Влияние терапии трансдермальной формой глюкозамина сульфата на качество жизни пациентов с остеоартрозом коленного сустава (результаты открытого многоцентрового наблюдательного исследования)

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 25.05.2016 стр. 512-518
Рубрика: Ревматология Хирургия

Для цитирования: Джоджуа А.В., Яковлева Н.М., Стойко Ю.М., Воронцова Е.О., Каратеев В.С., Болотников М.А. Влияние терапии трансдермальной формой глюкозамина сульфата на качество жизни пациентов с остеоартрозом коленного сустава (результаты открытого многоцентрового наблюдательного исследования) // РМЖ. 2016. №8. С. 512-518

В статье приведены результаты открытого многоцентрового наблюдательного исследования, посвященного изучению влияния терапии трансдермальной формой глюкозамина сульфата на качество жизни пациентов с остеоартрозом коленного сустава

Для цитирования. Джоджуа А.В., Яковлева Н.М., Стойко Ю.М. и др. Влияние терапии трансдермальной формой глюкозамина сульфата на качество жизни пациентов с остеоартрозом коленного сустава (результаты открытого многоцентрового наблюдательного исследования) // РМЖ. 2016. No 8. С. 512–518. 

Введение 
     Остеоартроз (ОА) представляет собой хроническое прогрессирующее дегенеративное заболевание суставов, для которого характерна деградация суставного хряща с последующими изменениями в субхондральной кости и развитием краевых остеофитов. Эти изменения приводят к потере хряща и сопутствующему поражению других компонентов сустава (синовиальной оболочки, связок) [1, 2].
     ОА – наиболее распространенная форма суставной патологии. Рентгенологические признаки ОА встречаются у большинства лиц старше 65 лет и приблизительно у 80% людей старше 75 лет [1, 3, 4]. 
     Развитие заболевания обусловлено физическими нагрузками, микротравмами, гипоксией, ишемией, а также другими предрасполагающими факторами. Основу поражения при ОА составляют изменения в хрящевой ткани, при этом наблюдаются дегенерация и гибель хондроцитов, развивается деполимеризация основного вещества, продуцируемого ими, снижается количество гликозаминогликанов. Потеря протеогликанов ведет к уменьшению прочности хряща и его дегенерации [5, 6].
     Основные клинические симптомы ОА – боль и деформация суставов, приводящая к нарушению их функции. Боли возникают при нагрузке на больной сустав, при ходьбе, уменьшаются в покое. Характерны вечерние и ночные боли после дневной нагрузки.
     Клиническое течение характеризуется волнообразностью, когда короткие периоды обострения сменяются спонтанной ремиссией.
     Осмотр позволяет выявить деформации сустава во фронтальной и сагиттальной плоскостях, нарушения походки, ее особенности, способность передвигаться самостоятельно или с использованием дополнительных средств (трость, костыли), сравнить передвижение пациента по ровной поверхности и по лестнице (вверх и вниз). При осмотре определяют локализацию боли, наличие синовита, выявляют повреждения менисков, измеряют объем движения в суставе, величину сгибательной и разгибательной контрактур.
     Артрозы суставов продолжительное время рассматривались как заболевание суставного хряща, однако на сегодняшний день существуют неопровержимые доказательства того, что кроме суставного хряща в патологический процесс вовлекаются и другие анатомические структуры сустава: капсула, мениск, субхондральная кость, а также мышцы и связки [7–9]. В связи с этим лечение ОА должно быть комплексным. В основу комплексной терапии положены следующие принципы: уменьшение боли, оптимизация и поддержка функционального состояния суставов, предотвращение или замедление прогрессирования структурных изменений суставных тканей (хряща, субхондральной кости, связочного аппарата и мышц), максимально возможное сохранение функции сустава [9, 10].
     В лечении ОА применяются обезболивающие препараты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и средства с хондропротективными свойствами [11–14]. При этом продолжительное применение НПВП значительно снижает стойкость хряща к нагрузке, поэтому их используют как эпизодическое лечение в разных стадиях воспалительного процесса в суставе [15–17].
     До настоящего времени неуточненной оставалась роль группы препаратов, обладающих хондропротективным влиянием, заключающимся в изменении состава синовиальной жидкости [18].
     Известно, что при развитии ОА кластеры патологических хондроцитов содействуют продукции неполноценного основного вещества хрящевой ткани, которая становится частично деполимеризованной. От содержания гликозаминогликанов зависят «смазочные» свойства суставной жидкости, которая «выталкивается» из хрящевого матрикса при повышении механических нагрузок на сустав. При этом в синовиальной жидкости уменьшается количество гиалуроновой кислоты, которая является важнейшим фактором хондропротекции [8, 19].
     Роль глюкозамина состоит в том, что он создает необходимую среду хондроцитам и используется для построения нового хряща. Глюкозамин активно участвует в метаболических процессах хрящевой ткани и является необходимым элементом питания человека. Исходя из изложенного, возникает необходимость изыскания и оценки лекарственных средств, обладающих хондропротективной активностью и обезболивающими свойствами.
     Показано, что применение глюкозамина сульфата улучшает состояние пациентов при монотерапии. Известно, что в случаях, когда заболевание протекает с невыраженным воспалительным компонентом, эффективность глюкозамина сульфата не уступает эффективности использования НПВП [20, 21].
     Таким образом, глюкозамина сульфат при достаточном поступлении в организм человека позволяет надолго продлить дееспособность суставов и предупредить ряд серьезных заболеваний, приводящих к инвалидности и эндопротезированию [7, 9].
     В Российской Федерации зарегистрирован препарат Хондроксид® Максимум (основное вещество – глюкозамина сульфат калия хлорид), показаниями к применению которого является ОА периферических суставов и суставов позвоночника и использование которого позволяет восполнить эндогенный дефицит глюкозамина, стимулировать синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты. Для улучшения поступления глюкозамина в ткани сустава лекарственное средство применяется в форме крема, в состав которого входит трансдермальный глюкозаминовый комплекс. Это мицеллярная система, способствующая улучшенному проникновению активного вещества через трансдермальный барьер и достижению высокой концентрации глюкозамина в синовиальной жидкости пораженного сустава.
     Цель исследования заключалась в клинической оценке эффективности лекарственного средства для наружного применения Хондроксид Максимум, крем для наружного применения 8%, в лечении ОА коленного сустава с анализом качества жизни пациентов. 

Материал и методы
     В открытом наблюдательном исследовании приняли участие 3232 амбулаторных пациента из 32 городов Российской Федерации с верифицированным диагнозом «остеоартроз коленного сустава», находящихся на амбулаторном лечении и наблюдающихся с июля по декабрь 2015 г. Протокол исследования прошел процедуру рассмотрения и был одобрен на заседании Независимого междисциплинарного Комитета по этической экспертизе клинических исследований. 
     Хондроксид® Максимум, крем для наружного применения 8%,  втирали в кожу до полного впитывания в месте поражения трижды в день, нанося полосу длиной от 2 до 3 см. Применение препарата Хондроксид Максимум не противоречило национальным стандартам оказания медицинской помощи и инструкции по медицинскому применению препарата. Общая продолжительность лечения для каждого из пациентов составляла 28 дней. При этом за 2 мес. до начала исследования и в течение всего периода наблюдения пациенты не применяли каких-либо других средств, влияющих на регенерацию хряща, в том числе системных хондропротекторов. Также в исследование не включались пациенты, которые в течение 2-х нед. до начала исследования использовали НПВП. Прием НПВП в ходе наблюдения допускался при усилении боли в целевом суставе.
     Пациенты были обследованы трижды: в первый день обращения к врачу (визит № 1 – скрининг, начало наблюдения), через 14 дней дней после включения в программу и начала применения исследуемого препарата (визит № 2 – контрольный визит, наблюдение) и через 28 дней (визит № 3 – завершение наблюдения, оценка эффективности терапии). Общая продолжительность исследования для пациента составила 28 сут. В ходе исследования оценивались эффекты лечения больных ОА:
     1) выраженность боли в коленном суставе в покое и при движении после окончания 4-недельной терапии по Визуально-аналоговой шкале (ВАШ);
     2) функциональная активность по индексу WOMAC (WesternOntario and McMaster Universities Arthritis Index);
     3) функциональный статус и степень дискомфорта по опроснику HAQ (Health Assessment Questionnaire);
     4) общее клиническое впечатление врача о проводимой терапии;
     5) субъективная оценка пациентами эффекта проводимой терапии;
     6) качество жизни больных по опроснику EQ-5D.
     В исследование включались пациенты, соответствующие следующим критериям:
     1) диагноз: остеоартроз коленного сустава I–III стадии по Келгрену на основании данных рентгенографии. При двустороннем поражении оценивается наиболее болезненный сустав; 
     2) возраст пациента от 40 до 70 лет;
     3) интенсивность болевого синдрома при ходьбе по ВАШ ≥40 мм на протяжении последних 2-х  нед.;
     5) неприменение любых системных хондропротекторов и препаратов, стимулирующих регенерацию хряща, в течение 2-х мес. до включения в исследование;
     6) неприменение НПВП в течение 2-х нед. до включения в исследование;
     7) добровольное согласие пациента на участие в исследовании и адекватное сотрудничество в ходе его проведения (письменное информированное согласие пациента на участие в программе).
     Возраст пациентов варьировал от 40 до 70 лет (средний возраст 54,8±8,4 года, медиана – 55 лет). Возрастной состав пациентов представлен в таблице 1.
     Возрастные группы пациентов приблизительно равны по численности.
     Из 3232 пациентов полный цикл исследования прошел 3221 (99,7%) пациент, 6 (0,3%) пациентов не явились на завершающий визит, вследствие чего выбыли из исследования.

Результаты исследования.

Оценка характера болевого синдрома по ВАШ
     Интенсивность болевого синдрома при ходьбе оценена по ВАШ до начала лечения у 3230 пациентов. При двустороннем поражении оценивался наиболее болезненный сустав. Так, у 1562 (48,4%) пациентов учитывали данные по правому суставу, у 1284 (39,7%) – по левому, у 384 (11,9%) – по обоим. Боль относили к одной из степеней в зависимости от выраженности: отсутствие боли и легкая боль – 0–39 баллов, умеренная боль – 40–70 баллов, выраженная боль – 71–100 баллов.
     Больше половины (55%) пациентов отмечали наличие умеренной боли до начала лечения. Болевой синдром при ходьбе как выраженный оценивали 4,2% пациентов на 1-м визите (табл. 2, рис. 1). 

Таблица 1. Возрастной состав пациентов с ОАДинамика выраженности боли по ВАШ в ходе лечения ОА (р<0,05)

     Как видно из таблицы 2 и рисунка 1, в процессе лечения произошло статистически достоверное существенное (с 4,2 до 0,5%) уменьшение количества больных с выраженной болью и более чем в 2 раза – уменьшение количества больных с умеренной болью. Значительная часть пациентов (83,2%) стала испытывать лишь легкую боль либо отметила полное отсутствие боли через 4 нед. лечения кремом Хондроксид Максимум (визит 3). Таким образом, подтверждено выраженное обезболивающее действие препарата Хондроксид Максимум 8% крем для наружного применения.
Результаты тестирования по опроснику WOMAC
     Тестирование по опроснику WOMAC – определение индекса оценки тяжести ОА – до начала лечения проведено у 3211 (99,4%) пациентов, в динамике – у 3182 (98,5%) пациентов (табл. 3).

Таблица 3. Динамика средних показателей по опроснику WOMAC в ходе лечения ОА

     В результате лечения наблюдалась достоверно положительная динамика как суммарного индекса WOMAC, так и отдельных его показателей (боль в покое и при движении, скованность, двигательная функция). Причем в соответствии с рекомендациями OARSI (Osteoarthritis Research Society International) значимым хорошим эффектом считали изменения показателей опросника WOMAC на 20% от исходного уровня. Лечение кремом Хондроксид Максимум позволило достичь значимых положительных результатов (уменьшение на 20% и более) по снижению интенсивности боли у 2790 (87,7%) пациентов, по увеличению двигательной функции у 2561 (80,5%) пациентов, по уменьшению скованности у 1627 (51,1%) пациентов. Суммарный индекс WOMAC уменьшился на 20% и более от исходного уровня у подавляющего большинства – 2717 (85,4%) пациентов (табл. 4, рис. 2).

Таблица 4. Динамика показателей по опроснику WOMAC в ходе лечения ОА

Рис. 2. Динамика показателей по опроснику WOMAC в ходе лечения ОА

Оценка функциональных возможностей 
суставов с использованием индекса HAQ
     Оценка функциональных возможностей суставов в повседневной жизни больного с использованием индекса HAQ до начала лечения проведена у 3167 (98,0%) пациентов, в динамике – у 3058 (94,6%) пациентов. Степень функциональных возможностей оценивалась в баллах следующим образом: функциональные возможности суставов сохранены – 0–20 баллов, ограничены – 21–40 баллов, утрачены – 41 балл и выше (табл. 5, рис. 3).
     На первом визите более половины (61,5%) пациентов отмечали сохранность функциональных возможностей суставов в повседневной жизни, ограничение – 33,3% пациентов, утрату функциональных возможностей отмечали 5,2% пациентов.
     Как видно из таблицы 5 и рисунка 3, в процессе лечения кремом Хондроксид Максимум произошло статистически достоверное перераспределение пациентов из групп с утраченным и ограниченным функциональным статусом суставов в группы с более высокими функциональными возможностями. 
Оценка качества жизни по опроснику 
Европейской группы (EuroQol) EQ-5D
     Оценка качества жизни по опроснику EQ-5D (European Quality of Life instrument) до начала лечения проведена у всех 3232 (100%) пациентов, в динамике – у 3215 (99,5%) (рис. 4).

Рис. 3. Динамика индекса HAQ (р<0,05) в ходе лечения ОАРис. 4. Изменение качества жизни пациентов с ОА через 28 дней терапии

     Анализ проводили по 5 параметрам (мобильность, уход за собой, обычная активность, боль и дискомфорт, тревога и депрессия), оцениваемым пациентами самостоятельно с использованием трех вариантов ответа: проблема отсутствует – 1 балл, есть определенная проблема – 2 балла, проблема значительная – 3 балла. 
     Во второй части опросника оценивалось состояние здоровья пациентов в баллах от 0 до 100 по ВАШ. Эта часть опросника представляла собой количественную оценку самими пациентами своего общего статуса здоровья. 
     В процессе лечения отмечена существенная динамика в увеличении мобильности пациентов: до начала лечения 72,5% пациентов достоверно чаще имели определенные проблемы с передвижением, после лечения – только 23,6%. Отсутствие проблем с передвижением на 3-м визите после проведенного лечения кремом Хондроксид Максимум отмечали уже 76,3% пациентов (табл. 6).

Таблица 5. Динамика индекса HAQ в ходе лечения ОА

     В ходе исследования отмечена аналогичная статистически достоверная положительная динамика показателя «самообслуживание, уход за собой»: до начала лечения 1308 (40,5%) пациентов достоверно чаще имели некоторые проблемы с самообслуживанием, после лечения – только 346 (10,8%), отсутствие проблем с самообслуживанием после лечения отмечали уже 2865 (89,1%) из 3215 пациентов (табл. 7). 
     Число пациентов с ОА, повседневная активность которых существенно возросла после прохождения курса терапии препаратом Хондроксид Максимум, крем для наружного применения 8%, увеличилось с 1287 (39,8%) до 2505 (77,9%) пациентов (табл. 8). Число пациентов, не способных выполнять повседневные дела в желаемом объеме, сократилось со 146 (4,5%) до 20 (0,6%). 
     Применение препарата Хондроксид Максимум, крем для наружного применения 8%, позволило статистически достоверно уменьшить боль и дискомфорт практически у половины (50,5%) больных, причем 47,7% пациентов перестали испытывать боль и дискомфорт (табл. 9). 
     Психологическое состояние больных, участвовавших в исследовании, также улучшилось (табл. 10): почти на 30% увеличилось количество пациентов, не испытывающих тревоги и депрессии (с 66,3% на 1-м визите до 94,4% на 3-м визите, p<0,05), в 5 раз сократилось число больных, ощущающих небольшую тревогу или депрессию (с 29,3 до 5,3%, p<0,05). Положительные сдвиги в психическом статусе пациентов на фоне лечения, выявленные с помощью опросника EQ-5D, связаны с улучшением качества жизни (в первую очередь с уменьшением болевых ощущений, улучшением способности к передвижению и самообслуживанию). 

Таблица 5. Динамика индекса HAQ в ходе лечения ОА

     Вторая часть опросника представляла собой количественную оценку общего статуса здоровья. Пациенты оценивали состояние своего здоровья в баллах от 0 до 100 по ВАШ, где 0 означает самое плохое, а 100 – самое хорошее состояние здоровья. При динамической оценке изменение статуса здоровья считали объективным и существенным, если настоящее значение ВАШ отличалось от предыдущего более чем на 13 мм. В процессе лечения существенно (с 636 (19,7%) до 2141 (66,7%)) возросло число больных с высокими показателями статуса здоровья (табл. 11 и рис. 5).

Таблица 11. Динамика субъективной оценки пациентами состояния своего здоровья по ВАШ в баллах в ходе лечения ОА

Оценка эффективности 
лечения врачом и пациентом
     Оценка эффективности лечения врачом и пациентом на последнем визите выполнена у 3221 больного. 95,4% пациентов отмечали улучшение на фоне лечения одинаково часто во всех возрастных группах. Отсутствие эффекта отметили только 4,5% больных, достоверно чаще это были пожилые пациенты, что вполне объяснимо, поскольку с возрастом степень тяжести ОА нарастает, соответственно уровень невротизации и ипохондрической настроенности у пожилых пациентов увеличивается (рис. 6).

Рис. 5. Динамика субъективной оценки пациентамисостояния своего здоровья по ВАШ в баллах в ходе лечения ОАРис. 6. Оценка лечения пациентами и врачами-исследователями

     Врачи-исследователи оценили в целом эффект терапии как «значительный и умеренный» у подавляющего большинства – 2790 (86,62%) пациентов, лишь у 2,95% наблюдалось отсутствие эффекта (см. рис. 6). 
     Следует отметить хорошую переносимость препарата Хондроксид Максимум, крем для наружного применения 8%. В ходе исследования были зарегистрированы осложнения лишь у 3-х (0,09%) из 3233 пациентов. У 2-х пациентов они проявились в виде сыпи и незначительного зуда на месте нанесения крема, у 1 пациента отмечены изжога и тошнота (прекратились после отмены терапии таблетированным препаратом на основе нимесулида, с приемом которого исследователи связали возникновение побочного действия). Только 1 (0,03%) из 3233 пациентов прекратил терапию исследуемым препаратом досрочно в связи с возникновением осложнения в виде гиперемии и отека сустава, а также зуда в области нанесения крема. За период исследования серьезные осложнения не регистрировались ни у одного пациента, не наблюдалось также клинически значимых изменений жизненно важных показателей.
     Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют констатировать хороший обезболивающий эффект и положительную динамику показателей качества жизни пациентов на фоне применения препарата Хондроксид Максимум, крем для наружного применения 8%, в лечении пациентов с ОА коленного сустава. 
Выводы
     Проведенные исследования с применением препарата Хондроксид Максимум, крем для наружного применения 8%, у пациентов с ОА коленного сустава свидетельствуют о существенной положительной динамике, выражающейся в уменьшении болевого синдрома (ВАШ, WOMAC), увеличении функциональных возможностей суставов (HAQ), увеличении мобильности пациентов, улучшении общего самочувствия и по совокупности этих факторов, т. е. о достоверном улучшении качества жизни пациентов (EQ-5D). 
     Терапия препаратом Хондроксид Максимум, крем для наружного применения 8%,  отличается хорошей переносимостью и безопасностью. Нежелательные явления, возникающие крайне редко, носят локальный характер и относятся к категории легких, что позволяет проводить длительную терапию у пациентов с гонартрозом.
     Терапия препаратом Хондроксид Максимум 8% крем оказывает положительный клинический эффект на общее самочувствие пациентов, способствуя не только уменьшению болевого синдрома и улучшению функционального состояния суставов, но и улучшению психического состояния пациентов, повышению их социальной активности. Таким образом, крем Хондроксид® Максимум является перспективным препаратом для широкого применения в клинической практике.
Литература
1. Королева С.В. Остеоартроз. Этиология и патогенез. Диагностика и лечение: учеб. пособие для врачей. Иваново, 2005. 96 с.
2. Rodeo S.A., Delos D., Weber A. et al. What's new in orthopaedic research // J. Bone Joint Surg. Am. 2010. Vol. 92 (14). P. 2491–2501.
3. Цурко В.В. Остеоартроз: проблемы гериатрии. М.: Ньюдиамед, 2004. 136 с.
4. Corti M.C., Rigon C. Epidemiology of osteoarthritis : prevalence, risk factors and functional impact // Aging Clin. Exp. Res. 2003. Vol. 15. (5). P. 359–363.
5. Momohara S. Pathogenesis and risk factors of osteoarthritis // Clin. Calcium. 2002. Vol. 12. (1). P. 9–15.
6. Wandel S., Juni P., Tendal B. et al. Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritisof hip or knee: network meta-analysis // BMJ Publishing Group. 2010. Vol. 341. P. 46–75.
7. Алексеева Л.И., Беневоленская Л.И, Насонов Е.Л. и др. Структум (хондроитинсульфат) – новое средство для лечения остеоартроза // Терапевтический архив. 1995. № 5. С. 7–10.
8. Алексеева Л.И. Основные достижения в лечении остеоартроза // Качество жизни. Медицина. 2003. № 3. С. 34–38.
9. Корж А.А., Черных В.П., Филиппенко В.А. и др. Остеоартроз. Харьков: Основа, 1997. 88 с.
10. Fajardo M., Di Cesare P.E. Disease-modifying therapies for osteoarthritis: current status // Drugs Aging. 2005. Vol. 22. № 2. P. 141–161.
11. Верткин А.Л., Талибов О.Б. Лечение остеоартроза: роль хондропротекторов // Лечащий врач. 2000. № 9. C. 12–17.
12. Насонова В.А., Цветкова Е.С. Фармакотерапия остеоартроза // Лечащий врач. 2004. № 7. С. 22–24.
13. Поливода А.В., Вишневский В.А., Чатковский А.Л. и др. Современные возможности терапии остеоартроза // Лечащий врач. 2000. № 9. C. 19–23.
14. Zhang W., Moskowitz R.W., Nuki G. et al. OARSI recommendations for the management of hip and kneeosteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines // Osteoarthritis Cartilage. 2008. Vol. 16(2). P. 137–162.
15. Дедух Н.В., Зупанец И.А., Черных В.Ф., Дроговоз С.М. Остеоартрозы. Пути фармакологической коррекции. Харьков: Основа, 1992. 140 с.
16. Цветкова Е.С. Современная терапия остеоартроза. Патогенетическое обоснование // Терапевтический архив. 2004. Т. 76. № 5. С. 77–79.
17. Akamizu T., Iwakura H., Ariyasu H. Effects of ghrelin treatment on patients undergoing total hip replacement forosteoarthritis: different outcomes from studies in patients with cardiac and pulmonary cachexia. Osteoarthritis-Total Hip Replacement Clinical Study Team // J. Am. Geriatr. Soc. 2008. Vol. 56. № 12. P. 2363–2365.
18. Clegg D.O., Reda D.J., Наrris C.L. et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, dand the two in combination for kneeosteoarthritis // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354(8). 796–808.
19. Гичев Ю.Ю., Гичев Ю.П. Руководство по микронутриентологии. Роль и значение биологически активных добавок к пище. М.: Триада-Х, 2006. 264 с.
20. Hochberg M.C. Nutritional supplements for knee osteoarthritis – still no resolurion // N Engl. J. Med. 2006. Vol. 35 (8). P. 795–808.
21. Rozendaal R.M., Koes B.W., Van Osch G.J. et al. Effect of glucosamine sulfate on hip osteoarthritis: a randomizedtrial // Ann. Intern. Med. 2008. Vol. 148(4). P. 268–277.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak