мг/нед.) – с альфакальцидолом (1 мкг/сут. + 1000 мг Са) либо с природным витамином D (холекальциферол 1000 МЕ в день+ 1000 мг Са), по сравнению с алендронатом 70 мг + 1000 мг Са в группе из 90 пациентов с установленным ОП и ОП у мужчин [34]. В этом исследовании было показано, что комбинация алендронат+альфакальцидол по влиянию на МПК поясничных позвонков и шейки бедренной кости, а также по снижению числа вертебральных и вневертебральных переломов достоверно превосходит как комбинацию алендронат + природный витамин D, так и алендронат+ 1000 мг Са. Кроме того, отмечено снижение частоты падений в группе алендронат+альфакальцидол, а также уменьшение частоты и выраженности болевого синдрома, связанного с переломами позвонков.
И наконец, в третьем клиническом исследовании (открытое обсервационное многоцентровое неконтролируемое проспективное 3–месячное), в котором участвовали 818 практикующих врачей ФРГ и 2579 пациентов (92,4% – женщины, из которых 89,7% – с постменопаузальным ОП, средний возраст – 74,1 года, из которых 55,4% имели в анамнезе падения, с установленными позвоночными или внепозвоночными переломами – 62,9 и 61,4% соответственно и клиренсом креатинина ниже 65 мл/мин.) была изучена эффективность комбинированной упаковки Тевабон [35]. Через 3 мес. лечения процент пациентов, способных выполнить тест «подъем со стула» в течение 10 с, увеличился с 26,3 до 42,0% – повышение на 63%, р<0,0001, тогда как другой тест на состояние произвольной мускулатуры – «вставай и иди» – увеличился с 30,6 до 47,1%, т.е. на 54% (р<0,0001). Важным наблюдением, сделанным в указанном исследовании, было обнаружение с помощью визуальной аналоговой шкалы снижение боли в спине на 41% (изменения по шкале с 5,9 до 3,5, р<0,0001) к 3–му мес. лечения. В этом исследовании были зарегистрированы 178 побочных эффектов, наблюдавшихся у 85 из 2579 участников (3,3%), из которых 3 случая расценены как серьезные, но не связанные причинной связью с применением препаратов. Отмечена хорошая приверженность лечению комбинированной упаковкой Тевабон.
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что создание комбинированного лекарственного препарата Тевабон на основе рациональной, обоснованной с точки зрения как патогенеза ОП, так и фармакологических свойств, механизма действия и предшествующего опыта клинического применения алендроната и альфакальцидола является важным шагом в развитии современной фармакотерапии этого заболевания.

Рис. 1. Связь между количеством назначений препаратов БФ (выписка рецептов) и частотой переломов шейки бедренной кости (на 100 000 человек–лет) в популяции лиц пожилого возраста на территории Австралии за период 1999–2008 гг. (по 17 с изменениями)
Таблица 1. Влияние антиостеопоретических ЛС на МПК и риск переломов позвонков по результатам 3–летних клинических плацебо–контролируемых исследований (по 13 с изменениями)
Таблица 2. Влияние наиболее часто назначаемых БФ в сочетании с солями кальция и натуральным витамином D на риск переломов при лечении постменопаузального ОП (по результатам рандомизированных контролируемых исследований)* [25]
Таблица 3. Классификация современных антиостеопоретических лекарственных средств
Рис. 2. Уровень прогормональной формы витамина D (25(ОН)D) в сыворотке крови пациенток с постменопаузальным ОП (по 36 с изменениями)
Таблица 4. Характеристика эффектов активных метаболитов витамина D при профилактике и лечении остеопороза (Заключение по разделу из клинических рекомендаций «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение», 2009 г.)
Таблица 5. Рекомендации по применению препаратов активных метаболитов витамина D для профилактики и лечения остеопороза (из клинических рекомендаций «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение», 2009 г.)

Литература
1. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. – Дженерики в терапии постменопаузального остеопороза. //РМЖ. – 2010. – т.18.№23. – С.1419–1422.
2. Остеопороз. /под ред. О.М.Лесняк, Л.И.Беневоленской. – 2–е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2009. – 272с. – (Серия «Клинические рекомендации»)
3. Рожинская Л.Я. Современная стратегия профилактики и лечения остеопороза. //РМЖ. – 2005. – т.13.№6.– С.344–352.
4. Рожинская Л.Я., Беляева А.В., Белая Ж.Е. Ранелат стронция (Бивалос) препарат двойного действия на костную ткань; новые подходы к лечению остеопороза. //Остеопороз и остеопатии. – 2006. – №1. – С.32–37.
5. Шварц Г.Я.Фармакотерапия остеопороза. М.:Медицинское информационное агентство, 2002.– 368с.
6. Шварц Г.Я. Молекулярно–биологические основы создания новых лекарственных средств для лечения остеопороза: I. Остеопротегерин, ЛОПГ (RANKL) и RANK: физиологический механизм(ы) регуляции костной резорбции.// Остеопороз и остеопатии. – 2003. – №2. – С.21 – 24.
7. Шварц Г.Я. Витамин D и D–гормон. М.:Анахарсис, 2005.– 152с.
8. Шварц Г.Я. Остеопороз, падения и переломы в пожилом возрасте: роль D–эндокринной системы. //РМЖ.–2008.– т.17. №10.– С.660–669.
9. Шварц Г.Я. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция. //РМЖ.– 2009, –т.17.№7. – С.477–486.
10. Шварц Г.Я. Алендронат натрий (Теванат): современный эффективный препарат для лечения остеопороза. // РМЖ.– 2010. – т.18, №6 .– С.393–399.
11. Adami S., SanMartin J., Munos–Toopes M. et al. Effect of raloxifene after recjmbinant teriparatide |hPTH(1–34)| treatment in postmenopausal women with osteoporosis //Osteoporosis Int.–2008.–N19.–P.87–94.
12. Bayly J., Mitchell P. A comparative analysis of drug prescribibg and cost for osteoporosis and hypercholesterolaemia in England for 1998–2007. //ASBMR 31st Annual Meeting. 2009 Sept.12th, Colorado, US.
12. Cummings S.R., Martin J.S., McClung M.R. et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. //NEJM.– 2009.–361(8). – P.756–765.
13. Dambacher M.A., Ito M., Muller R. et al. Bone structure in vitro and in vivo in animals and in man – A view into the future. //MineralStoffwechsel. – 2004.–11(3).–P.13–19.
14. Deeks E.D., Dhillon S. Spotlight on strontium ranelate: in postmenopausal osteoporosis. //Drugs Aging.–2010.–27(9).–P.771–773.
15. Enjuanes A., Ruiz–Gaspa S., Peris P. et al. The effect of the alendronate on OPG/RANKL system in differentiated primary human osteoblasts. //Endocrinology – 2010.–37.– P.180–186.
16. Felsenberg D., Bock O., Borst H. et al. Additive impact of alfacalcidol on bone mineral density and bone strength in alendronate treated postmenopausal women with reduced bone mass/ //J.Musculoskelet Neuronal Interact. – 2011. – 11(1). – P.34–45.
17. Fisher A., Martin J., Srikusalanukul W., Davis M. Bisphosphonate use and hip fracture epidemiology: ecologic proof from the contrary. //Clin Interv Aging. – 2010.– 5. –P.355–362.
18. Gennary L., Merlotti D., Nuti R. Selective estrogen receptor modulator (SERM) for the treatment of osteoporosis in postmenopausal women: focus on lasofoxifene. //Clin.Interv Aging. – 2010.– 5. – P.19–29.
19. Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;289(19):2525–2533.
20. Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double–blind, placebo–controlled trial. Ann Intern Med. 2002; 137(11):875–883.
21. Harris ST, Eriksen EF, Davidson M, et al. Effect of combined risedronate and hormone replacement therapies on bone mineral density in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(5):1890–1897.
22. Heaney RP. Vitamin D: How much do we need, and how much is too much? Osteoporos Int 2000;11:553–555.
23. Holik M.F. Vitamin D Deficiency. //NEJМ, 2007.–357.–P.266–281.
24. Johnell O, Scheele WH, Lu Y, et al. Additive effects of raloxifene and alendronate on bone density and biochemical markers of bone remodeling in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87(3):985–992.
25. Kanis J.A., Burlet N., Cooper C. et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal wjmen.//Osteoporos Int.–19.–P.399–428.
26. Khosla S. Increasing options for the treatment of osteoporosis. // NEJM.– 2009.–361(8). – P.818–820.
27. Kogawa M., Findlay D., Fnderson P. et al. Osteoclastic metabolism of 25(OH)–vitamin D3: A potential mechanism of optimization of bone resorption. //Endocrinology. – 151 (10).– P.4613–4625.
28. Lee E., Manelo M.K., Wuton A.K., Zuckerman I.H. Long–term effect of Women’s Health Initiative Study on antiosteoporisis medication prescribing. // J.Women’s Health.– 2010.–19(5).– P.847–854.
29. Lim S–K, Poor G, Benhamou C–L et al. Vitamin D inadequacy is a global problem in osteoporotic women. Poster presented at Int. Soc. Clin. Densitometry, New Orleans, Louisiana, February 16–19, 2005.
30. Lips P., Recker R.R., Rosen C.J. et al. The effect of once–weekly tablet containing alendronate and vitamin D3 for the treatment of osteoporosis. Poster, 27th Ann Meeting ASBMR, Nashville, USA, 2005.
31. Mitchner N.A. Current and emerging therapies for osteoporosis. //Family Pract.– 2009.– 58(7). – S.45–S49.
32. Qaseem A., Snow V., Shekelle P. et al. Pharmacologic treatment of low bone density or osteoporosis to prevent fractures: a clinical practice guidеline from the American College of Physicians. – Am.Int.Med.– 2008/ – 149(6).– P.404–415.
33. Riggs L.B., Parfitt M.A. Drugs used to treat osteoporosis:the clinical need for a uniform nomenclature based on their action on bone remodeling. //JBMR.–2005. – 20(2).– P.177–184.
34. Ringe J.D., Farahmand P., Schacht E., Rozehnal A. Superiority of a combined treatment of alendronate and plain vitamin D or alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC–Trial). //Rheumatol.Int. – 2007. – 27.–P.425–434.
35. Schacht E., Ringe J.D. Risk reduction of falls and fractures, reduction of back pain and safety in elderly high risk patients receiving combined therapy with alfacalcidol and alendronate: a prospective study. – Arzneimittelforschung.– 2011.–61(1). – P.40–54.
36. Simonelli C, Weiss TW, Morancey J et al. Prevalence of vitamin D inadequacy in a minimal trauma fracture population. Curr Med Res Opin 2005;21:1069–1074.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak