Возможность использования НПВП у больных с ЖКТ– и кардиоваскулярными факторами риска

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 06.04.2009 стр. 495
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Каратеев А.Е. Возможность использования НПВП у больных с ЖКТ– и кардиоваскулярными факторами риска // РМЖ. 2009. №7. С. 495

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) неизменно занимают позицию важнейшей группы лекарственных препаратов, используемых для патогенетической терапии острой и хронической боли, связанной с тканевым повреждением или воспалением. Эмпирический выбор НПВП, как первого средства симптоматического лечения, определяется их доступностью, удобством применения, доказанной эффективностью и хорошей переносимостью [1–3].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) неизменно занимают позицию важнейшей группы лекарственных препаратов, используемых для патогенетической терапии острой и хронической боли, связанной с тканевым повреждением или воспалением. Эмпирический выбор НПВП, как первого средства симптоматического лечения, определяется их доступностью, удобством применения, доказанной эффективностью и хорошей переносимостью [1–3].
В настоящее время не вызывает сомнения, что среднетерапевтические дозы НПВП более эффективны, чем весьма популярный (прежде всего из–за своей относительной безопасности) «простой анальгетик» парацетамол, используемый в максимальных суточных дозах – 3–4 г/сут. [4–7].
НПВП обладают столь же или даже более выраженным анальгетическим потенциалом, как и «мягкие» опиоидные препараты, основным представителем которых на российском фармакологическом рынке является трамадол. В этом плане весьма показательны данные исследований, демонстрирующие сравнительную эф­фективность НПВП и опиоидных препаратов при острой боли, связанной с хирургической травмой, и заболеваниях опорно–двигательной системы, являющихся наиболее частой причиной развития хронической боли в современной популяции – боли в нижней части спины (БНЧС) и остеоартрозе (ОА).
Gimbel J. и сотр. провели анализ данных двух однотипных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых определялся сравнительный анальгетический потенциал селективного ЦОГ–2 ингибитора целекоксиба и опиоидного препарата оксикодона у больных после небольших ортопедических операций. Исследуемую группу составили 418 больных, получавших целекоксиб 200 мг или оксикодон 10 мг + парацетамол 1 г однократно и затем 2–3 раза в сутки, «по требованию» в течение 5 дней. Согласно полученным результатам целекоксиб оказался достоверно эффективнее оксикодона. Так, дополнительное обезболивание потребовалось 12% и 20% больных соответственно (p<0,005), при этом опиоидный препарат достоверно чаще вызывал побочные эффекты – 43 и 89% соотвественно (p=0,001) [8].
В 2007 г. на съезде Американской коллегии ревматологов (ACR) O’Donnell J. и сотр. представили данные крупного РКИ, демонстрирующего преимущества целекоксиба над трамадолом при симптоматической терапии хронической БНЧС. Исследуемые группы составили 402 и 389 пациентов, испытывающих это страдание не менее 3 месяцев, которым были назначены целекоксиб 400 мг или трамадол 200 мг/сут. В качестве дополнительного анальгетика был использован парацетамол. Через 6 недель лечения 63,2% больных, получавших НПВП, отметили существенное улучшение своего состояния («удовлетворенность терапией»), в то время как получавшие трамадол – лишь 49,9% (p<0,001). Важно отметить, что побочные эффекты достоверно чаще отмечались на фоне приема опиоидного препарата и преимущественно были связаны с влиянием на центральную нервную систему (ЦНС). Так, случаи отмены лечения из–за осложнений терапии в исследуемых группах составили 4,5 и 18,5% (p<0,001) [9].
Наглядной иллюстрацией сопоставления эффекта НПВП и «мягких» опиоидов при ОА могут служить следующие работы. Parr D. и сотр. в ходе 8–недельного РКИ провели исследование лечебного действия диклофенака 100 мг/сут. и опиоидного препарата декстропоксифена в дозе 180 мг (в комбинации с парацетамолом 2 г/сут.) у 846 больных ОА, испытывающих выраженные суставные боли. По результатам наблюдения, диклофенак оказался достоверно эффективнее – снижение выраженности боли в среднем было больше на 8% (р=0,05), а улучшение физической активности на 13% (р=0,01). При этом побочные эффекты, связанные с влиянием на ЦНС, достоверно чаще возникали при использовании опиоидного препарата – в частности, нарушение сна было отмечено у 21 и 50 больных в каждой из исследуемых групп (р=0,01). Правда, диклофенак достоверно уступал в отношении частоты побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) – диспепсия возникла у 40 и 18 больных соответственно (р=0,01) [10].
В недавнем исследовании Beaulieu A. и сотр. проводилось сравнение влияния диклофенака 75–100 мг или трамадола 200–400 мг на основные симптомы заболевания у 107 больных с кокс– и гонартрозом в течение 8 недель. При этом доза как диклофенака, так и трамадола варьировалась в зависимости от полученного эффекта и выраженности боли, а больные в обеих группах в качестве дополнительного анальгетика могли получать парацетамол. Согласно полученным данным в обеих исследуемых группах отмечено достоверное снижение боли, скованности и улучшение функции пораженных суставов, причем эффективность препаратов была практически одинаковой. Как и в работе Parr D., опиоид–за­висимые побочные эффекты достоверно чаще возникали у больных, получавших трамадол [11].
Однако несомненные достоинства НПВП ограничивает серьезная опасность развития класс–специ­фи­че­ских побочных эффектов [1]. Врачам всех специальностей, которые используют в своей практике НПВП, хорошо знакома т.н. «НПВП–гастропатия» – патология верхних отделов ЖКТ, связанная с системным негативным воздействием НПВП (и поэтому возникающая независимо от фармакологического пути введения – перорально, ректально или парентерально) и характеризующаяся развитием эрозий, язв и опасных осложнений – ЖКТ–кровотечения и перфорации. У пациентов, регулярно принимающих НПВП, риск развития этой патологии возрастает по сравнению с популяцией более чем в 4 раза (примерно 0,5–1 случай на 100 пациенто–лет). Больные, регулярно принимающие НПВП, погибают от подобных осложнений в 2–3 раза чаще, чем лица, не получающие каких–либо НПВП и/или низких доз ацетилсалициловой кислоты (АСК) [12–15].
К счастью, НПВП–гастропатия является прогнозируемой и предотвращаемой патологией. Хорошо известно, что подавляющее большинство угрожающих жизни осложнений со стороны ЖКТ возникает у лиц, имеющих «факторы риска». Это пожилой возраст (старше 65 лет), наличие язвенного анамнеза (наибольшую опасность представляет уже возникавшее ранее желудочно–кишечное кровотечение), а также сопутствующий прием лекарств, влияющих на свертывающую систему крови (низкие дозы АСК и иные антитромботические средства, прямые и непрямые антикоагулянты, высокие дозы глюкокортикоидов (ГК) [1,15].
Своевременный учет факторов риска и применение адекватных мер профилактики позволяют снизить вероятность развития НПВП–гастропатии до минимума. Тем не менее эта проблема остается серьезной и актуальной, поскольку надо учитывать высокую частоту коморбидной патологии пищеварительной системы у больных с хроническими заболеваниями суставов и позвоночника, составляющих основной контингент лиц, нуждающихся в регулярном и длительном приеме НПВП [16].
Мы можем представить «бремя» факторов риска ЖКТ–осложнений у больных, нуждающихся в регулярной анальгетической терапии, ориентируясь на данные серии российских клинических исследований [17–20], результаты опроса около 2500 больных с ревматическими заболеваниями, регулярно принимавших эти препараты [21], а также данные архива эндоскопического кабинета НИИ ревматологии РАМН (около 6500 первичных больных) [22]. Так, в зависимости от выбранной группы инфицированность больных H. pylori составляет 50–80%, при этом не менее 20% испытывают те или иные жалобы со стороны ЖКТ, которые могут указывать на наличие патологии желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК). Не менее 7–10% больных имеют в анамнезе язву желудка или ДПК. При этом следует учесть, что лишь меньшая часть больных (~40%) с серьезными факторами риска или испытывающих жалобы со стороны ЖКТ проходила эндоскопическое исследование. Большинство лиц, нуждающихся в приеме НПВП, составляют пожилые люди (средний возраст ~60 лет), а около 25% составляют больные старше 65 лет. Не менее 10% людей пожилого возраста получают низкие дозы АСК для профилактики прогрессирования ишемической болезни сердца (ИБС), и примерно половина больных РА вынуждены принимать регулярно ГК (табл. 1).
Как видим, необходимость первичной профилактики НПВП–гастропатии возникает у существенной части пациентов, имеющих определенные показания для назначения этого класса лекарственных средств.
К сожалению, проблема безопасности НПВП не исчерпывается риском развития осложнений со стороны ЖКТ. Не меньшую (а по мнению многих ведущих экспертов, существенно большую) проблему представляют класс–специфические побочные эффекты НПВП в отношении сердечно–сосудистой системы [1]. Если оценивать результаты проспективных исследований, то абсолютная частота серьезных и летальных осложнений со стороны сердечно–сосудистой системы (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, внезапная коронарная смерть), несомненно, превышает аналогичные показатели опасной лекарственной патологии ЖКТ. Эту ситуацию четко подтверждают данные наиболее крупного на сегодняшний день исследования безопасности НПВП – программы MEDAL. В ходе MEDAL 34 701 больной ОА или РА в течение 18 мес. принимал селективный НПВП эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг, или диклофенак 150 мг/сут. Согласно полученным данным, общая частота опасных ЖКТ–осложнений, таких как клинически выраженные язвы, кровотечения, перфорации, на фоне приема эторикоксиба составила 1,0%, диклофенака – 1,4%. В то же время кардиоваскулярные осложнения были отмечены у 1,9 и 1,9%, а цереброваскулярные – у 0,53 и 0,48% соответственно [23].
Как и в случае НПВП–гастропатии, подавляющее большинство кардиоваскулярных катастроф на фоне приема НПВП возникает у больных, имеющих специфические факторы риска. Для сердечно–сосудистых осложнений такими являются наличие диагностированных кардиологических заболеваний, избыточная масса тела, курение, нарушения липидного обмена, сахарный диабет, тромбозы периферических сосудов, а также артериальная гипертензия (АГ) [1,24,25].
Значение кардиоваскулярных факторов риска хорошо демонстрирует мета–анализ White W. и сотр. В этой работе проводился анализ относительного риска сердечно–сосудистых осложнений НПВП, по данным РКИ, в которых безопасность целекоксиба сравнивалась с традиционными НПВП (суммарно 19 773 и 13 990 больных соответственно). Всего частота потенциально опасных или летальных осложнений со стороны сердечно–сосудистой системы составила 0,96 и 1,12 пациенто–лет. У больных без АГ осложнения отмечены с частотой 0,75 и 0,84, а при наличии АГ вдвое чаще – 1,56 и 1,78, при отсутствии кардиоваскулярных факторов риска – 0,53 и 0,7, при наличии 1 фактора риска 1,27 и 3,1, 2–х и более факторов – 2,54 и 2,9 пациенто–лет соответственно [26].
Весьма показательны результаты работы Huang W. и сотр., изучавших когорту из 9602 амбулаторных больных (Тайвань), получавших в течение не менее 6 мес. целекоксиб, мелоксикам или рофекоксиб. Частота инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инсульта и транзиторной ишемии составила у лиц, не имевших диагностированных кардиологических заболеваний, 1,1, 0,6, 2 и 0,6% и была более чем в 5 раз выше среди имевших данную патологию в анамнезе – 5,0, 4,8, 6, 5,8% соответственно [27].
Имеются данные, что риск развития осложнений со стороны сердечно–сосудистой системы повышается при использовании высоких (максимально допустимых терапевтических) доз НПВП в течение длительного времени. Кстати, именно при таком режиме назначения был выявлен повышенный риск кардиоваскулярных осложнений для рофекоксиба [1,28].
Проблема кардиоваскулярных осложнений имеет принципиальное значение для пожилых больных, испытывающих хроническую боль, связанную с заболеваниями опорно–двигательной системы, поскольку сопутствующую патологию сердечно–сосудистой системы имеет большинство из них. В этом плане весьма показательна оценка частоты коморбидных заболеваний у 15 тыс. жителей США в возрасте 65 лет и старше, страдающих остеоартрозом (ОА). Среди этих лиц более 80% имели артериальную гипертензию, 31,3% – сахарный диабет, 38% – признаки сердечной недостаточности, 16,9% – ишемическую болезнь сердца и 17,3% – цере­бро­васкулярные нарушения [29].
Близкие данные получены Алексеевой Л.И. и сотр. Проведя скрининг 1200 больных с соматической патологией в одной из поликлиник г. Москвы (более 70% из них составляли лица, страдающие заболеваниями сердечно–сосудистой системы), авторы выявили ОА крупных суставов у половины обследованных. По данным НИИ ревматологии РАМН, приведенным в этой работе, АГ выявляется у 58%, а ИБС – у 22,6% больных с ОА [30].
Таким образом, как и в отношении НПВП–гастро­па­тии, проблема лекарственной патологии сердечно–со­судистой системы прежде всего определяется вы­сокой коморбидностью среди пациентов, нуждающихся в длительной анальгетической терапии. При этом в реальной клинической практике следует учитывать наличие как ЖКТ, так и кардиоваскулярных факторов риска, которые нередко сочетаются между собой.
Принципиальный подход к адекватной профилактике НПВП–ассоциированных осложнений заключается в четкой оценке вероятности осложнений и назначения наиболее безопасных препаратов. Этот выбор достаточно сложен, что прежде всего связано с отсутствием общепризнанных критериев безопасности терапии, особенно при назначении того или иного препарата больным, имеющим серьезные факторы риска.
Необходимо отметить, что понятия «хорошая переносимость» и «безопасность» лекарственного препарата нередко смешиваются. Однако это далеко не одно и то же, и ситуация с НПВП четко показывает данное различие. Дело в том, что под «хорошей переносимостью» прежде всего имеется в виду низкая частота развития субъективных негативных ощущений, четко связанных с моментом приема лекарства. Для НПВП это диспепсия – различные неприятные симптомы со стороны ЖКТ (гастралгии, чувство тяжести, «жжения» в эпигастрии, тошнота), появление которых в большей степени определяется контактным раздражающим действием препаратов. Диспепсия является наиболее частым осложнением приема НПВП: она возникает у 10–30% больных, регулярно принимающих эти препараты, и нередко становится причиной прерывания терапии, перехода на другие препараты или назначения «гастропротекторов» [1,31].
Конечно, это весьма серьезная проблема, однако следует помнить, что НПВП–ассоциированная диспепсия не является угрожающим жизни состоянием [31].
Основным критерием безопасного лечения следует считать снижение риска развития опасных для жизни осложнений, как со стороны ЖКТ (клинически выраженных язв желудка или ДПК, кровотечения и перфорации), так и сердечно–сосудистой системы (инфаркта миокарда и ишемического инсульта). Именно на этот критерий следует опираться при выборе НПВП у больных, имеющих серьезные факторы риска лекарственных осложнений [1].
Следует помнить, что заключение о безопасности того или иного препарата должно базироваться не на мнении отдельных экспертов, а только на основании серьезных доказательств, полученных в ходе хорошо организованных проспективных исследований, а также по данным серьезного ретроспективного анализа ре­зультатов, его использования в реальной клинической практике. Инструментом для подобной оценки являются РКИ, длительное наблюдение больших когорт больных и эпидемиологические исследования, в которых оценивается риск тех или иных осложнений («случай–кон­троль»).
Поэтому далеко не все НПВП, которые традиционно считаются более безопасными, соответствуют этому критерию. Например, весьма популярные «традиционные» НПВП ибупрофен и кетопрофен имеют хорошую субъективную переносимость, что позволяет ряду экспертов рекомендовать эти препараты, как средство вы­бо­ра, в том числе у больных, имеющих факторы рис­ка. Однако на самом деле достоинства этих препаратов огра­ничиваются только «хорошей переносимостью».
Так, ибупрофен демонстрирует свою относительную безопасность и хорошую переносимость лишь в низких дозах. Абсолютно иная картина возникает при анализе результатов длительного использования высоких противовоспалительных доз этого препарата (более 1800 мг/сут.). В этой ситуации ибупрофен вызывает не меньше серьезных осложнений, чем другие н–НПВП, что было показано результатами масштабных РКИ CLASS и TARGET [32,33], а также серией эпидемиологических исследований [34]. В 3–месячном эндоскопическом исследовании Hawkey C. 2004 г. (n=1042) на фоне приема 2400 мг/сут. язвы и множественные эрозии были выявлены у 21,7% больных, что в несколько раз превышало их частоту на фоне препаратов сравнения – лумиракоксиба (5,5%) и целекоксиба (5,6%) [35].
Прием ибупрофена, по данным эпидемиологических исследований, способен приводить к дестабилизации артериальной гипертензии, хотя этот риск меньше, чем при использовании индометацина и пироксикама [36–38]. Справедливости ради надо отметить, что опасность тромбоэмболических осложнений при использовании ибупрофена ниже, чем на фоне многих других НПВП, здесь он занимает позицию, близкую к напроксену и целекоксибу [39].
Неприятной особенностью ибупрофена, отличающей его от других НПВП, является способность подавлять антиагрегантный эффект низких доз АСК [40,41]. Наглядной иллюстрацией этого является исследование Singh G. и сотр., представляющее анализ риска развития ИМ у больных, принимающих различные НПВП с и без АСК. Исследование охватило весьма существенную когорту (суммарно 2 356 885 пациенто–лет, 15 343 случаев ИМ, 1233 летальных исходов за 1999–2004 гг., Калифорния, США). Практически все НПВП, включая целекоксиб, мелоксикам и диклофенак (индометацин недостоверно), демонстрировали снижение частоты ИМ при комбинации с АСК. Однако этого не наблюдалось при использовании ибупрофена, при использовании которого в комбинации с АСК риск развития этого тяжелого осложнения даже несколько повышался (ОР=1,08; 0,98–1,19 vs ОР=1,20; 0,94–1,51) [42].
Исходя из этого нельзя рекомендовать использование ибупрофена больным, имеющим повышенный кардиоваскулярный риск и нуждающимся в сопутствующем приеме низких доз АСК.
Кетопрофен хорошо зарекомендовал себя в качестве эффективного средства как для лечения острой, так и хронической боли. Большое европейское наблюдательное исследование, проведенное в конце 80–х годов прошлого века (более 20 тыс. больных), и серия открытых российских исследований демонстрируют достаточно низкую частоту осложнений при использовании этого препарата [43–46]. Однако во всех случаях речь шла об относительно кратковременном приеме кетопрофена, а дизайн проводимых работ не позволял оценить частоту опасных побочных эффектов.
Совершенно иную картину демонстрирует се­рия независимых эпидемиологических исследований, проводившихся в Европе в течение последних 15 лет. По их данным, риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ при использовании кетопрофена значительно превосходит аналогичный для других н–НПВП – диклофенака, ибупрофена и ацеклофенака [47–52]. Так, согласно результатам мета–анализа Henry D. (1996), включавшего данные 7 исследований, в которых оценивалась сравнительная частота желудочно–кишечных кровотечений для кетопрофена, относительный риск при использовании этого препарата превышал аналогичный для диклофенака в несколько раз [34].
Более безопасными НПВП (по крайней мере, в отношении риска развития патологии ЖКТ) считаются нимесулид и мелоксикам. Эти два препарата, весьма популярные в России, относятся к числу селективных ингибиторов ЦОГ–2 и демонстрируют сравнительно хорошую переносимость [1].
Так, в серии относительно небольших европейских и российских исследований четко доказано суммарное снижение частоты побочных эффектов (прежде всего за счет диспепсии), у больных, получавших нимесулид, в сравнении с традиционными НПВП [1]. Кроме того, имеются данные, основанные на нескольких популяционных исследованиях («случай–контроль»), проведенных в Италии и Испании, свидетельствующих о достаточно низком относительном риске (ОР) желудочно–кишечных кровотечений при использовании нимесулида [53,54]. С другой стороны, неоспоримых доказательств большей безопасности нимесулида в сравнении с такими традиционными НПВП, как диклофенак, кетопрофен и ибупрофен, полученных в ходе хорошо организованных клинических исследований и соответствующего мета–анализа, к сожалению, нет.
Доказательная база хорошей переносимости и бе­зо­пасности мелоксикама в дозе 7,5 мг значительно больше и прежде всего опирается на результаты двух масштабных 4–недельных РКИ (суммарно более 16 тыс. больных) – MELISSA и SELECT [55,56]. Например, по данным MELISSA, общая частота ЖКТ–осложнений на фоне приема мелоксикама и диклофенака составила 13,3 и 18,7% (p<0,001), хотя частота язв, кровотечений и перфораций не различалась – 5 и 7 эпизодов соответственно. Однако длительные исследования, в которых оценивалась безопасность более высоких доз мелоксикама (15 мг и 22,5 мг/сут.), не выявили существенных различий в частоте опасных ЖКТ–осложнений между этим препаратом и диклофенаком [57,58]. Так, по результатам классической работы Singh G., представляющей мета–анализ 28 РКИ (n=24 196), в которых мелоксикам сравнивался с н–НПВП, частота ЖКТ–кро­во­течений при использовании дозы 7,5 мг/сут. составила 0,03%, а 15 мг – уже 0,2%, в то время как на фоне приема диклофенака 100–150 мг/сут. – 0,15% [59].
Не демонстрирует мелоксикам значительного преимущества перед другими представителями данной лекарственной группы и в реальной клинической практике, отражением которой являются масштабные европейские популяционные исследования [51,52].
Относительно невысокий уровень ЖКТ–безопас­ности мелоксикама четко определяется при сравнении с другим популярным представителем группы с–НПВП – целекоксибом. Очень показательна в этом плане работа британских исследователей, которые провели оценку частоты клинически значимых ЖКТ–осложнений на фоне мелоксикама (19 111 больных, 1996–1997 гг.) и целекоксиба (17 567 больных, 2000 г.) в реальной клинической практике. Согласно полученным данным, мелоксикам заметно уступал: осложнения со стороны ЖКТ были отмечены у 7,2 и 6,0% больных соответственно, причем кровотечения и перфорации язв возникли в 2 раза чаще – у 0,4 и 0,2% [60].
Принимая за 1,0 риск развития ЖКТ–кровотечения при использовании н–НПВП, после пересчета данных с учетом наличия факторов риска (с–НПВП чаще назначались больным с высоким риском), аналогичный риск был оценен для мелоксикама как 0,86, а для целекоксиба – 0,38 [61].
Вопрос о кардиоваскулярном риске для мелоксикама и нимесулида остается открытым. По данным ряда крупнейших эпидемиологических исследований, проведенных в различных частях земного шара – в частности, в США (Singh G. и сотр., 15 343 больных с ИМ, 61 372 контроль) и Финляндии (Helin–Salmivaara A., и сотр., 33 309 больных с ИМ, 138 949 контроль), мелоксикам демонстрировал несколько более высокий риск развития ИМ в сравнении с целекоксибом, мелоксикамом и кетопрофеном [62,63]. Аналогичные результаты показал мета–анализ McGettigan P. и Henry D. (17 исследований случай–контроль: 86 193 больных с ИМ и 527 236 контроль и 6 когортных: с–НПВП 75 520, н–НПВП 375 619, 594 720 контроль). Суммарно ОР ИМ для целекоксиба составил 1,06, для мелоксикама – 1,25 [39].
Данные по кардиоваскулярному риску для нимесулида фактически ограничены лишь цитированной выше работой Helin–Salmivaara A. и сотр. Согласно полученным данным этот препарат демонстрировал частоту ИМ, близкую другим НПВП (ОР 1,69), и несколько уступал в этом плане целекоксибу (ОР 1,06) [63].
На сегодняшний день наибольший уровень безопасности в отношении развития патологии ЖКТ хорошо доказан лишь для одного представителя группы с–НПВП – целекоксиба. Доказательства снижения риска кровотечения, перфорации и развития язв желудка и/или ДПК базируются на данных серии весьма крупных и продолжительных РКИ – таких как CLASS и SUCCESS–1 [64]. По результатам мета–анализа 31 РКИ, в которых изучалась безопасность этого препарата (n=39 605), суммарная частота опасных осложнений при использовании целекоксиба составила 0,4%, а на фоне приема н–НПВП – 0,9% [65].
При этом очевидным достоинством целекоксиба, выгодно отличающим его от других НПВП, является сохранение высокого уровня безопасности в широком диапазоне терапевтических доз – от 200 до 800 мг/сут. [65]. Это качество имеет принципиальное значение, поскольку позволяет подбирать индивидуальную схему приема и дозу препарата для каждого конкретного больного, ориентируясь на эффективность лечения, а не на риск развития лекарственных осложнений.
Важным доказательством большей безопасности целекоксиба, в сравнении с диклофенаком и ибупрофеном, является значительно меньшая частота эндоскопических язв (общепризнанный «суррогатный маркер» опасных осложнений), возникающих на фоне приема этих препаратов. Это положение было доказано серией хорошо организованных и длительных РКИ, где все больные проходили эндоскопическое исследование до– и после курсового приема НПВП. Согласно полученным результатам, целекоксиб вызывал появление язв желудка и/или ДПК в 3–4 раза реже, чем диклофенак, напроксен и ибупрофен [35,66,67].
Кардиоваскулярная безопасность целекоксиба также была предметом пристального изучения. Согласно результатам мета–анализа всех основных РКИ, в которых целекоксиб в дозе от 200 до 800 мг/сут. применялся для лечения боли, связанной с патологией опорно – двигательной системы (n=19 773), риск развития опасных побочных эффектов со стороны сердечно–сосудистой системы не превышал аналогичный для н–НПВП, выступавших в качестве активного контроля (n=13 990). Суммарно подобные осложнения возникли у 0,96 и 1,12% больных, из которых летальные кардиоваскулярные катастрофы составили 0,21 и 0,41%, ИМ 0,57 и 0,34%, а инсульт 0,18 и 0,34% [68].
Существенным недостатком обычных, пусть даже весьма масштабных РКИ является очевидная искусственность подбора пациентов. Это связано с необходимостью достаточно быстрого, определяемого сроками проведения исследования, включения большого числа больных, способных «выдержать» прием изучаемого препарата (а также плацебо или препарата сравнения) в течение необходимого периода наблюдения. Вполне естественно, что при подобном подходе из рассмотрения выпадает весьма существенная часть «проблемных» случаев, прежде всего, это касается па­ци­ентов, имеющих серьезные факторы риска лекарственных осложнений.
Поэтому столь важно выяснить, как проявляет себя тот или иной препарат в реальной клинической практике, когда круг потребителей препарата оказывается существенно больше и начинают обнаруживать свое влияние такие неблагоприятные факторы, как коморбидность, полипрагмазия, а также ошибки при назначении и использовании лекарств. Ключом к решению этой проблемы является проведение клинических испытаний, в которых препарат специально назначается выбранным контингентам пациентов, имеющих серьезные факторы риска.
Проведение подобных исследований, несомненно, представляет серьезную угрозу для репутации любого лекарственного средства. Учитывая напряженную конкурентную борьбу на рынке НПВП, легко представить себе мощный отрицательный резонанс, который неизбежен в том случае, если исследование препарата у больных с факторами риска не увенчается успехом.
Целекоксиб – единственный из НПВП, который с успехом прошел через серию таких исследований.
Так, возможность применения целекоксиба у больных с важнейшим фактором риска развития НПВП–гастропатии – наличием в анамнезе язвы или ЖКТ–кровотечения изучалась в трех длительных двойных слепых РКИ.
В ходе первого, проведенного Chan F. и сотр., исследуемую группу составили 287 больных c ревматическими заболеваниями, имевших в ближайшем анамнезе кровоточащие язвы желудка и/или ДПК. После подтверждения успешного заживления язв и отсутствия инфицированности H. pylori (курс эрадикационной терапии была обязательным компонентом противоязвенного лечения) больным на 6 месяцев назначался целекоксиб 400 мг/сут. или диклофенак 150 мг/сут. в комбинации с омепразолом 20 мг. Безопасность терапии оценивалась по частоте рецидивов клинически выраженного желудочно–кишечного кровотечения. В течение периода наблюдения это опасное осложнение возникло у 4,9% больных, получавших целекоксиб, что было несколько (недостоверно) меньше, чем при использовании диклофенака в комбинации с ИПП – 6,4% [69].
По аналогичному плану была построена работа Lai K. и сотр., с тем лишь отличием, что здесь НПВП назначались 244 больным, имевшим в недавнем прошлом неосложненные НПВП–индуцированные язвы. После успешного заживления язв и эрадикации H. pylori пациенты получали целекоксиб 200 мг или напроксен 750 мг в комбинации с 30 мг лансопразола. Дли­тель­ность этого РКИ также составила 6 месяцев. По результатам исследования, при использовании целекоксиба рецидивы язв возникли у 4 больных (3,7%), в то время как в контрольной группе – у 7 (6,3%) [70].
Если риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ очень высок – например, когда имеется сочетание язвенного анамнеза с другими факторами риска или лекарственная язва уже не раз рецидивировала, или в анамнезе уже имеется эпизод кровотечения или перфорации, целесообразно использовать целекоксиб в комбинации с гастропротектором. Такой подход позволяет снизить вероятность развития угрожающих жизни ЖКТ–осложнений до минимума. Изучению этого вопроса была посвящена специальная работа Chan F. и сотр. (2007). Исследуемая группа была представлена 441 больным, перенесшим язвенное кровотечение, прошедшим курс антихеликобактерной терапии или исходно не инфицированным H. pylori. В течение 12 месяцев они принимали целекоксиб 400 мг или целекоксиб 400 мг в комбинации с мощным современным ингибитором протонной помпы (эзомепразол 20 мг). За время наблюдения в группе больных, получавших гастропротективную терапию, не возникло ни одного эпизода рецидива осложненных язв (!), а в контрольной группе таких эпизодов было 12 (8,9%), p<0,001 [71].
Другим фактором риска НПВП–гастропатии (вторым по степени значимости после язвенного анамнеза) является прием препаратов, влияющих на свертывающую систему крови. Так, очень важно знать, как изменится безопасность НПВП, если придется использовать его вместе с низкими дозами АСК. Вероятность такой комбинации очень высока среди лиц пожилого возраста, ведь у многих из них заболевания опорно–дви­гательной системы сочетаются с патологией сердечно–сосудистой системы [72].
Изучение степени риска развития НПВП–гастро­патии при использовании целекоксиба в комбинации с АСК стало целью специальной работы, проведенной Goldstein J. и сотр. В ходе этого двойного слепого РКИ 662 добровольцам на 7 дней был назначен АСК 81 мг в сочетании с целекоксибом 200 мг/сут., напроксеном 1000 мг или плацебо. Перед началом исследования все участники прошли эндоскопическое исследование для исключения эрозивно–язвенных изменений со стороны верхних отделов ЖКТ. Через 7 дней – на фоне терапии эндоскопическое исследование было проведено вновь. Оказалось, что суммарная частота язв желудка и 12– перстной кишки на фоне приема целекоксиба оказалась более чем в 3 раза меньше, чем при использовании напроксена – 7 и 25,5% (р<0,001) [73].
Кстати, существенно снижение частоты опасных осложнений при использовании комбинации целекоксиба и низких доз АСК (почти на 40%) по сравнению с комбинацией н–НПВП и АСК было показано в крупной популяционной работе Rahme E. и сотр. В ходе ретроспективного когортного исследования авторы определили риск этого осложнения при 1 522 307 курсах целекоксиба и 863 464 н–НПВП (из них 430 214 и 195 369 соответственно с низкими дозами АСК). Относительный риск развития кровотечений при использовании целекоксиба без/с АСК составил 0,41 (0,33–0,5) и 0,62 (0,48–0,8) соответственно [74].
Известно, что негативное влияние на ЖКТ не ограничивается только верхними отделами. В последние годы все большее внимание уделяется проблеме лекарственного поражения тонкой кишки, прежде всего т.н. «НПВП–энтеропатии». Эта патология характеризуется нарушением проницаемости кишечной стенки с экссудацией белка и диапедезом эритроцитов, приводящей к железодефицитной анемии и гипоальбуминемии, а также повреждению слизистой оболочки с развитием эрозий, язв и их осложнений – кровотечением и перфорацией, появлением циркулярных стриктур (диафрагм) и нарушением проходимости ЖКТ. По мнению ряда авторов, эта патология имеет не меньшее клиническое значение, чем хорошо известная ревматологам НПВП–гастропатия [75–77].
Целекоксиб значительно безопаснее н–НПВП в плане развития этой патологии, и подтверждением этого стала классическая работа Goldstein J. и сотр., основанная на применении методики капсульной эндоскопии (КЭ). В ходе этого исследования 356 добровольцев, прошедших КЭ, у которых не было выявлено ка­кой–либо патологии тонкой кишки, в течение 2 недель получали целекоксиб 400 мг, напроксен 1000 мг + омепразол 20 мг или плацебо. Согласно полученным данным изменения со стороны верхних отделов ЖКТ отмечались с одинаковой частотой. Однако в отношении патологии тонкой кишки ситуация оказалась совершенно иной. На фоне приема целекоксиба число больных с выявленным повреждением слизистой тонкой кишки было достоверно меньше в сравнении с больными, получавшими напроксен – 16 и 55% (p<0,001), хотя и несколько больше в сравнении с плацебо (7%) [78].
Эта работа, несомненно, представляет большой интерес. Однако как оценить опасность развития поражения кишечника в реальной клинической практике? Ответ на этот вопрос дает опыт применения целекоксиба у лиц, для которых НПВП представляют несомненную угрозу в плане развития опасной патологии дистальных отделов ЖКТ – у больных с неспецифическим язвенным колитом (НЯК). Так, Sandborn W. и сотр. провели РКИ, в ходе которого 222 больных НЯК, находившихся в состоянии клинической и эндоскопической ремиссии, но испытывающих артралгии, в течение 2 недель получали целекоксиб 200 мг или плацебо. Критерием эффективности было появление клинических (использовалась градация клиники Mayo) и эндоскопических признаков рецидива заболевания. В конце периода наблюдения рецидивы НЯК были отмечены у 3% больных, получавших целекоксиб, и 4% получавших плацебо (различие недостоверно), а какие–либо осложнения, связанные с колитом – у 7% больных в каждой группе [79].
Для оценки кардиоваскулярной безопасности того или иного НПВП принципиальное значение имеет риск дестабилизации артериальной гипертензии, поскольку стойкое повышение АД является одним из наиболее важных факторов риска развития сердечно–сосудистых катастроф. Кроме того, артериальное давление, из всех возможных показателей состояния сердечно–сосуди­стой системы наиболее легко поддается инструменталь­ному контролю, поэтому может считаться не только важным, но и весьма удобным маркером негативного влияния НПВП.
Имеется ряд крупных исследований, показавших отсутствие или минимальный риск дестабилизации контролируемой АГ при использовании целекоксиба. В работе White W. и сотр., например, сравнивалось влияние целекоксиба 400 мг/сут. и плацебо на уровень АД (по данным суточного мониторирования АД, СМАД) у больных, до этого получавших эффективную монотерапию лизиноприлом 10–40 мг/сут. Через 4 недели наблюдения не было отмечено достоверной отрицательной динамики АД как в основной, так и контрольной группах: изменение САД составило в среднем 2,6±0,9 и 1,0±1,0, а ДАД 1,5±0,6 и 0,3±0,6 мм рт.ст. соответственно. При этом соотношение больных, у которых при контрольном СМАД отмечалось повышение АД в среднем более 5 мм рт.ст., оказалось одинаковым [80].
Имеется крупное исследование, в котором оценивалось влияние целекоксиба на артериальное давление у больных с высоким кардиоваскулярным риском. Это РКИ CRESCENT, в ходе которого 411 больных, страдавших ОА, сахарным диабетом второго типа и имевших контролируемую АГ в течение 6 недель принимали целекоксиб 200 мг, рофекоксиб 25 мг или напроксен 1000 мг/сут. В конце периода наблюдения суточное мониторирование АД показало отсутствие динамики средних значений систолического АД у больных, получавших целекоксиб и напроксен, но значимое повышение его у принимавших рофекоксиб – 132,0±1,3/ 131,9±1,3, 133,7±1,5/133,0±1,4 и 130,3±1,2/134,5±1,4 мм рт. ст. до/после окончания исследования соответственно. Дестабилизация АГ (среднее повышение САД выше 135 мм рт. ст.) на фоне приема целекоксиба была отмечена у 16% больных, в то время как на фоне приема напроксена у 19%, а рофекоксиба – 30% [81].
Весьма важны данные были получены Mamdani M. и сотр. в ходе популяционного ретроспективного когортного исследования в отношении риска развития или дестабилизации сердечной недостаточности. Оказа­лось, что риск госпитализации по поводу этой тяжелой патологии у 18 908 больных, получавших целекоксиб, не отличался от аналогичного риска у 100 тыс. лиц, выступавших в качестве контроля и не принимавших каких–либо НПВП. В то же время у 5391 больного, получавшего н–НПВП, и 14 583 больных, принимавших рофекоксиб, риск был повышен на 40 и 80% (ОР 1,4 и 1,8 соответственно) [82].
Таким образом, на сегодняшний день целекоксиб является единственным представителем группы НПВП, для которого четко доказана возможность относительно безопасного применения у больных с серьезными ЖКТ– и кардиоваскулярными факторами риска (табл. 2).
Этот препарат можно назначать даже больным с существенной опасностью развития осложнений со стороны верхних и нижних отделов ЖКТ, а также пациентам с артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Разумеется, клинические достоинства целекоксиба не отменяют необходимость тщательного медицинского контроля за состоянием больного и адекватной профилактики рецидивов сопутствующих заболеваний. Тем не менее столь высокий уровень доказательности оправдывает широкое применение целекоксиба в качестве патогенетического обезболивающего средства у больных с множественной коморбидной патологией.
Ни один другой представитель группы НПВП, имеющийся на российском фармакологическом рынке, не проходил подобной проверки. Поэтому назначение любых других НПВП (кроме целекоксиба) у пациентов с высоким риском лекарственных осложнений должно быть ограничено, а возможность их использования в такой ситуации следует определять строго индивидуально и обязательно на фоне адекватной медикаментозной профилактики.





Литература
1. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Беленков Ю.Н. и сотр. Применение нестероидным противовоспалительных препаратов. Клнические рекомендации. Москва, «Алмаз», 2006, 88 с.
2. Sciulli M. Capone M., Tacconelli S., Partignani P. The future of traditional nonsteroidal anti–inflammatory drugs and cyclooxygenase–2 inhibitors in the treatment of inflammation and pain. Pharmacology Reports 2—5; 57 (Suppl.): 66–85.
3. Rainsford K. Anti–inflammatory drugs in the 21st century. Subcell Biochem. 2007, 42, 3–27.
4. Towheed T., Maxwell L., Judd M., et al. Acetaminophen for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan 25;(1):CD004257.
5. Pincus T., Koch G., Lei H., et al. Patient Preference for Placebo, Acetaminophen (paracetamol) or Celecoxib Efficacy Studies (PACES): two randomised, double blind, placebo controlled, crossover clinical trials in patients with knee or hip osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis., 2004, 63, 931–939.
6. Boureau F., Schneid H., Zeghari N., et al. The IPSO study: ibuprofen, paracetamol study in osteoarthritis. A randomised comparative clinical study comparing the efficacy and safety of ibuprofen and paracetamol analgesic treatment of osteoarthritis of knee or hip. Ann. Rheum. Dis., 2004, 63, 1028–1035.
7. Zhang W., Jones A., Doherty M. Does paracetamol (acetaminophen) reduce the pain of osteoarthritis? A meta–analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2004; 63: 901–907.
8. Gimbel J., Brugger A., Zhao W., Verburg K., Geis G. Efficacy and tolerability of celecoxib versus hydrocodone/acetaminophen in the treatment of pain after ambulatory orthopedic surgery in adults. Clin Ther. 2001, 23(2): 228–241.
9. O’Donnell J., Ekman E., Spalding W., McCabe D. Analgesic effectiveness, tolerability, and safety of celecoxib versus tramadol in patients with chronic low back pain. ACR, 2007
10. Parr D., Darekar B., Fletcher A., Bulpitt C. Joint pain and quality of life: results of a randomized trial. Br J Clin Pharmacol., 1989, 27, 235–242
11. Beaulieu A., Peloso P., Haraoui B., et al. Once–daily, controlled–release tramadol and sustained–release diclofenac relieve chronic pain due to osteoarthritis: a randomized controlled trial. Pain Res Manag. 2008, 13(2): 103–110.
12. Fries J, Kristen N, Bennet M, et al. The rise and decline of nonsteroidal anti–inflammatory drag–associated gastropathy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50:2433–2440.
13. Singh G. Recent consideration in nonsteroidal anti–inflammatory drug gastropathy. Am J Med, 1998; 105: 31–38.
14. Сороцкая В.Н., Каратеев А.Е. Желудочно–кишечные осложнения как одна из причин смерти больных ревматическими заболеваниями. Научно–практическая ревматология 2005; 4: 34–38.
15. Lain L. Proton pump inhibitor co–therapy with nonsteroidal anti–inflammatory drugs–nice or necessary? Rew Gastroenterol Dis 2004; 4: 33–41.
16. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н. Заболевания органов пищеварения у пожилых. Москва, 2003, «Анахарсис», 180 с.
17. Барскова В.Г., Насонова В.А., Цапина Т.Н., и др. Эффективность и безопасность применения нимесулида (нимесил) у больных подагрическим артритом. Клин. Мед. 2004; 12; 49–54.
18. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. и др. Эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем артрите. РМЖ, 2006, 16, 24–29.
19. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н., Ким В.А. Эффективность фамотидина в профилактике НПВП–гастропатий. Результаты российского многоцентрового исследования ЗАСЛОН–1 (защита слизистой оболочки желудка от нестероидных противовоспалительных препаратов). Экперим. Клин. гастроэнтерол., 2009; 2: 3–9.
20. Каратеев А.Е., Муравьев Ю.В., Раденска–Лоповок С.Г., Насонова В.А. Эффективность антихеликобактерной терапии при НПВП–индуцированной гастропатии. Клин. мед., 2003, 4, 37–41.
21. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. НПВП–ассоциированная патология ЖКТ: реальное состояние дел в России. РМЖ, 2006, 15, 1073–1078.
22. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: влияние стандартных факторов риска. Тер. Архив, 2008, 5, 62–66.
23. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G., et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long–term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2006, 18; 368(9549):1771–1781.
24. Schaeverbeke T, Heloire F, Deray G. How to watch over a patient treated with a NSAID in relation to the cardiovascular and renal risk? Presse Med. 2006, 35(9 Spec No 1):41–46.
25. Laine L., White W., Rostom A., Hochberg M. COX–2 Selective Inhibitors in the Treatment of Osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum. 2008, 38(3), 165–187.
26. White W., West C., Borer J., et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta–analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007, 99(1): 91–98.
27. Huang W., Hsiao F., Tsai Y., Wen Y., Shih Y. Cardiovascular events associated with long–term use of celecoxib, rofecoxib and meloxicam in Taiwan: an observational study. Drug Saf. 2006; 29(3): 261–272.
28. Solomon D., Avorn J., Sturmer T., et al. Cardiovascular outcomes in new users of coxibs and nonsteroidal antiinflammatory drugs: high–risk subgroups and time course of risk. Arthritis Rheum. 2006, 54(5): 1378–1389.
29. Wang P., Avorn J., Brookhart M., et al. Effects of noncardiovascular comorbidities on antihypertensive use in elderly hypertensives. Hypertension. 2005, 46(2): 273–279.
30. Алексеева Л.И., Верткин А.Л., Иванов В.С., и сотр. Остеоартроз в практике врача–терапевта. РМЖ, 2008, 16 (7), 476–481
31. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Корешков Г.Г. НПВП–индуцированная диспепсия: распространенность и возможность медикаментозной коррекции. Науч. Практ. Ревматол., 2003, 5, 76–78.
32. Silverstein F., Faich G., Goldstein J., et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus nonsteroidal anti–inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxid long–term arthritis safety study. JAMA 2000; 84: 1247–1255
33. Farkouh M., Kirshner H., Harrington R. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomized controlled trial. Lancet 2004; 364: 675–684.
34. Henry D, Lim L, Garcia Rodriguez L. et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non–steroidal anti–inflammatory drugs: results of a collaborative meta–analysis. BMJ 1996; 312, 1563–1566.
35. Hawkey C., Svoboda P., Fiedorowicz–Fabrycy I., et al. Gastroduodenal safety and tolerability of lumiracoxib compared with Ibuprofen and celecoxib in patients with osteoarthritis. J Rheumatol. 2004, 31(9): 1804–1810.
36. Gurwitz J., Avonn J., Bohn R., et al. Initiation of antihypertensive treatment deny nonsteroidal anti–inflammatory therapy. JAMA 1994; 272:781–786.
37. Curhan G., Willet W. Rosner B., Stampfer M. Frequency оf analgestic use and risk of hypertension in younger woman. Arch Intern Med 2002; 162: 2204–2208
38. Dedier J., Stampfer M., Hankinson S., et al. Nonnarcotic analgetic use and risk of hypertension in US women. Hypertension 2002; 40: 604–608
39. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase. JAMA, 2006, 296, 1633–1644
40. Hudson M., Baron M., Rahme E., Pilote L. Ibuprofen may abrogate the benefits of aspirin when used for secondary prevention of myocardial infarction. J Rheumatol 2005; 32: 1589–1593
41. MacDonald T., Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003; 361: 573–574
42. Singh G., Graham D., Wang H., et al. Concominant aspirin use reduces the risk of acute myocardial infarction in users of cyclooxygenase–2 selective and somr non–selective nonsteroidal anti–inflammatory drugs. Ann Rheum Dis 2006; 65 (Suppl. II): 61 (OP0024 abst)
43. Veys E. 20 years’ experience with ketoprofen. Scand J Rheumatol Suppl. 1991; 90:Suppl 1–44.
44. Le Loet X. Safety of ketoprofen in the elderly: a prospective study on 20,000 patients. Scand J Rheumatol Suppl. 1989; 83: 21–27.
45. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н., Коломиец Е.В. Сравнительная эффективность и безопасность применения кетопрофена, лорноксикама, нимесулида и целекоксиба у больных остеоартрозом. РМЖ, 2004, 12 (14), 844–847.
46. Чичасова Н.В., Иммаметдинова Г.Р., Каратеев А.Е., и соавт. Эффективность и безопасность кетопрофена (кетонал) при ревматоидном артрите (клинико–эндоскопическое исследование) Научно–практическая ревматология 2001; 1; 47–52
47. Garcia Rodriguez L, Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with non steroidal anti–inflammatory drugs. Lancet 1994; 343: 769–772.
48. Langman M., Weil J., Wainwright P., et al. Risk of bleeding peptic ulcer associated with individual non–steroidal anti–inflammatory drugs. Lancet 1994; 343: 1075–1078.
49. Perez Gutthann S., Garcia Rodriguez L., Raiford D. Individual NSAIDs and other risk factor for upper gastrointestinal bleeding and perforation. Epidemiology 1997, 8, 18–24.
50. Garcia Rodriguez L., Cattaruzzi C., Troncon M., Agostinis L. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other NSAIDs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch Intern Med 1998, 158, 33–39.
51. Laporte J., Ibanez L., Vidal X., Vendrell L., Leone R. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug Safety 2004, 27, 411–420.
52. Lanas A., Garcia–Rodriguez L., Arroyo M., et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo–oxygenase–2 inhibitors, traditional non–aspirin non–steroidal anti–inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut. 2006, 55(12): 1731–738.
53. Pilotto A., Franceschi M., Leandro G., et al. The risk of upper gastrointestinal bleeding in elderly users of aspirin and other non–steroidal anti–inflammatory drugs: the role of gastroprotective drugs. Aging Clin Exp Res. 2003, 15(6): 494–499.
54. Menniti–Ippolito F., Maggini M., Raschetti R., et al. Ketorolac use in outpatients and gastrointestinal hospitalization: a comparision with other non–steroidal anti–inflammatory drugs in Italy. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1998, 54, 393–397.
55. Hawkey C. et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large–scale International Study Safety Assessment. Br J Rheumat 1998; 37: 1142–1147.
56. Dequerker J, Hawkey C, Kahan A, et al.. Improvement in gastrointestinal tolerability of selective cyclooxyenase (COX)–2 inhibitor, meloxicam, compared with piroxicam: results of the Safety and Efficacy Large Scale Evaluation of COX inhibiting Therapies (SELECT) trial in osteoarthritis. Br J Rheumatol 1998; 37: 946–951.
57. Yocum D., Fleischmann R., Dalgin P. Safety and efficacy of meloxicam in the treatment of osteoarthritis. Arch Intern Med 2000; 160: 2947–2954.
58. Furst D., Kolba K., Fleischmann R. Dose response and safety study of meloxicam up to 22.5 mg daily in rheumatoid arthritis: a 12 week multicenter, double blind, dose response study versus placebo and diclofenac. J. Rheumatol., 2002, 29, 436–446.
59. Singh G, Lanes S, Triadafilopoulos G. Risk of serious upper gastrointestinal and cardiovascular thromboembolic cpmplications with meloxicam. Am J Med 2004; 117: 100–106.
60. Layton D., Hughes K., Harris S., Shakir S. Comparison of the incidence rates of selected ga–strointestinal events reported for patients prescribed celecoxib and meloxicam in general practice in England using prescription–event monitoring (PEM) data. Rheumatology (Ox–ford). 2003, 42(11): 1332–1341.
61. MacDonald T., Morant S., Goldstein J., et al. Channelling bias and the incidence of gastrointestinal haemorrhage in users of meloxicam, coxibs, and older, non–specific non–steroidal anti–inflammatory drugs. Gut. 2003, 52(9): 1265–1270.
62. Singh G., Mithal A., Triadafilopoulos G. Both selective COX–2 inhibitors and non–selective NSAIDs increase the risk of acute myocardial infarction in patients with arthritis; selectivity is with patients, not the drug. Ann Rheum Dis 2005, 64 (suppl 3), 85
63. Helin–Salmivaara A., Virtanen A., Vesalainen R., et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case–control study from Finland. Eur Heart J., 2006, 27(14), 1657–1663.
64. Singh G, Fort J, Goldstein J. et al. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS–1 study. Am J Med 2006; 119: 255–266.
65. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review and meta–analysis on information from company clinical reports. Arthritis Res Ther 2005; 7: 644–665.
66. Simon L, Weaver A, Graham D. Anti–inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized control trial. JAMA 1999; 282;1921–1928.
67. Emery P, Zeidler H, Kvien T, et al. Celecoxib versus diclofenac in long–term management of rheumatoid arthritis: randomized double–blind comparison. Lancet 1999; 354: 2106–2111.
68. White W., Borer J., Gorelic P., et al. Cardiovascular events in clinical trials involving over 41000 patients evaluating the cyclooxygenase–2 inhibitor celecoxib. Amer Coll Cardiology 2006; March 11–14, Atlantа.
69. Chan F., Hung L., Suen B. et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprasole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002, 947, 2104–2110
70. Lai K., Chu K., Hui W. et al. Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications. Am J Med. 2005, 118(11), 1271–1278.
71. Chan F., Wong V., Suen B., et al. Combination of a cyclo–oxygenase–2 inhibitor and a proton–pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double–blind, randomised trial. Lancet, 2007, 369, 1621–1626.
72. Strand V. Are COX–2 inhibitors preferable to non–selective non–steroidal anti–inflammatory drugs in patients with risk of cardiovascular events taking low–dose aspirin? Lancet. 2007, 370(9605), 2138–2151.
73. Goldstein J., Aisenbeg J., Berger M., et al. Effects of concominant aspirin (81 mg) оn incidence the of gastric and/or duodenal ulcers in healthy subjects taking celecoxib or naproxen: a randomized placebo–controlled trial. Ann Rheum Dis 2006; 65 (Suppl. II): 229 (TH0327 abst).
74. Rahme E., Bardou M., Dasgupta K., et al. Hospitalization for gastrointestinal bleeding associated with non–steroidal anti–inflammatory drugs among elderly patients using low–dose aspirin: a retrospective cohort study. Rheumatology (Oxford). 2007, 46(2): 265–272.
75. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Энтеропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами. Терапевт архив 2003; 5: 74–78.
76. Hawkey C. NSAIDs, coxibs, and the intestine. J Cardiovasc Pharmacol. 2006; 47 Suppl 1: 72–75.
77. Adebayo D., Bjarnason I. Is non–steroidal anti–inflammaory drug (NSAID) enteropathy clinically more important than NSAID gastropathy? Postgrad Med J. 2006, 82(965): 186–191.
78. Goldstein J., Eisen G., Lewis B., et al. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2005, 3–13.
79. Sandborn W., Stenson W., Brynskov J., et al. Safety of celecoxib in patients with ulcerative colitis in remission: a randomized, placebo–controlled, pilot study. Clin Gastroenterol Hepatol., 2006, 4, 203–211.
80. White W., Kent J., Taylor A., et al. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors. Hypertension. 2002, 39(4): 929–934.
81. Sowers J., White W., Pitt B., et al. The Effects of cyclooxygenase–2 inhibitors and nonsteroidal anti–inflammatory therapy on 24–hour blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis, and type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med. 2005 Jan 24;165(2):161–168.
82. Mamdani M., Juuurkin D., Lee D., et al. Cyclo–oxygenase–2 inhibitors versus non–selective non–steroidal anti–inflammatory drugs and congestive heart failure outcomes in eldery patients: a population–based cohort study. Lancet 2004; 363: 1751–1756.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak