Влияние альфакальцидола на прочность костной ткани, мышечную силу и риск падений и переломов

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №9 от 29.04.2009 стр. 632
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Шахт Е., Риши Ф., Режинстер Дж.В. Влияние альфакальцидола на прочность костной ткани, мышечную силу и риск падений и переломов // РМЖ. 2009. №9. С. 632

Введение

Введение

Увеличение ожидаемой продолжительности жизни – одно из достижений нашего времени. Однако долголетие неизбежно сопряжено с ростом распространенности так называемых «возрастных» заболеваний, что сказывает влияние на организационные и финансовые аспекты функционирования системы здравоохранения в целом. Среди таких «возрастных» патологий важное место занимает остеопороз. В пожилом возрасте одной из основных причин переломов (в частности, переломов шейки бедра) является повышенная склонность к падениям, что объясняется не только старением, но другими факторами, в частности, приемом многочисленных ле­кар­ственных препаратов различной направленности действия.

Переломы, особенно переломы шейки бедра, ха­рак­теризующиеся высокой летально­стью, встречаются все чаще и представляют собой серь­езную проблему и для самих больных, и для их родственников. Пожилые люди опасаются возникновения перелома шейки бедра больше, чем любого другого «возрастного» заболевания, поскольку такие переломы часто ограничивают способность передвигаться и ведут к утрате самостоятельности в повседневной жизни. И эти страхи вполне обоснованы [1]. В настоящее время одним из приоритетных направлений медицины являются исследования возможностей снижения числа падений лиц пожилого возраста и связанных с ними случаев переломов шейки бедра.

Первичный остеопороз
в пожилом возрасте

Остеопороз – основная причина переломов – представляет собой многофакторное заболевание, сопровождающееся снижением минеральной плотности костной ткани и ее прочности, а также нервно–мы­шечной недостаточностью, что в совокупности повышает риск падений. Хотя считается, что степень хрупкости костей определяется в первую очередь общей массой костной ткани, это позволяет лишь отчасти объяснить высокий риск переломов на фоне остеопороза. Ре­зуль­та­ты клинических исследований свидетельствуют о том, что снижение прочности костей из–за предшествующих переломов имеет большую прогностическую значимость как фактор риска возникновения переломов в будущем, чем уменьшение массы костной ткани. С возрастом снижается в первую очередь именно прочность костной ткани, а не ее масса. Трабекулы становятся тоньше и вследствие перфорации горизонтальных поддерживающих балок трабекулярная сеть распадается [2]. На прочность костей влияет множество факторов – их ремоделирование, масса, длина, толщина кортикального слоя, архитектоника трабекул, наличие микроповреждений, степень минерализации, жизнеспособность остеоцитов и т.д.

Выраженность нервно–мышечной недостаточности находится в прямой зависимости от степени минерализации костной ткани. Одновременно со снижением плотности костей наблюдается уменьшение мышечной силы, дегенерация мышечных волокон (саркопения), развивается нервно–мышечный дефицит, нарушается походка, теряется устойчивость тела в пространстве. В сочетании с замедленной реакцией эти нарушения ведут к падениям, обусловленным не обмороками, а локомоторными (двигательными) расстройствами. Учитывая то, что падения у пожилых происходят в сторону (вправо, либо влево), а не вперед, удар приходится по бедру. Кроме того, следует иметь в виду, что с возрастом уменьшается и масса мягких тканей, окружающих, например, область тазобедренных суставов. Вследствие указанных причин после 75 лет частота встречаемости переломов шейки бедра резко возрастает [3].

Не менее важное значение имеют и другие факторы, такие как недостаточное питание, сопутствующие заболевания и прием лекарственных препаратов, особенно тех, которые оказывают негативное влияние на нервно–мышечную координацию, а также ухудшение зрения и когнитивные расстройства.

Переломы позвонков могут возникать спонтанно и связаны именно с остеопорозом. Хотя остеопороз и является фактором риска переломов других костей, он, в отличие от переломов тел позвонков, не про­воцирует их спонтанных переломов. Экспо­нен­циальное нарастание с возрастом частоты встречаемости переломов шейки бедра объясняется большей склонностью к падениям у пожилых людей в сочетании с уменьшением плотности костной ткани.

Учитывая вышеизложенное, спектр проводимых при остеопорозе диагностических мероприятий следует расширить и также анализировать и прогнозировать вероятность падений. Только в этом случае можно оценить реальный риск переломов. При это необходимо рассматривать следующие независимые факторы риска локомоторных падений: силу мышц нижних конечностей, постуральную устойчивость/боковой баланс, степень ухудшения зрения, когнитивные расстройства, одновременный прием нескольких (более 4) лекарственных средств или лечение препаратами центрального действия, провоцирующими падения [3]. Функции скелетных мышц и баланс мышечной силы (каждый из этих факторов, как доказано, независимо друг от друга коррелирует с риском падений) оценивают в тестах «вставания со стула» и «тандемных шагов», соответственно [4,5].

Поскольку структурные изменения костей при остеопорозе в реальной практике невозможно полностью устранить, повысить плотность костной ткани терапевтическими методами не представляется возможным. Следовательно, ключевое внимание должно уделяться профилактике. В рамках такого подхода для предупреждения переломов важен анализ риска падений. В этой связи особое значение имеют и мероприятия, направленные на повышение мышечной силы и улучшение нервно–мышечной координации.

Обоснование терапии
альфакальцидолом

С точки зрения дифференцированного подбора лечения необходимо четко разграничивать остеопорозные переломы и переломы, вызванные падениями. Фраза «нет падения – нет перелома» вполне соответствует истине. Поэтому образовательные программы по профилактике остеопорозных переломов должны иметь своей целью не только увеличить массу костной ткани, но и в значительной степени модифицировать другие факторы риска переломов.

У пациентов пожилого возраста обоих полов для остеопороза характерна перестройка структуры костной ткани, обусловленная дефицитом не только половых гормонов и инсулиноподобного фактора роста (ИФР), но и витамина D в сочетании с ослаблением синтеза D–гормона (активного метаболита витамина D–кальцитрола) в почках и костях. Кроме того, отмечается уменьшение плотности рецепторов D–гормона (VDR) и/или снижение аффинности этих рецепторов к D–гормону в органах–мишенях. В принципе возрастная саркопения является следствием дегенерации т.н. быстрых мышечных волокон II типа на фоне резкого снижения концентрации ИФР–1 и нарастания уровня цитокинов, таких как интерлейкин 6 (ИЛ–6) и фактор некроза опухоли α (ФНО–α). Увеличение содержания ИЛ–6 и снижение титра ИФР–1 вызывают функциональные расстройства [56,67]. Феномен повышения с возрастом продукции ФНО–α в мышечных клетках требует дальнейшего изучения [6]. Следует также принимать во внимание и уменьшение концентрации D–гормона и высокий уровень паратиреоидного гормона (ПТГ), поскольку снижение тонуса проксимальных мышц – один из характерных клинических симптомов гиперпаратиреоза и нарушений метаболизма витамина D при сахарном диабете, хронических воспалительных заболеваниях и нарушениях функций почек (клиренс креатинина <65 мл/мин.). VDR обнаруживаются в скелетных мышцах и на нейронах. В опытах на мышах с делецией гена VDR было установлено, что отсутствие этих рецепторов ведет к возникновению аномалий структуры мышечных волокон вне зависимости от вторичных метаболических расстройств (т.е. гипокальциемии или гиперпаратиреоза), а лечение D–гормоном, определяющим нормальную дифференцировку миоцитов, позволяет компенсировать патологические изменения VDR+ миобластов [57].

Индивидуальная эффективность природного витамина D по сравнению с активными аналогами D–гормона при остеопорозе остается предметом активных дискуссий. В случае дефицита витамина D целесообразность назначения витамина D и кальция не вызывает сомнений, в то время как при отсутствии такого дефицита лечение витамином D вряд ли необходимо. В настоящее время витамин D считается не лекарственным препаратом, а пищевой добавкой (микронутриентом).a:2:{s:4:"TEXT";s:87020:" Поскольку завершающие стадии метаболизма в почках 25–гидроксивитамина D [25(ОН)D] с образованием активной формы 1a,25–дигидроксивитамин D (кальцитриол/D–гормон) регулируются по механизму обратной связи, витамин D в виде пищевой добавки не влияет существенным образом на уровень образования D–гормона [7,8]. Следовательно, в отсутствие дефицита витамина D более заметное терапевтическое воздействие на кости, мышцы и другие органы–мишени окажут аналоги D–гормона. При недостаточности D–гор­мона (вследствие ингибирования 1–α–гидро­кси­ла­зы в почках), т.е. у лиц пожилого возраста, пациентов с нарушением функций почек, нефропатиями, артериальной гипертонией, хроническими воспалительными заболеваниями (ревматоидный артрит, болезнь Крона, хронические обструктивные болезни легких), сахарным диабетом 1 типа, атеросклерозом и сердечной недостаточностью развивается устойчивость к витамину D в виде пищевой добавки. То же самое можно наблюдать в случае снижения плотности VDR или уменьшения аф­финности рецепторов к D–гормону в органах–ми­шенях – же­лудоч­но–ки­шеч­ном тракте, костях, мышцах, у лиц старческого возраста или больных, находящихся на глюкокортикоидной терапии [7,8]. Альфакальцидол, представляющий собой аналог активного метаболита витамина D, является пролекар­ством, активирующимся в печени и других органах–«мишенях» до  D–гормона. Недостаточность D–гормона можно компенсировать и в обход системы регуляции в почках [7,8]. Уровень D–гор­мона в крови не превышает критических значений из–за его прямого связывания с рецепторами в органах–«мишенях». Это отчасти объясняет, почему в ходе клинических испытаний с назначением D–гормона редко возникает гиперкальциемия. Устой­чи­вость к витамину D вследствие дефицита VDR также можно преодолеть с помощью аналогов D–гормона, по­скольку они модулируют процессы экспрессии и активации самих VDR [9].

Альфакальцидол индуцирует активное всасывание кальция и фосфата, способствует минерализации скелета и нормализует нервно–мышечную проводимость. D–гормон – один из ключевых эндокринных факторов регуляции образования паратгормона. Уси­ливая всасывание кальция, аналоги D–гормона опосредованно подавляют продукцию паратгормона, функции которого обычно нарастают в по­жилом возрасте. D–гормон оказывает прямое су­прес­сивное влияние на паратгормон, тормозя пролиферацию клеток паращитовидных желез за счет индукции апоптоза, ослабления выработки паратгормона и умень­шения его высвобождения. Не менее важное значение придается и подавлению эффектов паратгормона на кость. D–гормон препятствует высвобождению провоспалительных цитокинов, уровень образования некоторых из которых начинает с возрастом нарастать; они не только служат факторами активации остеокластов и ускорения резорбции костной ткани, но и провоцируют уменьшение мышечной массы [6,10,66,72]. Влияние иммунологического дисбаланса (вследствие повышения содержания провоспалительных цитокинов и снижения численности популяции клеток–супрессоров) на возрастную потерю массы костной ткани и возникновение мышечной слабости пока не установлено, однако положительный эффект альфакальцидола с точки зрения нормализации профиля цитокинов и численности пула клеток–су­прес­со­ров не вызывает сомнений [18,37–43].

D–гормон ингибирует 1–α–гидроксилазу и активирует 24–гидроксилазу, что способствует образованию 24,25(OH)2D. Этот минорный активный метаболит витамина D имеет важное значение для заживления микропереломов и формирования микроскопических костных мозолей, повышая тем самым плотность костей [73]. Получены предварительные доказательства наличия у этого вещества анаболического эффекта в отношении скелета [11,24,74,75]. D–гормон стимулирует экспрессию трансформирующего фактора роста (ТФР) β и ИФР–2, а также повышает плотность рецепторов ИФР–1. Все это обусловливает пролиферацию остеобластов и их дифференцировку. Кроме того, повышение  плотности костной ткани под влиянием D–гормона связывают также с ускорением синтеза коллагена I типа и белков костного матрикса, например, остеокальцина и остеопонтина (как in vitro, так и in vivo), которые играют важную роль в минерализации и метаболизме костной ткани [9,10].

На экспериментальной модели постменопаузального остеопороза у овариэктомизированных крыс были получены гистоморфометрические и биохимические данные, доказывающие, что при пероральном введении альфакальцидол дозозависимо подавляет процессы резорбции костной ткани остеокластами (в отличие от их «стимуляции» в условиях in vitro). В последнее время установлено, что альфакальцидол тормозит остеокластогенез in vivo за счет уменьшения пула предшественников остеокластов в костном мозге. Эти данные помогают объяснить возникновение феномена прямого ингибирования резорбции костной ткани под действием аналогов D–гормона, не связанного со снижением продукции паратгормона [54,76]. В отличие от типичных ингибиторов резорбции костной ткани, таких как эстрогены и бисфосфонаты, альфакальцидол способствует образованию костной ткани, а не только препятствует ее резорбции, затрагивая тем самым оба процесса костного ремоделирования [11]. Так, Shiraishi и соавт. оце­ни­ва­ли механическую прочность костей у 8–месячных крыс после овариэктомии – бедренной кости с помощью теста на прочность при изгибе в трех точках и тел позвонков в компрессионном тесте. В этом исследовании было установлено, что альфакальцидол повышает минеральную плотность костей и их прочность с большей эффективностью, чем нативный витамин D в виде пищевой добавки, а по степени всасывания кальция таких отличий не выявлено [12]. Положительное влияние альфакальцидола на микроструктуру костей подтверждают и результаты микро–КТ–сканирования [13]. Кроме того, после удаления у крыс паращитовидных желез и на фоне постоянных инфузий паратгормона альфакальцидол оказывает прямой анаболический эффект в отношении массы костной ткани и прочности костей вне зависимости от уровня всасывания кальция и подавления активности паратгормона [76].

Таким образом, аналоги D–гормона весьма перспективны как фармакологические препараты с положительным эффектом в отношении функций скелетных мышц, ортостатической устойчивости и снижении риска падений. D–гормон регулирует метаболизм кальция в мышечной ткани, контролируя тем самым акт сокращения и расслабления мышц [58]. И действительно, недавно было показано, что скелетные миоциты экспрессируют рецепторы D–гормона [14]. С возрастом уровень экспрессии VDR этими клетками снижается [59]. Представленные наблюдения позволяют предположить, что возрастное ослабление мышечной силы (а соответственно – и повышенная склонность к падениям) отчасти объясняется снижением плотности VDR или их аффинности и/или падением концентрации D–гормона в крови. У лиц пожилого возраста выявлена положительная корреляция между мышечной силой и концентрацией  D–гормона в сыворотке крови [15,60]. Есть и клинические данные в пользу того, что альфакальцидол улучшает функции произвольных мышц. Если принять за основу гистохимическую классификацию мышечных волокон по их составу, то выяснится, что на фоне назначения при остеопорозе альфакальцидола в дозе 1 мкг ежедневно в течение 3–6 месяцев наблюдается относительный прирост быстрых мышечных волокон типа II A с уменьшением количества быстрых волокон типа II B. В быстрых волокнах типа II В также увеличивается число «мостиков» между актином и миозином [16]. После завершения курса лечения препаратом пациенты затрачивали гораздо меньше времени на одевание одежды [16]. Уровень кальцидола [25(ОН)D] в крови оставался постоянным на протяжении всего исследования. После 6 мес. терапии альфакальцидолом в группе пожилых женщин с недостаточностью D–гормона отмечается повышение мышечной силы (по изометрическому растягиванию коленного сустава) и улучшение функциональных показателей (ходьба в течение 2 мин.) [17]. В отсутствие дефицита витамина D (49–59 нмоль/л) прием больными ревматоидным артритом или остеопенией альфакальцидола в дозе 1 мкг ежедневно позволяет значительно нарастить мышечную силу (на 60%), в то время как пищевая добавка – витамино D в ежедневной дозе 1000 МЕ вызывает улучшение этого показателя лишь на 18% [18].

В таблице 1 представлено основание целесообразности назначения альфакальцидола при саркопении в по­жилом возрасте. Ключевой вопрос заключается в сле­дующем: способен ли альфакальцидол (с учетом его фар­макологических свойств по данным пилотных ис­сле­дований) снизить частоту падений и ассоциированных с ними переломов в ходе проспективных двойных слепых плацебо–контролируемых испытаний.

В соответствии с дизайном проспективного исследования 489 пациенток в возрасте 65–77 лет, страдающих остеопенией при нормальной сывороточной концентрации кальдиола (25(ОН)D = 7,5 нмоль/л), подвергли рандомизации в соответствии с принципом двойного слепого исследования. Ис­пытуемые получали плацебо или активный препарат – кальцитриол (D–гормон) в дозе 0,25 мкг два ра­за в сутки, конъюгированные конские эстрогены в до­зе 0,625 мг в сутки (эстрогенная или гормональная заместительная терапия) или указанные лекарственные средства в комбинации [19]. Куму­ля­тивное число падений в группе плацебо составила 63%, в группе получавших эстрогены – 56%, комбинированное лечение – 56%, кальцитриол – 48%; в случае лечения D–гормоном частота падений снизилась с высокой статистической достоверностью (p<0,001). Частота встречаемости па­де­ний за 3 года в когортах пациентов, принимавших плацебо, эстрогены, комбинированную терапию и кальцитриол, равнялась 0,43; 0,39; 0,35 и 0,29 (p<0,001) соответственно. У больных, которым назначали кальцитриол, распространенность переломов, обусловленных падениями, оказалась до­сто­верно ниже, чем в отсутствие такого лечения [20].

Согласно протоколу другого двойного слепого исследования 378 человек (191 женщина и 187 мужчин, средний возраст 75 лет) были рандомизированы для назначения 1 мкг альфакальцидола или плацебо ежедневно на протяжении 9 мес. Частоту падений, а также количество поступающего с пищей кальция оценивали по специальным анкетам. Исходные уровни кальцидиола и кальцитриола в крови находились в пределах нормальных значений. На фоне поступления с пищей 500 мг кальция и более в группе получавших альфакальцидол отмечено значительное уменьшение доли падавших (OR 0,45 при 95% ДИ 0,21–0,47; р = 0,04) и сокращение частоты падений (OR 0,46 при 95% ДИ 0,22–0,99; р = 0,045) [21].

Ухудшение функций почек сказывается на метаболизме D–гормона. Согласно данным Dukas и соавт., полученным в ходе проведения мультивариабельного контролируемого анализа в группе лиц (мужчины и женщины) старше 70 лет, низкий клиренс креатинина (КК менее 65 мл/мин.) ассоциирован с уменьшением концентрации D–гормона в сыворотке крови и 4–кратным повышением риска падений по сравнению с испытуемыми с нормальным КК [61]. После 36 нед. лечения альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут. риск падений на фоне низкого КК уменьшился на 71% [61].

В недавно опубликованном мета–анализе касающемся анализа клинических данных по оценке влияния витамина D на частоту падений представлены результаты исследования, проводившегося по подгруппам с целью выявить отличия между эффектами витамина D (пищевая добавка) и аналогами D–гормона [62]. По данным 3 исследований, в которых участвовало в общей сложности 613 человек, получавших холекальциферол, скорректированный OR падений составил 0,83 (при 95% ДИ 0,65–1,06). В ходе двух исследований (n=626) с назначением аналогов D–гормона было установлено, что статистически значимо уменьшается и доля падавших (OR 0,71 при 95% ДИ 0,55–0,92). Следует подчеркнуть, что большинство испытуемых из группы принимавших витамин D в виде пищевой добавки изначально имели его дефицит, в то время как сывороточная концентрация витамина D в когорте пролеченных D–гор­моном находилась в пределах нормы.

В целом же альфакальцидол способен значительно сократить частоту переломов костей [33]. Так, на фоне терапии альфакальцидолом в ежедневной дозировке 1 мкг частота переломов шейки бедра у больных с инсультами снижается уже через 6 месяцев [22], а у пожилых людей с болезнью Паркинсона (т.е. лиц, склонных к падениям) – через 18 месяцев [23]. Ре­зультаты клинических исследований свидетельствуют о том, что эффективность ралоксифена, бисфосфонатов (ален­дронат, ризендронат) и эстрогенов в отношении сокращения частоты падений сомнительна [24,25]. Сле­довательно, двойной характер влияния аналогов D–гор­мона, с одной стороны на костную, а с другой – мышечную ткани, а конкретнее – на частоту падений и переломов вследствие остеопороза – можно считать уникальным.

Немаловажным является тот факт, что положительный эффект альфакальцидола и кальцитриола в отношении мышечных волокон II типа, повседневной двигательной активности в пожилом возрасте, мышечной силы у пациентов с ревматоидным артритом и сокращения частоты падений у людей старческого возраста не связан с коррекцией возрастного дефицита витамина D (как в других исследованиях), поскольку в большинстве случаев уровень витамина D в крови находился в границах нормальных значений. Аналоги D–гормона действуют как фармакологические (т.е. лекарственные) препараты, повышая концентрацию D–гормона в крови или усиливая его действие на органы–мишени, мышечные и/или нервные волокна.

Помимо фармакологических методов уменьшения частоты падений и увеличения плотности костей, важное значение придается адекватно подобранным физическим упражнениям, позволяющим компенсировать возрастной дисбаланс и ослабление локомоторных функций. Доказано, что занятия по методике Тайцзи эффективно сни­жают частоту падений [26]. Также следует избегать приема различных лекарственных препаратов, которые могут спровоцировать падения, в частности, нейролептиков, бензодиазепинов, трициклических антидепрессантов и глюкокортикоидов. Лицам с высоким риском падений следует использовать специальные протекторы для бедра.

Согласно результатам проспективных рандомизированных плацебо–контролируемых испытаний [22,23,27–29] и проспективного когортного эпидемиологического исследования [30] аналоги D–гор­мо­на повышают минеральную плотность костной ткани и сокращают частоту переломов как тел позвонков, так и других костей. Данные, представленные в недавно опубликованном мета–анализе, который проводился двумя независимыми группами ученых из США (методологическая группа по остеопорозу) и Канады (экспертная группа исследования остеопороза), свидетельствует о большей эффективности «гидроксилированного витамина D» (альфакальцидол, кальцитриол) по сравнению с витамином D в виде пищевой добавки [31]. Аналоги D–гормона оказывают более заметное влияние на минеральную плотность костной ткани, чем витамин D. В конце последнего года лечения препаратами D–гормона и альфакальцидола разница между подгруппами оказалась статистически достоверной по сравнению с исходными показателями как для костей предплечья (p<0,01), так и для всего скелета в целом (p<0,03). Есть как прямые, так и косвенные указания на то, что аналоги D–гормона могут служить средством профилактики переломов тел позвонков (RR = 0,64 при 95% ДИ 0,44–0,92), причем более эффективным, чем витамин D [31,63,68].

Степень уменьшения риска переломов тел позвонков на фоне лечения D–гормоном аналогична таковой для бисфосфонатов или ралоксифена. При проведении мета–анализа подтверждается, что по необходимому числу пролеченных/NTT (т.е. числу пациентов, которых необходимо пролечить в течение 2 лет, чтобы предот­вратить 1 случай перелома тел позвонков) между группами получавших аналоги D–гормона (NTT=94), ризедронат (NTT=96), алендронат (NTT=72) или ралоксифен (NTT=99), не выявляется статистически достоверных отличий [32].

В ходе второго мета–анализа было установлено положительное влияние аналогов D–гор­мо­на на массу костной ткани, и что еще более важно, снижение риска переломов тел позвонков на фоне приема этих препаратов (RR=0,53 при 95% ДИ 0,47–0,60) [33]. Кроме того, показано, что уменьшается риск переломов и других костей (RR=0,34 при 95% ДИ 0,16–0,71). Тот факт, что результаты двух независимых мета–анализов совпали, служит весьма веским дополнительным доказательством в пользу эффективности аналогов D–гор­мо­на, как средств профилактики переломов тел позвонков.

Наконец, согласно данным недавно завершенного мета–анализа при постменопаузальном остеопорозе аналоги D–гормона предотвращают потерю массы костной ткани тел позвонков и сокращают частоту переломов тел позвонков и других костей более эффективно, чем витамин D в виде пищевой добавки [63].

Благоприятное влияние аналогов D–гормона на массу костной ткани, профилактику падений и переломов при постменопаузальном/возрастном остеопорозе сочетается с низкой частотой побочных эффектов. Так, по результатам одного из постмаркетинговых обсервационных исследований, выполнявшегося в когорте из 13 550 пациентов с остеопорозом, частота их побочных эффектов не превышает 1,1%, причем лишь у 0,22% боль­ных выявлена гиперкальциемия при отсутствии камней в почках [77]. Оценивая уровень кальция в крови на момент начала лечения, а затем каждые 3–6 месяцев, можно полностью избежать возникновения гиперкальциемии.

Подбор терапии следует осуществлять дифференцированно, назначая пищевые добавки с кальцием и витамином D пациентам (как мужчинам, так и женщинам) старше 75 лет с дефицитом витамина D, с одной стороны, и аналоги D–гормона больным с верифицированным остеопорозом вне зависимости от содержания витамина D в крови, с другой (табл. 2 и 3) [64].

Остеопороз на фоне воспалительных заболеваний/приема
глюкокортикостероидных препаратов

Глюкокортикостероидные средства (ГКС) широко используют в клинической практике, особенно при лечении хронических заболеваний. Несмотря на несомненную терапевтическую эффективность, длительное лечение этими препаратами зачастую имеет серьезное побочное действие, которое может спровоцировать патологические состояния, не уступающие по своей значимости основному заболеванию. Одним из таких побочных эффектов является остеопороз, возникновение которого связано не только с пролонгированным приемом ГКС в таблетках, но и отрицательным влиянием основного заболевания на метаболизм костной ткани. В наибольшей степени масса костной ткани уменьшается в первые месяцы гормональной терапии, а среди пациентов, получающих эти препараты в течение длительного времени, частота переломов на фоне глюкокортикоид–индуцированного остеопороза (ГИО) варьирует в пределах от 30 до 50%. Однако столь высокую частоту переломов нельзя объяснить только снижением минеральной плотности костей. Следовательно, хрупкость костей повышается за счет более ранних негативных эффектов на их прочность.

Механизм влияния ГКС на костную ткань является многофакторным. Патофизиологические эффекты ГКС на метаболизм костной ткани и гомеостаз кальция заключаются в ухудшении всасывания кальция в кишечнике, усилении его экскреции через почки, подавлении функций остеобластов, активации апоптоза остеоцитов, ускорении резорбции костной ткани под действием остеокластов и развитии миопатий. Кроме того, ГКС подавляют действие половых гормонов и гормонов роста на костную ткань. Недавно было установлено, что эти препараты ингибируют экспрессию рецепторов D–гормона (VDR) [34]. На фоне хронических воспалительных заболеваний провоспалительные цитокины (ИЛ–1, ИЛ–6, ИЛ–12, ФНО–α), как известно, индуцируют резорбцию костной ткани. Однако в последние годы были получены новые данные, согласно которым некоторые цитокины, например, ФНО–α, также тормозят и процессы остеогенеза. Значимость таких патологических изменений, как нарастание мышечной слабости и возрастание частоты падений, обусловленные ГКС и цитокинами, ранее недооценивалась [6,52]. В высоких дозах ГКС снижает экспрессию ИФР–1 и ИФР–2, вызывая тем самым атрофию мышц диафрагмы [65]. ФНО–α и другие цитокины (ИЛ–1 и ИЛ–6) активируют протеолиз в мышечной ткани, что также способствует атрофии мышц [66]. ГКС и цитокины напрямую блокируют пути передачи сигналов, опосредованных ИФР–1 [67]. Результаты экспериментов последнего времени свидетельствуют о том, что под действием ГКС усиливается экспрессия миостатина, препятствующего увеличению мышечной массы [69]. При разработке стратегий профилактики и лечения самое пристальное внимание следует уделять тому факту, что частота встречаемости падений и переломов костей (не тел позвонков) увеличивается особенно быстро после первых трех месяцев перорального лечения ГКС и постепенно снижается на фоне их отмены [52].

Обоснование назначения
альфакальцидола
с профилактической
и лечебной целями

Результаты недавно завершившихся исследований позволяют предположить, что неблагоприятное воздействие ГКС на костную и мышечную ткань можно купировать назначением аналогов D–гормона [10]. Эмпири­ческим путем установлено, что ФНО–α подавляет функционирование 1–α–гидроксилазы в почках, препятствуя тем самым активации витамина D в органах–«мишенях» [38]. Это подтверждают и клинические данные, согласно которым степень активности ряда воспалительных заболеваний коррелирует с низким уровнем D–гормона в крови [36]. Подобного рода дефицит D–гормона можно восполнить, используя аналоги D–гормона, но не витамин D. То же самое справедливо и в случае уменьшения плотности VDR, вызываемого ГКС, по­скольку на фоне применения аналогов D–гормона его концентрация оказывается достаточной для активации VDR. В условиях in vitro D–гормон тормозит индуцированный ФНО–α апоптоз остеобластов. In vivo этот феномен удалось воспроизвести на экспериментальной модели остеопатии воспалительного генеза – патологического процесса, ответственного за потерю костной массы при ревматоидном артрите [37]. Аналоги D–гор­мона обладают высокоспецифичным иммунорегулирующим действием в отношении Т–лимфоцитов, которое заключается в индукции толерогенных антиген–пре­зенти­рую­щих клеток, снижении числа Т–хелпе­ров, увеличении пула супрессоров и изменении профиля цитокинов (за счет уменьшения синтеза провоспалительных цитокинов и повышения выработки противовоспалительных цитокинов) [38,39]. Развитие этих эффектов показано в экспериментах с использованием моделей различных аутоиммунных заболеваний [40,41].

Однако остается еще ряд вопросов по характеру иммуномодулирующего действия этих препаратов. Так, продемонстрированная при пилотных исследованиях возможность использования аналогов D–гормона в качестве вспомогательной терапии при аутоиммунных заболеваниях [42,43] инициировала ряд вопросов: можно ли применять их с такой целью в клинической практике? Эти ли свойства обусловливают высокую эффективность указанных препаратов при остеопорозе, развивающемся после трансплантации органов? Можно ли снизить риск гиперкальциемии, возникающей на фоне приема аналогов D–гормона в высоких дозах, комбинируя их с бисфосфонатами [53]? Иммуноопо­средованный механизм патогенеза дефицита D–гормо­на, сопровождающего ряд хронических заболеваний (возрастной остеопороз и мышечную слабость со склонностью к падениям, хронические воспалительные заболевания, почечную недостаточность, сахарный диабет, артериальную гипертонию, атеросклероз, сердечную недостаточность), свидетельствует о том, какое важное значение имеет повышение уровня D–гормона в органах–«мишенях» в процессе лечения аналогами D–гормона.

Есть и еще один, не менее важный, вопрос. Спо­соб­ны ли аналоги D–гормона сократить частоту падений у больных, получающих ГКС, как это было показано ранее в группе пожилых людей [20,21,61]? Показатели риска падений как у пожилых лиц, так и у пациентов, принимающих ГКС, коррелируют с уменьшением титров D–гор­мона, снижением плотности VDR в тканях–«ми­ше­нях» и увеличением концентраций паратгормона и цитокинов в сыворотке крови [9,10,59].

При недостаточности витамина D показано назначение витамина D в виде пищевой добавки у молодых людей с хроническими воспалительными заболеваниями, находящимися на ГКС–терапии, состояние авитаминоза D встречается реже. В ходе двойного слепого плацебо–контролируемого исследования изучались эффекты витамина D (дозировка 50 000 МЕ еженедельно) в комбинации с кальцием (1 г ежедневно), как схемы профилактики стероидного остеопороза [44]. Через 3 года при проведении анализа в соответствии с принципом назначенного лечения между когортой пациентов, использовавших витамин D в комбинации с кальцием, и группой плацебо не было выявлено никаких достоверных отличий в отношении такого параметра, как плотность костной ткани тел позвонков.

Если принять во внимание особенности патогенеза стероидного остеопороза и потери массы костной ткани на фоне воспалительного процесса (следствием чего является возникновение переломов), то эффективность альфакальцидола и кальцитриола в терапии этой формы остеопороза становится очевидной. Результаты опытов на животных свидетельствуют о том, что альфакальцидол усиливает прочность костей в большей степени, чем витамин D [12]. Это особенно важно с учетом того, что при этой форме остеопороза прочность костной ткани начинает снижаться уже на ранних этапах. Согласно данным клинических испытаний, назначение этих препаратов при остеопорозе, вызванном ГКС, способствует нарастанию либо стабилизации минеральной плотности костной ткани по сравнению с контрольной группой. В ходе некоторых испытаний по профилактике стероидного остеопороза  у больных с различными вариантами основного заболевания было установлено, что даже при лечении очень высокими дозами ГКС альфакальцидол препятствует потере костной массы [45,46]. Так, 145 пациентов, получавших более 30 мг преднизолона ежедневно, были рандомизированы на основную (n=74; 1 мкг альфакальцидола ежедневно на протяжении года) и контрольную (n=71; плацебо) группы [45]. По демографическим и клиническим характеристикам, параметрам биохимических анализов представители этих групп не отличались друг от друга. Также были сопоставимы и средние дозы ГКС – 46,6 и 46,3 мг/сут. в основной и контрольной группах соответственно. Через 12 мес. минеральная плотность костей в когорте пациентов, принимавших альфакальцидол, увеличилась на 0,4%, а в контрольной группе – уменьшилась на 5–7% (р=0,02). Доза ГКС оставалась постоянной в течение всего срока выполнения исследования, не отличаясь между когортами. Также не было выявлено и достоверных различий по уровню кальция в крови.

Был проведен анализ относительной эффективности альфакальцидола и этидроната у больных после пересадки сердца, находящихся на терапии ГКС и циклоспорином А. Было установлено, что эффект альфакальцидола в отношении минеральной плотности костной ткани тел позвонков поясничного отдела и шейки бедренной кости проявляется более ярко, чем у этидроната. Во второй группе оказалась выше и частота переломов [47]. Однако эти данные следует интерпретировать с осторожностью, поскольку в целом переломы возникали лишь в единичных случаях. Аналогичные данные были получены и в ходе клинических испытаний у лиц, перенесших трансплантацию сердца или легких [48]: кальцитриол значительно снижал частоту переломов тел позвонков. Эти наблюдения подтвердились и в дальнейшем. Двойное слепое исследование проводили в течение года, при этом сравнивали основную группу из 149 больных (122 женщины и 27 мужчин), рандомизированных для назначения алендронтата в дозе 10 мг/сут. или кальцитриола в дозе 0,5 мкг/сут., с контрольной группой лиц (n=27), также перенесших трасплантацию органов, но не рандомизированных. Минеральная плотность тел позвонков на фоне приема алендроната уменьшилась на 1,7%, кальцитриола – на 2,1%, а в контрольной группе – на 6,2%. Содержание N–телопептида (NTx) в моче снизилось на 34 и 26% соответственно, а в контрольной группе осталось неизменным. Через 6 мес. было отмечено снижение уровня паратгормона в сыворотке крови в группе получавших кальцитриол и его рост в группе получавших алендронат. Первичные переломы тел позвонков возникли у 6,8% лиц, находившихся на лечении алендронатом, 3,6% пациентов, получавших кальцитриол и у 13,6% представителей контрольной группы [49].

Представленные новые данные свидетельствуют о том, что в комбинации с традиционной иммуносупрессивной терапией D–гормон оказывает синергический иммуномодулирующий эффект, позволяя тем самым сократить дозы мощных, но токсичных и дорогих препаратов (т.е. циклоспорина и ГКС), используемых для подавления реакций отторжения после трансплантации органов, при этом частота случаев отторжения, инфекционных осложнений и смертельных исходов существенным образом не меняется [70].

Наконец, при проведении мета–анализа результатов клинических испытаний с назначением аналогов D–гормона выяснилось, что даже на фоне применения ГКС масса костной ткани остается стабильной [33,71]. Кроме того, использование аналогов D–гормона при стероидном остеопорозе достоверно сокращает частоту переломов тел позвонков по сравнению с отсутствием лечения, плацебо, приемом пищевых добавок с витамином D и/или кальцием [71].

В совокупности все представленные данные служат мощной доказательной базой того, что назначение аналогов D–гормона пациентам, находящимся на терапии высокими дозами ГКС, позволяет поддерживать стабильную массу костной ткани. Эксперты Амери­канской коллегии ревматологии учли этот факт при разработке соответствующих руководств [50].

Эффективность витамина D и альфакальцидола также сравнивали и у больных ревматоидным артритом (РА). Было отобрано 65 человек, страдающих РА (средний возраст 65 лет), который сопровождался остеопенией; критерием включения считался нормальный уровень витамина D в крови [18]. После рандомизации испытуемым назначали витамин D (1000 МЕ/сут.) или альфакальцидол (1 мкг/сут.) на 4 нед. Все пациенты дополнительно получали кальций (500 мг/сут.). Через 4 недели выяснилось, что альфакальцидол достоверно эффективнее снижает экскрецию с мочой маркера резорбции костной ткани – N–концевого телепептида коллагена I типа (NTx), а также оказывает более выраженное положительное влияние на содержание паратгормона (p<0,003 и p<0,002 соответственно). Статис­тически значимое уменьшение суммы баллов по шкале болевого синдрома наблюдалось только в группе альфакальцидола. Не исключено, что это связано с падением концентрации ФНО–α (p<0,05), которое происходит только на фоне приема альфакальцидола. Кроме того, у пациентов этой группы возросла и сила скелетных мышц (p<0,05), что также может быть ассоциировано со снижением титров ФНО–α, который, как известно, вызывает атрофию мышц [6,66]. При вторичном остеопорозе, спровоцированном ревматическими заболеваниями воспалительного генеза, альфакальцидол может рассматриваться, как один из основных терапевтических препаратов [18].

В ходе еще одного исследования сопоставляли эффективность кальцитриола (0,5–0,75 мкг/сут.) и витамина D (30 000 МЕ в неделю + 600 мг кальция/сут.) относительно алендроната (10 мг препарат + 600 мг кальция/сут.) для профилактики и лечения стероидного остеопороза, при этом статистически достоверных отличий между витамином D и кальцитриолом выявлено не было. Однако через два года удалось продемонстрировать статистически достоверные преимущества алендроната перед другими препаратами с точки зрения их влияния на минеральную плотность костной ткани тел позвонков [55]. Но и эти данные надо интерпретировать с осторожностью, так как в группе кальцитриола ГКС приходилось использовать в гораздо большей дозировке, чем в двух других когортах (это было справедливо в отношении как стартовой средней ежедневной дозы, так и общей кумулятивной). Из–за этого, а также вследствие того, что больным указанной группы не газначали прием кальция, истинная эффективность кальцитриола оказывается ниже. Более того, в когорте принимавших алендронат минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника изначально была гораздо выше, чем в других группах. Наконец, возникает ряд вопросов относительно токсичности витамина D в такой большой дозировке, назначаемого на длительный срок.

Цель еще одного из недавно завершившихся парных исследований заключалась в том, чтобы сравнить терапевтическую эффективность альфакальцидола и витамина D у лиц с далеко зашедшим стероидныи остеопорозом [51]. Пациентов на длительной терапии ГКС рандомизировали для на­зна­че­ния 1 мкг/сут. альфакальцидола + 500 мг/сут. кальция (группа А, n=103) или 1000 МЕ витамина D + 500 кальция (группа Б, n=101). В обеих группах совпадали возраст, соотношение полов, средний рост и масса тела испытуемых, а также ежедневная дозировка и длительности приема ГКС, характер основного заболевания. За 3 года, в те­че­ние которых проходило исследование, минеральная плотность костной ткани тел позвонков поясничного отдела в группе А возросла на 2,4%, а в группе Б – снизилась на 0,8% (p<0,0001). В течение 3 лет хотя бы один случай перелома тел позвонков был диагностирован у 9,7% пациентов первой группы и 24,8% пациентов второй группы (RR=0,61 при 95% ДИ 0,24–0,81; p=0,005). В соответствии с частотой переломов в группе альфакальцидола отмечено более выраженное ослабление интенсивности болей в спине, чем в группе витамина D (p<0,0001). Побочные эффекты лечения в обеих когортах были выражены достаточно слабо – у трех больных из группы А и двух больных из группы выявлена гиперкальциемия. Следовательно, альфакальцидол в сочетании с кальцием гораздо эффективнее в терапии развитого остеопороза, чем витамин D в комбинации с кальцием.

Благодаря плейотропному характеру влияния на костную и мышечную ткань, иммунную систему альфакальцидол может рассматриваться в качестве препарата выбора в терапии стероидного остеопороза.

Заключение и перспективы

В настоящее время мы располагаем


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak