Ведение пациентов с остеоартритом в соответствии с новыми рекомендациями NICE (Великобритания)

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №31 от 29.12.2014 стр. 2170
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Самородская И.В. Ведение пациентов с остеоартритом в соответствии с новыми рекомендациями NICE (Великобритания) // РМЖ. 2014. №31. С. 2170

В феврале 2014 г. опубликованы новые рекомендации Национального института здоровья и оказания помощи (NICE, Великобритания) по ведению пациентов, страдающих остеоартритом (ОА) [1]. Под ОА в данных рекомендациях подразумевается клинический синдром, обусловленный болью в суставах и сопряженный с нарушением функциональной активности и снижением качества жизни. Таким образом, определение ОА в рекомендациях NICE в какой-то мере отличается от принятого в отечественной практике понятия ОА как гетерогенной группы заболеваний суставов [2].


Рекомендации NICE от 2014 г. содержат отдельные положения более ранних рекомендаций этой же организации (при отсутствии новых доказательств, способных изменить рекомендацию), а также новые положения, отражающие знания, полученные за период с 2008 г. (предпоследняя версия рекомендаций). В полном тексте рекомендаций представлены подробное описание методики подготовки текста, критерии включения (и исключения) результатов исследований и метаанализов в материал, используемый в дальнейшем для подготовки рекомендаций. Кратко методику подготовки рекомендаций можно изложить следующим образом: для их составления командой специалистов был осуществлен поиск англоязычных публикаций, представляющих результаты исследований по оценке эффективности лечения ОА, в базах данных Medline, EmBase, the Cochrane Library. Для оценки эффективности иглорефлексотерапии проведены дополнительно поиск и анализ результатов исследований, представленных в базе данных Allied and Complementary Medicine database. Для объединения результатов нескольких исследований использовался метод метаанализа. Анализ и ранжирование доказательств о целесообразности применения методов лечения выполнены в соответствии с общими принципами, изложенными в The Guidelines Manual (2012) и используемыми NICE для подготовки аналогичных клинических рекомендаций. При изучении исследований диагностических методов оценивались чувствительность, специфичность, диагностическая точность. Критериями оценки эффективности лечения считались боль, функциональная активность, общее состояние пациента. Эти критерии выбраны в соответствии с рекомендациями международной рабочей группы OMERACT (Outcome measures in Rheumatology). Оценивались также качество жизни, связанное со здоровьем, и побочные эффекты лечения. В полном тексте рекомендаций представлены результаты всех исследований в соответствии с указанными критериями.
В рекомендациях NICE отмечается, что ОА является наиболее частым болевым синдромом и одной из ведущих причин инвалидизации в мире. Факторами риска ОА считаются: наследственность (у родственников 40–60% пациентов регистрируются признаки ОА); конституциональные факторы (возраст, женский пол, ожирение, высокая плотность костной ткани); локальные факторы (травмы суставов, снижение мышечной силы, патологическая подвижность сустава). Часто имеет место сочетание нескольких факторов. Отмечается, что в анализируемых исследованиях, используемых при подготовке рекомендаций, выявлена связь между ОА, его локализацией и профессией: у фермеров чаще регистрируется ОА тазобедренных и коленных суставов, у футболистов – ОА коленных суставов.
На рисунке 1 представлена общая схема ведения больных с ОА.

Диагностика остеоартрита
Новой рекомендацией (2014) являются критерии установления диагноза ОА без дополнительных исследований пациентам старше 45 лет, которые жалуются на боли в суставах, обусловленные физической нагрузкой, отсутствие утренней скованности при движении или наличие утренней скованности продолжительностью не более 30 мин. Несмотря на такие упрощенные критерии, рекомендуется тщательное клиническое исследование. Например, оценка поражения суставов нижних конечностей всегда должна включать в себя оценку походки. Суставы выше и ниже пораженного сустава также должны быть осмотрены, проведена оценка их функций с учетом особенностей поражения: например, при тазобедренном ОА пациент может жаловаться на боль в коленном суставе. Необходимо уточнить, связан ли болевой синдром с поражением суставов или обусловлен параартикулярными причинами (поражение связок, фасций). При наличии в анамнезе травмы сустава, выявлении при опросе и осмотре сочетания клинических проявлений ОА с такими симптомами, как более длительная продолжительность утренней скованности, отек и покраснение сустава (суставов), боли преимущественно в покое и/или ночью, множественное поражение суставов мелкого и среднего калибра, лимфоаденопатия, лихорадка, ночной пот, нарастание общей слабости, потеря рефлексов или гиперрефлексия, кожная сыпь, ослабление или исчезновение периферического пульса, хронический кашель и боли в грудной клетке, особенно если такие симптомы появились недавно и имеют тенденцию к прогрессированию, необходимо провести дифференциальный диагноз с другими заболеваниями с применением лабораторных и визуализирующих методов исследования (рентгенография, магнитно-резонансная томография, компьютерная томография, УЗИ) (табл. 1). Углубленное обследование требуется при обращении пациента с клиническими симптомами ОА и наличием в анамнезе таких заболеваний, как псориаз, неспецифические воспалительные заболевания кишечника, инфекции, передающиеся половым путем (Chlamydia trachomatis или Neisseria gonorrhoeae), кишечные инфекции (Salmonella, Shigella или Campylobacter), ирит, увеит, конъюнктивит, ВИЧ-инфекции, наркомания, туберкулез (или наличие контакта с больным туберкулезом). Необходимо исключить такие заболевания, как подагра, воспалительные заболевания суставов (в т. ч. ревматоидный полиартрит), системные заболевания соединительной ткани, септический артрит, паранеопластический синдром и метастазы рака, синдром Рейтера, анкилозирующий спондилоартрит, периартикулярное поражение мягких тканей. При наличии интенсивного болевого синдрома, ведущего к значительному снижению бытовой физической активности, рекомендуется тестирование на наличие депрессии.

Новой рекомендацией является активное вовлечение самого пациента и его родственников в обсуждение понимания патологического процесса (неуклонное прогрессирование), ожиданий от лечения (невозможность излечения, но возможность облегчения симптомов и замедления прогрессирования), процесса принятия решения относительно тактики ведения, применения отдельных методов лечения на основе информированного согласия. На основе полноценного и адекватного информирования пациента об особенностях течения болезни с целью комплексного подхода к лечению и сохранения социальной активности рекомендуется составление индивидуального плана, учитывающего клинические особенности ОА, коморбидной патологии, возраст, возможности и негативные последствия предлагаемых методов лечения, особенности жизни пациента и его социальное окружение.

Нефармакологическое лечение
В новых рекомендациях подтверждаются основные положения рекомендаций от 2008 г.
• Необходимость физической нагрузки, адекватной возрасту, коморбидной патологии, особенностям клинического синдрома, мотивации пациента и возможностям инфраструктуры по месту жительства пациента. Физическая нагрузка должна включать как локальную нагрузку на мышцы, прилегающие к суставу, так и общую аэробную нагрузку. Кроме того, рекомендуется установить баланс между нагрузкой и отдыхом пораженных суставов, обучать пациентов методам физической активности, которые снижают нагрузку на такие суставы. Например, вставая со стула, пациент может использовать мышцы рук в качестве вспомогательной мускулатуры для снижения нагрузки на пораженные тазобедренные и/или коленные суставы. Данные, казалось бы, общие рекомендации основаны на результатах анализа 38 рандомизированных исследований, характеристика которых представлена в полной версии рекомендаций. Согласно обобщению результатов исследований, физические упражнения уменьшают боль, потребление лекарств, улучшают физическое состояние, способность ходить по лестнице, пешком, увеличивают мышечную силу, равновесие, нормализуют психический статус и физическое функционирование. Нет данных, доказывающих преимущества одного вида упражнений над другими, кроме того, большинство исследований выполнены для оценки эффективности физических упражнений при ОА коленных суставов. Эффективность физической активности в условиях групповых занятий выше, чем упражнений, выполняемых в домашних условиях в одиночку, с точки зрения уменьшения боли и инвалидности. При наличии проблем с ходьбой целесообразно использование вспомогательных устройств (например, трости и палки для скандинавской ходьбы). В рекомендациях отмечается, что использование этих и других вспомогательных устройств теоретически помогает стабилизировать суставы или снизить нагрузку на них, однако до настоящего времени не проведены методологически корректные рандомизированные исследования, подтверждающие эти положения.

• Целесообразность использования ортопедической обуви и специальных стелек (при поражении суставов нижних конечностей).
• Необходимость снижения веса при избыточном индексе массы тела (ИМТ) и ожирении. В рекомендациях отмечается, что нет доказательств уменьшения прогрессирования поражения ОА на фоне снижения ИМТ. Однако в исследованиях подтверждено, что снижение ИМТ способствует улучшению функции суставов, особенно если меры по снижению веса тела использовались в сочетании с физической активностью.
• В качестве вспомогательной терапии для облегчения боли можно использовать:
– тепловые или холодовые аппликации, самомассаж, теплые ванночки для рук и ног. Немногочисленные рандомизированные исследования выявили незначительную пользу в облегчении болевого синдрома с помощью термопроцедур, однако они рекомендуются в связи с их низкой стоимостью и отсутствием какого-либо вреда для пациента;
– мануальную терапию и массаж, направленный на растяжение мышц, при лечении ОА тазобедренного сустава;
– метод чрескожной электрической стимуляции нервов (противопоказан пациентам с имплантированными электрическими устройствами, например кардиостимулятором, и в первые месяцы беременности).
В то же время в рекомендациях отмечается, что в исследованиях не выявлено убедительных доказательств клинической эффективности таких методов лечения, как ультразвук, лазеротерапия и электромагнитная терапия; отмечается также, что доказательств их вреда тоже нет.

В соответствии с рекомендациями от 2014 г. считается нецелесообразным применение акупунктуры (иглорефлексотерапии), местнораздражающих средств и таких биодобавок, как глюкозамины. В рекомендациях отмечается, что при анализе и обобщении результатов оцениваемых исследований не выявлено значимых различий в клинических симптомах (облегчение боли, функция суставов) на фоне применения различных форм глюкозамина и плацебо. Несмотря на то, что акупунктура используется в Китае более 2000 лет и начиная с 1950-х гг. активно применяется врачами в странах Запада (иглы, электроакупунктура, сжигаемые высушенные китайские травы), научных доказательств эффективности этих методик при ОА не выявлено (проведен анализ 22 рандомизированных исследований). Основная причина отсутствия доказательств, по мнению экспертной группы, – низкое методологическое качество оцениваемых исследований.

Медикаментозная терапия
В рекомендациях отмечается, что пациенты, страдающие ОА, особенно в пожилом возрасте, часто имеют коморбидную патологию (ишемическая болезнь сердца, хроническая обструктивная болезнь легких, ожирение, артериальная гипертензия), в связи с чем актуальной является проблема полифармакотерапии. При назначении препаратов для облегчения симптомов ОА всегда следует помнить о возможных неблагоприятных сочетаниях лекарственных средств: например, применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) пациентами, которые принимают антикоагулянты (варфарин) в связи с коморбидной патологией, может привести к изменению уровня антикоагуляции и требует дополнительного мониторирования показателей свертывающей системы. При выборе терапии следует учитывать также наличие такой коморбидной патологии, как язвенная болезнь, хронические болезни печени и почек, сердечная недостаточность.

Учитывая именно фактор коморбидности, рабочая группа, составлявшая рекомендации, считает целесообразным в качестве начального этапа медикаментозной терапии местное применение НПВП, несмотря на то, что максимальная концентрация НПВП, используемых в виде мазей и геля, составляет всего 15% от той, что достигается после перорального назначения аналогичной дозы НПВП. Таким образом, по мнению экспертной группы, можно ожидать, что НПВП для местного применения будут иметь гораздо меньше системных побочных эффектов, чем пероральные НПВП. Сопоставляя результаты немногочисленных исследований по оценке орального и местного применения НПВП, авторы рекомендаций отмечают, что клинический эффект (снижение болевого синдрома) был более выраженным при использовании перорального способа применения, но эти различия не были статистически значимыми. По мнению экспертной группы, следует учитывать также, что, по результатам фармакоэкономического анализа, местное назначение НПВП является более обоснованным с точки зрения стоимости/эффективности (из-за вероятности развития побочных эффектов при пероральном использовании НПВП). Таким образом, местное применение НПВП экспертной группой рекомендуется в качестве первого этапа медикаментозного лечения, особенно при наличии коморбидной патологии и моно- или олигоостеоартрите.

При неэффективности немедикаментозного лечения (до назначения НПВП) с целью облегчения болевого синдрома рекомендуется также использование парацетамола. Рекомендация по применению парацетамола в качестве препарата первого ряда в лечении ОА (купирование болевого синдрома) существенно отличается от общепринятой рутинной клинической тактики назначения лекарственных препаратов в России. Эта рекомендация немного не согласуется с представленными в рекомендациях результатами рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность парацетамола с таковой НПВП (включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)). В представленных результатах 7 метаанализов купирование болевого синдрома с помощью НПВП было более эффективным, чем с помощью парацетамола, и в 2-х метаанализах статистически значимых различий не выявлено. Частота побочных эффектов на фоне применения НПВП и парацетамола в 4-х представленных исследованиях была сопоставимой, в 2-х других частота побочных эффектов зависела от дозы (ибупрофен/парацетамол) и используемого препарата (например, частота болей в области желудка и рвоты была ниже на фоне целекоксиба, чем парацетамола). Результаты представленного метаанализа свидетельствовали о меньшей частоте побочных эффектов при использовании парацетамола, чем при применении НПВП (без выделения вида препарата). На основании анализа результатов исследований рабочая группа, составлявшая рекомендации, считает, что полученные данные в целом свидетельствуют о меньшей эффективности парацетамола в лечении ОА, но оставляет рекомендацию по его использованию в качестве препарата первого ряда фактически без изменений (по сравнению с рекомендациями 2008 г.). Причина этого в том, что рабочая группа оценивает результаты исследований и метаанализов как недостаточно убедительные для изменения рекомендаций и считает необходимым проведение дополнительного сравнительного анализа фармакотерапии ОА.

При неэффективности парацетамола и местного лечения рекомендуется использование оральных форм НПВП (в т. ч. ингибиторов ЦОГ-2) или опиоидных анальгетиков в течение короткого периода времени в дополнение к парацетамолу или вместо него. В рекомендациях обращается внимание на отсутствие убедительных доказательств преимуществ НПВП (ЦОГ-2) над другими НПВП. В тексте рекомендаций приводятся противоречивые результаты исследований. Например, в одном исследовании выявлено, что целекоксиб в дозе 100 мг более эффективен в отношении купирования болевого синдрома, чем напроксен в дозе 2000 мг (p<0,001); в то же время в другом исследовании статистически значимых различий не выявлено (целекоксиб назначался в дозе 200 и 400 мг, а напроксен – в дозе 2000 мг). Аналогичные противоречивые результаты исследований представлены по другим НПВП (целекоксиб 100 мг и диклофенак 50 мг; эторикоксиб от 5 до 90 мг и диклофенак 150 мг и др.). До проведения дополнительных исследований, которые должны быть направлены как на оценку эффективности лечения ОА, так и на оценку частоты и тяжести побочных явлений со стороны желудка, кишечника, печени, почек и сердечно-сосудистой системы, при выборе препарата рекомендуется ориентироваться на возраст, факторы риска развития осложнений и коморбидную патологию, а также стоимость и возможности пациента оплатить лечение. Применять НПВП рекомендуется в минимально эффективной дозе, минимально короткий период времени (отменять при достижении клинического эффекта) и в сочетании с ингибитором протонной помпы. В том случае, если пациент с ОА принимает низкие дозы ацетилсалициловой кислоты в связи с наличием коморбидной патологии, до назначения НПВП следует рассмотреть возможность использования других анальгетиков.

Рекомендация о целесообразности использования опиодных анальгетиков выглядит несколько странной, учитывая, что рабочая группа по составлению рекомендаций отмечает отсутствие убедительных доказательств эффективности опиоидных анальгетиков в лечении ОА; фактическое отсутствие исследований, сравнивающих различные формы опиоидных препаратов или пути их введения. Так, в 18 представленных исследованиях трамадол был эффективней, чем плацебо, в отношении купирования болевого синдрома (в 2–х исследованиях статистически значимых различий не выявлено). Но частота «синдрома отмены» при назначении трамадола была статистически значимо выше, чем в случае приема плацебо, и колебалась в разных исследованиях от 10 до 29% (в случаях назначения плацебо «синдром отмены» регистрировался в 10% случаев). В 4-х исследованиях по оценке качества жизни трамадол был эффективней плацебо, в 4-х других исследованиях статистически значимых различий не выявлено. Одно исследование, сравнивающее трамадол и парацетамол при ОА коленных суставов, выявило статистически значимую эффективность парацетамола в купировании болевого синдрома в течение 120 мин после принятия лекарственного препарата. Не представлено исследований, в которых трамадол сравнивался бы с НПВП. Отмечается, что побочные эффекты, связанные с употреблением опиоидов, особенно в пожилом возрасте, вызывают озабоченность. Среди побочных эффектов отмечаются: запор, тошнота, зуд, сонливость и спутанность сознания. Таким образом, вопрос применения опиоидных анальгетиков в лечении ОА в России требует обсуждения и принятия согласованного решения специалистами (ревматологами, терапевтами, психиатрами, хирургами).
В качестве дополнительного метода при поражении коленных суставов и суставов кистей рекомендуется применять биодобавку – капсаицин. Результаты 3-х представленных в рекомендациях рандомизированных исследований, сравнивающих капсаицин с плацебо при ОА коленного сустава, свидетельствовали о статистически значимом более выраженном снижении болевого синдрома при использовании капсаицина; в 2-х исследованиях, сравнивающих капсаицин с плацебо при ОА кистей рук, статистически значимых различий не отмечено; и в 5 исследованиях, сравнивающих эффективность при множественных проявлениях ОА (кисти рук, коленные, плечевые, локтевые суставы), выявлены преимущества капсаицина по сравнению с плацебо.

Новая рекомендация от 2014 г. касается вопроса применения хондропротекторов, внутрисуставного введения препаратов гиалуроновой кислоты. Экспертная группа пришла к выводу о нецелесообразности такого лечения в связи с отсутствием доказательств его эффективности. Отмечается, что в некоторых небольших исследованиях положительный эффект от использования указанных препаратов по сравнению с плацебо был очевидным, но качество этих исследований очень низкое, в связи с чем экспертный комитет не может рекомендовать указанные препараты для лечения ОА. Рекомендуется продолжить исследования по оценке эффективности данных препаратов.
При интенсивном болевом синдроме рекомендуется внутрисуставное введение кортикостероидов. Анализ представленных в рекомендациях исследований показал большую эффективность кортикостероидов по сравнению с плацебо в уменьшении болевого синдрома при ОА коленных, тазобедренных суставов и первого плюснефалангового сустава. Отмечается редкая частота побочных явлений при использовании в лечении внутрисуставных кортикостероидов, обращается внимание на тот факт, что нет убедительных доказательств преимущества одного препарата над другим при внутрисуставном введении, а также нет исследований, оценивающих влияние внутрисуставного введения кортикостероидов (например, в коленный сустав) на симптоматику в зоне поражения другого сустава (например, суставы стопы – плюснефаланговый сустав).
В рекомендациях отмечается, что в клинической практике внутрисуставные методы лечения в Великобритании в настоящее время используются достаточно широко. Однако на основании анализа результатов исследований экспертный комитет не рекомендует широко использовать артроскопический лаваж и другие внутрисуставные вмешательства в качестве компонента комплексного лечения ОА. Такое лечение показано только в случае поражения коленного сустава с наличием симптомов заклинивания движений в нем (так называемый блок сустава) и выявления при рентгенологическом исследовании свободных внутрисуставных тел.

Хирургическое лечение
Как отмечается в рекомендациях, имплантация искусственных суставов на основе различных материалов используется уже более 40 лет. В Великобритании ежегодно имплантируется около 120 тыс. суставов (1,9 на 1000 человек), и общая стоимость лечения составляет 1% от ежегодного бюджета здравоохранения. Основные причины хирургического лечения – сохранение выраженного болевого синдрома, нарушений сна и обычной физической активности из-за болей на фоне проводимого комплексного лечения. Несмотря на значительные успехи хирургического лечения, в рекомендациях отмечается, что его результаты зависят от коморбидной патологии, качества работы анестезиологов и хирургов, адекватности реабилитации в последующие несколько недель. В целом 1 из 5 оперированных пациентов остается неудовлетворенным результатами лечения из-за сохранения болевого синдрома. Следует отметить, что хроническая боль имеет сложный механизм и часто сохраняется даже после устранения причины, первично ее вызывавшей.

В целом экспертная группа считает, что жестких критериев отбора на операцию нет и решение должно приниматься в каждом конкретном случае индивидуально. Врач, рекомендующий пациенту с ОА хирургическое вмешательство, должен быть уверен в том, что в лечении использованы все возможные нехирургические методы и они не дали ожидаемого результата: у пациента имеются значительный болевой синдром и снижение функции сустава, отмечается ухудшение качества жизни. Экспертная группа считает нецелесообразным рекомендовать хирургическое лечение только на основе результатов визуализирующих методов исследования. Решение должно приниматься совместно врачом, под наблюдением которого находится пациент, хирургом и самим пациентом на основе клинического состояния пациента с учетом его ожиданий, предпочтений, а также возможностей местных реабилитационных служб. Не являются абсолютными противопоказаниями к хирургическому лечению возраст, курение, ожирение и сам факт наличия коморбидной патологии (оценка показаний и противопоказаний проводится на основе индивидуального соотношения пользы/риска). Выраженное ожирение является относительным противопоказанием из-за риска механического повреждения имплантированного сустава.

Наблюдение за пациентами, страдающими остеоартритом
В регулярном наблюдении нуждаются все пациенты с ОА. Цели такого мониторинга – обсуждение с пациентами динамики их состояния, качества жизни, обусловленного здоровьем, выполнения данных им рекомендаций, оценка эффективности лечения.
Ежегодный осмотр с целью анализа динамики состояния пациента необходим при наличии:
– суставной боли, доставляющей беспокойство;
– клинических симптомов более чем в одном суставе;
– более чем одной коморбидной патологии.
Кроме того, такой осмотр необходим при регулярном приеме лекарственных препаратов в связи с наличием симптомов ОА.
Лечение остеоартрита у пациентов
старческого возраста (80 лет и старше)
В рекомендациях отмечается, что в настоящее время крайне мало исследований, которые можно было бы считать доказательствами наличия или отсутствия пользы от медикаментозного или хирургического лечения ОА у людей пожилого возраста. Рассматриваются в качестве необходимых для облегчения боли любые виды нефармакологического лечения (физическая активность, местное лечение); с учетом высокой частоты коморбидной патологии у таких пациентов, особенно при наличии почечной недостаточности и патологии со стороны ЖКТ, назначение им НПВП противопоказано или ограничено. Не рекомендуется также имплантация суставов в связи с высоким риском осложнений на фоне коморбидной патологии.

В выводах экспертная группа отмечает, что, несмотря на изученность проблемы, огромное число публикаций по проблеме ОА, причина боли при данной патологии остается не до конца выясненной; имеет место недостаточность доказательной базы для составления рекомендаций: большинство исследований имеют небольшой период наблюдения, выполнены с целью изучения оценки болевого синдрома и объема функции в одном суставе, являющемся наиболее «проблемным» на момент включения в исследование (в то время как у пациентов могут быть поражены нескольких суставов).
Таким образом, экспертной группой NICE проделана огромная работа по поиску и анализу клинических исследований и метаанализов, посвященных различным аспектам ведения пациентов с ОА. И именно благодаря такому кропотливому анализу данные рекомендации мало напоминают жесткие стандарты оказания медицинской помощи и представляют общие принципы ведения пациентов, описывают достоинства и недостатки отдельных методов лечения и в целом обращают внимание на целесообразность творческого и индивидуального подхода к лечению на основе имеющихся знаний и доказательств с учетом предпочтений врача и пациента, возможностей местных ресурсов здравоохранения.




Литература
1. National Clinical Guideline Centre. Osteoarthritis. Care and management in adults. London (UK): National Institute for Health and Care Excellence (NICE). 2014 Feb. 556 p. (Clinical guideline; no. 177).
2. Алексеева Л.И. Рекомендации по лечению остеоартроза / под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak