ВИЧ–инфекция: ревматологические аспекты

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №24 от 29.10.2008 стр. 1615
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Белов Б.С., Белова О.Л. ВИЧ–инфекция: ревматологические аспекты // РМЖ. 2008. №24. С. 1615

В начале XXI века инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), по–прежнему остается одной из важнейших медицинских и социальных проблем. По данным ВОЗ, в 2007 г. в мире насчитывалось 33,2 млн. ВИЧ–инфицированных людей. При этом ВИЧ–инфекция была причиной 2,1 млн. летальных исходов. Ежегодно диагностируется около 2,5 млн. новых случаев ВИЧ–инфекции, преимущественно в странах Центральной и Восточной Азии и Африке (особенно – в регионе пустыни Сахара) [1].

В России по состоянию на 31.12.2007 г. общее число официально зарегистрированных случаев ВИЧ–инфек­ции составило 403100 (в т.ч. 2636 среди детей). Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) диагностирован у 3639 больных [2]. Однако с учетом того, что стадия СПИДа начинается лишь через несколько лет после передачи вируса, зарегистрированное количество ВИЧ–положительных людей – это лишь часть реального числа инфицированных лиц как в России, так и во всем мире.
ВИЧ является РНК–содержащим вирусом, относится к семейству ретровирусов и содержит ряд ферментов – обратную транскриптазу (ревертазу), интегразу и протеазу. ВИЧ поражает дифференцированные клетки макроорганизма, несущие рецептор CD4. При проникновении ВИЧ внутрь клетки происходит реверсия вирусной РНК в ДНК, которая, в свою очередь, встраивается в ДНК клетки–хозяина, оставаясь там пожизненно (ДНК–провирус). В дальнейшем под влиянием ряда факторов происходит активация ВИЧ–инфекции с прогрессирующим поражением вышеуказанных клеточных структур. По мере прогрессирования заболевания запускаются аутоиммунные процессы, снижается сопротивляемость к вторичным инфекциям и опухолям. Все это обусловливает полиорганность поражения и разнообразие клинической симптоматики.
Выраженный клинический полиморфизм ВИЧ–ин­фек­ции включает и различные ревматологические проявления, встречающиеся в 30–70% случаев. Первые со­об­щения о ВИЧ–ассоциированных ревматологических синдромах появились в середине 1980–х гг. и включали описания случаев полимиозита, васкулита, реактивного артрита и синдрома Шегрена (последний в дальнейшем получил название диффузного инфильтративного лимфоцитарного синдрома). На сегодняшний день спектр описанных ревматических синдромов, связанных как непосредственно с ВИЧ–инфекцией, так и с анти­ре­тро­вирусной терапией, весьма широк (табл. 1) [3–5].
Поражение суставов
Артралгия – наиболее частая (25–45%) ревматическая манифестация ВИЧ–инфекции. Боли, как правило, слабовыраженные, перемежающиеся, имеют олигоартикулярный тип поражения, захватывают преимущественно коленные, плечевые, голеностопные, локтевые и пястнофаланговые суставы. В 5–10% случаев (чаще на поздних стадиях болезни) может иметь место интенсивный болевой синдром, который продолжается в течение 24 часов, характеризуется выраженными болями в суставах верхних и нижних конечностей (чаще в коленных, локтевых и плечевых), что нередко обусловливает необходимость применения наркотических анальгетиков.
ВИЧ–ассоциированный артрит (3,4–10%) аналогичен таковому, развивающемуся при других вирусных инфекциях, и характеризуется подострым олигоартритом с преимущественным поражением суставов нижних конечностей при отсутствии патологии мягких тканей и ассоциации с HLA B27. В синовиальной жидкости воспалительные изменения не определяются. При рентгенографии суставов патологическая симптоматика не обнаруживается. Как правило, наблюдается спонтанное купирование суставного синдрома.
ВИЧ–ассоциированный реактивный артрит (РеА) развивается в 3–10% случаев. Он может возникать более чем за 2 года до установления диагноза ВИЧ–инфекции либо на фоне начала клинических проявлений СПИДа, однако наиболее часто проявляется в период уже имеющегося тяжелого иммунодефицита. Характерна типичная симптоматика серонегативного периферического артрита с преимущественным поражением суставов нижних конечностей, развитием тяжелых энтезопатий, подошвенного фасциита, ахиллобурсита, дактилита («пальцы–сосиски») и выраженным ограничением подвижности больных. Отмечаются яркие внесуставные проявления (кератодермия, кольцевидный баланит, стоматит, конъюнктивит), развернутая симптоматика ВИЧ–ассоциированного комплекса (субфебрилитет, похудание, диарея, лимфаденопатия), частая ассоциация с HLA B27 (80–90%). Поражение костно–мышечного аппарата туловища не характерно. Процесс нередко приобретает хроническое рецидивирующее течение.
Развитие псориаза (20%) рассматривается как неблагоприятный прогностический признак у ВИЧ– инфицированных больных, т.к. он является предиктором рецидивирующих, угрожающих жизни инфекций (в первую очередь – пневмоцистной пневмонии). У таких пациентов выявляют весь спектр кожных изменений, характерных для псориаза (экссудативные, пемфигоидные, экзематозные, пустуллезные и т.д.). К отличительным особенностям ВИЧ–ассоциированного псориатического артрита относят быстрое прогрессирование суставных проявлений и корреляцию между выраженностью поражения кожи и суставов. Подчеркивается, что любой больной с тяжелой атакой псориаза или формой болезни, устойчивой к традиционной терапии, должен быть обследован на ВИЧ–инфекцию.
Недифференцированная спондилоартропатия (3–10%) проявляется в виде олигоартритов, спондилитов, энтезопатий, дактилитов, онихолиза, баланита, уретрита. Однако для постановки диагноза РеА или псориатического артрита симптоматики недостаточно. Длительность – до нескольких месяцев, нередко заканчивается инвалидизацией.
Поражение мышц при ВИЧ–инфекции встречается в 30% случаев и варьирует от неосложненной миопатии и фибромиалгии или асимптомного повышения уровней креатинфосфокиназы до тяжелых инвалидизирующих форм полимиозита. ВИЧ–ассоциированный полимиозит развивается достаточно рано и может быть одним из первых проявлений рассматриваемого заболевания. Основные его проявления аналогичны таковым при идиопатическом полимиозите: миалгии, похудание, слабость проксимальных мышечных групп, повышение сывороточной КФК, миопатический тип изменений на электромиограмме (миопатические потенциалы действия моторных единиц с ранней активацией и полной низкоамплитудной интерференцией, потенциалы фибрилляции, положительные острые зубцы). При морфологическом исследовании мышечных биоптатов выявляются признаки воспалительной миопатии: хроническая воспалительная инфильтрация периваскулярной и интерстициальной области вокруг миофибрилл в сочетании с их некрозом и репарацией, а также по сравнению с идиопатическим полимиозитом низкое содержание CD4+ клеток в инфильтратах эндомизия.
При немалиновой миопатии – достаточно редко встречающейся патологии у больных ВИЧ–инфекцией мышечная слабость и гипотония впервые появляются в тазовом поясе, затем в мышцах плечевого пояса и по мере прогрессирования болезни приобретают генерализованный характер. При исследовании биоптатов мышечных волокон в световом микроскопе выявляется основной дефект – немалиновые тельца в виде палочковидных или нитевидных включений, расположенных под сарколеммой или в толще мышечного волокна.
Миопатия может наблюдаться при ВИЧ–обуслов­лен­ной кахексии, диагностическими критериями которой является потеря в весе более чем на 10% от исходного, хроническая диарея (>30 дней), хроническая усталость и документированная лихорадка (>30 дней) при отсутствии других причин.
Более чем у 20% ВИЧ–инфицированных развиваются васкулиты с поражением артерий малого, среднего и крупного калибров. В качестве ведущего синдрома при ВИЧ–ассоциированных васкулитах наиболее часто фигурирует сенсорно–моторная нейропатия.
Диффузный инфильтративный лимфоцитарный синдром (ДИЛС) встречается у 3–8% ВИЧ–инфи­ци­ро­ванных больных – носителей HLA DR6/7 (европеоиды) или – DR5 (негроиды). Он характеризуется развитием ксерофтальмии, ксеростомии, безболезненным увеличением околоушных желез, стойким лимфоцитозом за счет Т–лимфоцитов CD8 и диффузной лимфоцитарной ин­филь­трацией внутренних органов. Наиболее серьезным осложнением считают лимфоцитарный интерстициальный пневмонит, развивающийся у 25–50% больных ДИЛС. Примерно в 30% случаев наблюдается паралич VIII пары черепно–мозговых нервов, обусловленный механической компрессией воспаленной тканью слюнной железы. Прочие неврологические проявления включают асептический менингит и симметричную моторную периферическую нейропатию. В рамках ДИЛС описано развитие лимфоцитарного гепатита, полимиозита, ин­тер­стициального нефрита, канальцевого ацидоза IV ти­па. В отличие от ДИЛС, при синдроме Шегрена: а) выявляют антитела к Ro– и La– антигенам, б) кле­точ­ная инфильтрация слюнных желез обусловлена Т–лим­фо­цитами CD4, в) значительно чаще встречается ассоциация с HLA B8 и DR3.
У ВИЧ–инфицированных больных возможно развитие разнообразных клинических проявлений и лабораторных феноменов, встречающихся при системных ревматических заболеваниях. В таблице 2 приведены так называемые волчаночноподобные проявления ВИЧ–ин­фекции. Наряду с указанным ревматоидный фактор при данной патологии выявляют в 17% случаев, IgG – антитела к кардиолипину – в 20–30%, а на поздних стадиях ВИЧ – в 95%, антинейтрофильные цитоплазматические антитела методами непрямой иммунофлюоресценции или ELISA – в 18 и 43% случаев соответственно. Описано наличие клеточно–специфических антител, криоглобулинов (чаще – при сопутствующем гепатите С), повышение концентрации кислотолабильного интер­ферона–a.
В свете вышеизложенного следует помнить, что у больных активной СКВ возможны ложнопозитивные результаты исследования на ВИЧ (по методу ELISA или Westernblot), которые становятся отрицательными при клиническом улучшении. В то же время инфицирование ВИЧ приводит к стиханию иммунопатологических расстройств при СКВ и ревматоидном артрите (РА) и отягощает течение заболевания при реактивном урогенном артрите и Лаймской болезни. Эти факты подчеркивают важную роль Т–лимфоцитов CD4 в патогенезе СКВ и РА по сравнению с реактивным артритом и Лаймской болезнью.
В сообщениях начала 1990–х гг. частота септических осложнений со стороны опорно–двигательного аппарата у рассматриваемой категории больных не превышает 1%. Однако в недавно опубликованной работе испанских авторов встречаемость септических поражений указанной локализации составила 41% [7].
Септический артрит в рамках ВИЧ–инфекции развивается, как правило, у наркоманов, вводящих наркотики внутривенно, или при сопутствующей гемофилии. Основные возбудители – грамположительные кокки, гемофильная палочка, сальмонеллы. Болезнь проявляется острым моноартритом преимущественно тазобедренного или коленного сустава. У «внутривенных» наркоманов возможно поражение крестцово–под­вздошных, грудино–реберных и грудино–ключичных сочленений. Ведущий этиологический агент остеомиелита и пиомиозита – золотистый стафилококк. В целом ВИЧ–инфекция не оказывает существенного влияния на течение септических поражений опорно–двигательного аппарата. Последние, как правило, успешно излечиваются при адекватной антибактериальной терапии и своевременном хирургическом вмешательстве.
Туберкулез – одна из наиболее частых угрожающих жизни ВИЧ–ассоциированных оппортунистических ин­фекций. При этом на долю поражения опорно–дви­га­тельного аппарата приходится 2% случаев. Наиболее частая локализация туберкулезного процесса у этих больных – позвоночник, однако могут иметь место признаки остеомиелита, моно– или полиартрита. В отличие от классической болезни Потта, туберкулезный спондилит в рамках ВИЧ–инфекции может протекать с атипичной клинической и рентгенологической симптоматикой (слабовыраженные боли, отсутствие вовлечения в процесс межпозвонковых дисков, формирование очагов реактивного костного склероза), что приводит к за­держкам в диагностике и своевременном лечении. В связи с этим многие авторы настоятельно рекомендуют включать в план обследования этих больных компьютерную томографию и магнитно–резо­нанс­ную томографию.
Поражение костно–суставной системы атипичными микобактериями развивается, как правило, на поздних стадиях ВИЧ–инфекции, когда уровень CD4–лим­фо­ци­тов не превышает 100/мм3. Среди возбудителей данной группы преобладают M. haemophilum и M. kansasii (50 и 25% случаев соответственно). При этом отмечается несколько очагов инфекции, а такие проявления, как узелки, язвы и свищи, наблюдаются у 50% больных [8].
К основным возбудителям микотического поражения суставов у ВИЧ–инфицированных больных относят Candida albicans и Sporotrichosis schenkii. В южном Китае и странах Юго–Восточной Азии ведущим этиологическим агентом считают диморфный гриб Penicillium marneffei. Поражение этим грибом происходит, как правило, на поздних стадиях ВИЧ–инфекции и протекает с лихорадкой, анемией, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, острым моно–, олиго– или полиартритом, множественными подкожными абсцессами, формированием кожных язв и свищей, мультифокусным остеомиелитом.
Диагноз инфекции опорно–двигательного аппарата у ВИЧ– инфицированных больных может быть затруднен по следующим причинам: 1) отсут¬ствие лейкоцитоза в периферической крови и в синовиальной жидкости, особенно на поздних стадиях ВИЧ–инфекции; 2) атипичная локализация поражения; 3) возбудители, выделенные из сустава и из крови, могут быть различными при полимикробной этиологии поражения; 4) проблемы с идентификацией возбудителя при наличии предшествующего лечения антибиотиками; 5) стертость симптоматики на поздних стадиях ВИЧ–инфекции, когда в клинической картине выходят на передний план признаки поражения других органов и систем [10].
Необходимо помнить о возможности развития ревматологических синдромов в ассоциации с антиретровирусной терапией. В частности, через 1 год после внедрения в клиническую практику зидовудина – препарата из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ в литературе появились сообщения о «зидовудиновой» миопатии. Этот синдром характеризуется острым началом с развитием миалгии, пальпаторной болезненности в мышцах и проксимальной мышечной слабости в среднем через 11 мес. от начала лечения. Характерны повышение концентраций мышечных ферментов в сыворотке крови и миопатический тип ЭМГ. При исследовании биоптата мышечной ткани выявляют специфическую токсическую митохондриальную миопатию с появлением «рваных красных волокон», отражающих наличие патологических митохондриальных кристаллических включений. Прекращение лечения ведет к улучшению состояния больного. При этом уровни креатинкиназы нормализуются в течение 4 нед., а мышечная сила восстанавливается через 8 нед. от момента отмены препарата [5,11].
Применение ингибиторов протеаз может привести к возникновению рабдомиолиза (особенно – в сочетании с приемом статинов), а также липоматоза слюнных желез. Описаны случаи развития адгезивного капсулита, контрактуры Дюпюитрена и дисфункции височно–челюстного сустава при лечении индинавиром [12, 13].
Остеонекроз, как и другие виды поражения костной ткани (остеопения, остеопороз), широко распространен среди ВИЧ–инфицированных больных, что обусловлено как самим заболеванием, так и проводимой антретровирусной терапией. Наиболее частая локализация асептического некроза – головка бедренной кости, поражение которой (при отсутствии жалоб) было выявлено с помощью магнитно–резонансной томографии более чем у 4% ВИЧ–инфицированных больных. Асептический некроз головки бедра в 40–60% случаев является двусторонним и может сочетаться с остеонекротическим поражением иной локализации (головка плечевой кости, мыщелки бедра, падьевидные и полулунные кости и т.д.). По мере прогрессирования болезни более чем в 50% случаев возникает необходимость в оперативном лечении – протезировании тазобедренного сустава [14,15].
На сегодняшний день для лечения ВИЧ–инфекции весьма активно и с достаточным успехом применяют сочетание трех и более антиретровирусных препаратов. Такой подход получил название высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Следует отметить, что в 1997–1998 гг. в литературе появились описания случаев развития цитомегаловирусного ретинита и абсцедирующей инфекции, вызванной комплексом M. avium intracellulare, у ВИЧ–инфициро­ван­ных больных, не­сколь­ко недель принимавших ВААРТ. Несмотря на различия в этиологии, патогенезе и локализации поражения, во всех этих случаях имел место выраженный воспалительный компонент, сопровождавшийся нарастанием числа CD4+ клеток и восстановлением активного иммунного ответа на очаговую инфекцию, существовавшую до начала ВААРТ. Для обозначения подобных реакций были предложены термины «синдром воспалительного восстановления иммунитета» или «синдром им­мунной реконституции». Более того, в рамках данного синдрома описано развитие системных аутоиммунных заболеваний (СКВ, РА, полимиозит). Указанный феномен может быть обусловлен как ослаблением иммуносупрессивного эффекта ВИЧ–инфекции на уже имеющееся аутоиммунное заболевание, так и развитием болезни de novo [16,17].
Для лечения ревматической патологии, развившейся в рамках ВИЧ–инфекции, применяют те же лекарственные средства, что и у ВИЧ–негативных больных. Среди нестероидных противовоспалительных препаратов к средствам выбора относят индометацин. В исследованиях in vitro показана способность этого препарата подавлять ВИЧ–репликацию на 50%. При ВИЧ–ассо­ции­ро­ванных артропатиях с успехом применяют гидрокси­хлорохин. Примечательно, что этот препарат, назначавшийся в дозе 800 мг/сут., был сопоставим по антиретровирусной активности с зидовудином. Назначение метотрексата, ранее считавшегося абсолютно противопоказанным, может быть оправдано у больных с псориазом и псориатическим артритом, развившимися в рамках ВИЧ–инфекции, однако при этом требуется тщательный контроль вирусной нагрузки и числа CD4+ клеток. Развитие тяжелых форм системных васкулитов с поражением жизненноважных органов (легкие, почки, головной мозг), а также активной СКВ и полимиозита служит показанием для назначения глюкокортикоидов, возможно, в комбинации с цитостатиками с обязательным контролем за выраженностью иммуносупрессии [18].
В настоящее время накапливается опыт применения биологических агентов (в первую очередь ФНО–a–бло­­каторов) для лечения ревматической патологии в рамках ВИЧ–инфекции. Имеются сообщения, свидетельствующие об эффективности и достаточно хорошей переносимости этанерцепта, инфликсимаба и абатацепта при РА, реактивном и псориатическом артрите, распространенном псориазе и болезни Крона в сочетании с ВИЧ–инфекцией [19–24]. Однако в от­дельных случаях препараты приходилось отменять из–за развития интеркуррентной инфекции. Большин­ство авторов считают необходимым продолжать исследования в данной области с целью отработки более четких показаний к назначению вышеуказанных препаратов и методов контроля за лечением у этой категории пациентов.
Таким образом, высокая частота заболевания, широкий спектр симптоматики, меняющаяся клиническая картина под влиянием ВААРТ, расширяющиеся возможности применения антиревматических лекарственных средств (включая биологические агенты) – все это свидетельствует о высокой значимости проблемы ВИЧ–инфекции в современной ревматологии. Врач– ревматолог обязательно должен владеть современной информацией о различных аспектах ВИЧ–инфекции и постоянно сохранять высокий индекс настороженности в отношении этого грозного заболевания.





Литература
1. Данные на сайте: www.who.int/mediacentre/news/2007/pr61/en/index.html
2. Данные на сайте: www.stopspid.ru/society/situation_in_russia/id.38/
3. Medina Rodriguez F. Rheumatic manifestations of human immunodeficiency virus infection. Rheum. Dis. Clun. North Am. 2003; 29: 145–161.
4. Colmegna I., Koehler J.W., Garry R.F., Espinoza L.R. Musculoskeletal and autoimmune manifestations of HIV, syphilis and tuberculosis. Curr. Opin. Rheumatol. 2006; 18: 88–95.
5. Reveille J.D., Williams F.M.. Rheumatologic complications of HIV infection. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2006; 20(6): 1159–1179.
6. Calabrese L.H. Rheumatic aspects of acquired immunodeficiency syndrome. Rheumatology. Eds. J.H. Kippel, D.A.Dieppe. Mosby Year Book Ltd. 1994; sect. 4: p. 7.1.–7.10.
7. Marquez J., Restrepo C., Candia L., Berman A., Espinoza L. Human immunodeficiency virus– associated rheumatic disorders in the HAART era. J. Rheumatol. 2004; 31: 741–746.
8. Belzunegui J., Santisteban M., Gorordo M., Barastay E, Rodriguez–Escalera C, Lopez–Dominguez L, Gonzalez C, Figueroa M. Osteoarticular mycobacterial infections in patients with the human immunodeficiency virus. Clin. Exp. Rheumatol. 2004; 22: 343–345.
9. Louthrenoo W., Thamprasert K., Sinsanthana T. Osteoarticular penicilliosis marneffei. A report of eight cases and review of the literature. Br. J. Rheumatol. 1994; 33: 1145–1150.
10. Louthrenoo W. Rheumatic manifestations of human immunodeficiency virus infection. Curr. Opin. Rheumatol. 2008; 20: 92–99.
11. Bessen L.J., Greene J.B., Louie E., Seitzman P., Weinberg H. Severe polymyositis –like syndrome associated with zidovudine therapy of AIDS and ARC. N Engl. J. Med. 1988; 318: 708.
12. Florence E., Schrooten W., Verdonck K., Dreezen C., Colebunders R. Rheumatological complications associated with the use of indinavir and other protease inhibitors. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61: 82–84.
13. Olive A., Salavert A., Manriquez M., Clotet B., Moragas A. Parotid lipomatosis in HIV positive patients: a new clinical disorder associated with protease inhibitors. Ann. Rheum. Dis. 1998; 57: 749.
14. Allison G.T., Bostrom M.P., Glesby M.J. Osteonecrosis in HIV disease: epidemiology, etiologies, and clinical management. AIDS. 2003; 17: 1–9.
15. Morse C.G., Mican J.M., Jones E.C., Joe G.O., Rick M.E., Formentini E., Kovacs J.A. The incidence and natural history of osteonecrosis in HIV–infected adults. Clin. Infect. Dis. 2007; 44: 739–748.
16. Lipman M., Breen R. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV. Curr. Opin. Infect. Dis. 2006; 19: 20–25.
17. Maganti R.M., Reveille J.D., Williams F.M. Therapy insight: the changing spectrum of rheumatic disease in HIV infection. Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2008; 4(8): 428–438.
18. Walker U.A., Tyndall A., Daikeler T. Rheumatic conditions in human immunodeficiency virus infection. Rheumatology. 2008; 47(7): 952–959.
19. Sellam J., Bouvard B., Masson C., Rousiere M., Villoutreix C., Lacombe K., Khanine V., Chennebault J.M., Leclech C., Audran M., Berenbaum F. Use of infliximab to treat psoriatic arthritis in HIV–positive patients. Joint Bone Spine. 2007; 74(2): 197–200.
20. Cepeda E.J., Williams F.M., Ishimori M.L., Weisman M.H., Reveille J.D. The use of anti–tumour necrosis factor therapy in HIV–positive individuals with rheumatic disease. Ann Rheum Dis. 2008;67(5):710–712.
21. Gaylis N. Infliximab in the treatment of an HIV positive patient with Reiter’s syndrome. J. Rheumatol. 2003; 30: 407–411.
22. Aboulafia D.M., Bundow D., Wilske K., Ochs U.I. Etanercept fort he treatment of human immunodeficiency virus–associated psoriatic arthritis. Mayo clin. Proc. 2000; 75: 1093–1098.
23. Kaur P.P., Chan V.C., Berney S.N. Successful etanercept use in an HIV–positive patient with rheumatoid arthritis. J. Clin. Rheumatol. 2007; 13: 79–80.
24. Bartke U. Venten I., Kreuter A., Gubbay S., Altmeyer P., Brockmeyer N.H. Human immunodeficiency virus–associated psoriasis and psoriatic arthritis treated with infliximab. Br. J. Dermatol. 2004; 150: 784–786.
25. Beltran B. Nos P., Bastida G., Iborra M., Hoyos M., Ponce J. Safe and effective application of anti–TNF–alpha in a patient infected with HIV and concomitant Crohn’s disease. Gut. 2006; 55: 1670–1671.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak