Выбор мелоксикама в спектре НПВП

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 26.06.2009 стр. 913
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Горячев Д.В. Выбор мелоксикама в спектре НПВП // РМЖ. 2009. №14. С. 913

При лечении болевого синдрома, сопровождающего большинство ревматических заболеваний, у специалистов в последние десятилетия появляется довольно значимая проблема выбора НПВП, которая связана, прежде всего, с большим разнообразием препаратов со сходными характеристиками в отношении, как эффективности, так и безопасности. Выделение группы ЦОГ–2 селективных препаратов и традиционных НПВП в 90–х гг. XX в. позволило создать концепцию назначения ЦОГ–2 селективных препаратов больным с высоким риском развития желудочно–кишечных осложнений. Основу этой концепции составляет то, что селективность по отношению к ЦОГ–2 предполагает меньшую частоту развития нежелательных явлений, в том числе и серьезных, со стороны желудочно–кишечного тракта [1].

Теоретическая предпосылка нашла подтверждение в ряде крупных международных (степень достоверности – класс А) исследований: частота нежелательных явлений при использовании ЦОГ–2 селективных НПВП оказалась ниже, чем у традиционных (диклофенак, ибупрофен, напроксен). Самое главное, что частота серьезных нежелательных эффектов оказалась в 1,5 ра­за ниже [2]. Таким образом, в масштабе популяции снижение риска кровотечений и перфораций органов желудочно–кишечного тракта выглядело значительным и, с гуманитарной точки зрения, требовало широкого ис­пользования именно ЦОГ–2 селективных препаратов. Однако их стоимость до последнего времени оставалась высокой, что требовало проведения клинико–эко­номической оценки рационального использования НПВП. В США рекомендация формуляра лекарственных средств в 2002 г. была представлена в виде алгоритма, по которому врач должен был оценить риск развития серьезных нежелательных явлений со стороны ЖКТ и, в соответствии с ним, остановить выбор на одном их препаратов [3]. Данный алгоритм учитывал клинико–эко­номическую целесообразность использования ЦОГ–2 селективных НПВП, рассчитываемую при учете риска развития нежелательных явлений (табл. 1).
Подсчет риска образования язвы связан с учетом возраста, анамнестических данных о желудочно–кишечных кровотечениях, сопутствующих заболеваниях, использовании кортикостероидов и представлен в таблице 2. Индекс разработан G. Singh с соавт. в Стен­фордском университете [4].
Таким образом, центральное место в представленном алгоритме терапии занимает мелоксикам. Препа­рат действительно обладает достоинствами ЦОГ–2 селективных ингибиторов, уменьшая частоту развития осложнений со стороны желудочно–кишечного тракта, и в то же время его стоимостные характеристики значительно лучше таковых для иных ЦОГ–2 селективных препаратов. Очевидно, что при учете экономической составляющей выбор будет сделан в пользу более дешевого и сравнимого по эффективности и безопасности препарата.
Мелоксикам (Амелотекс) относится к классу оксикамов, к которому принадлежат давно известные препараты, обладающие мощным обезболивающим и противовоспалительным действием в сочетании с длительным периодом полувыведения: пироксикам, теноксикам, лорноксикам. Фармакокинетическая особенность Амелотекса состоит в относительно длительном периоде полувыведения (около 20 ч), что дает возможность использовать препарат один раз в сутки при сохранении терапевтической активности. Период достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови составляет около 5 ч, а период достижения равновесной концентрации при многократном приеме препарата – 5 суток. Внутримышечное введение мелоксикама позволяет достичь максимальных концентраций через 1–1,5 ч после инъекции, что важно при купировании острого болевого синдрома. Важной особенностью препарата является отсутствие значимого влияния на его биодоступность пищи и приема антацидных препаратов. Препарат практически полностью подвергается метаболизму, в основном с участием цитохрома Р450, при этом довольно значимым является энтерогепатическая циркуляция препарата [5]. Как и другие НПВП, мелоксикам более чем на 99% связан с белками крови (преимущественно с альбуминами).
Концентрация препарата в синовиальной жидкости после перорального приема однократной дозы составляет около 50% от таковой в плазме, однако в связи с меньшим содержанием альбумина доля свободного мелоксикама в синовиальной жидкости выше, чем в плазме крови, в 2,5 раза [6].
Некоторые НПВП способны снижать способность хондроцитов восстанавливать поврежденный внеклеточный матрикс. Механизм связан с ингибированием синтеза протеогликанов хряща. Результаты, полученные в краткосрочном исследовании in vitro с использованием хрящевой ткани человека, показали, что мелоксикам увеличивает синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты (ГК) у пациентов с умеренным и тяжелым ОА. Только мелоксикам и ацеклофенак в изученном спектре значительно снижали чистую потерю меченных молекул протеогликана, и их концентрация в синовиальной жидкости оказывала благоприятный эффект на общий метаболизм протеогликанов и ГК при легком и тяжелом течении ОА. Однако точный механизм действия этих двух препаратов до сих пор неизвестен, и ни один из этих препаратов не останавливал изменения в метаболизме хряща в тканях, пораженных ОА [7].
Клиническая эффективность препарата была доказана в многочисленных рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследованиях. К 1997 г. их уже насчитывалось 27 с участием 23 820 больных ревматоидным артритом, остеоартрозом, анкилозирующим спондилитом и люмбаго. Безопасность препарата в отношении развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ по результатам этих исследований выглядит весьма оптимистично: суммарная частота перфораций, изъязвлений и кровотечений (ПИК) при использовании дозы 7,5 мг/сут. лишь в 2 раза выше, чем у плацебо. Частота ПИК для дозы 15 мг/сут. составляет 1,5/100 пациенто–лет, для диклофенака в таблетках пролонгированного действия (доза 100 мг/сут.) этот показатель более чем в 2 раза выше: 3,5/100 пациенто–лет, для пироксикама – 4,6/100 пациенто–лет. Одновременно было показано, что частота госпитализаций и число «койко–дней» при лечении мелоксикамом в дозе 7,5 мг были более чем в 3 раза ниже, чем при использовании диклофенака пролонгированного действия [8].
Более поздние исследования подтвердили уверенность в большей безопасности мелоксикама в отношении желудочно–кишечного тракта по сравнению с традиционными НПВП. Мета–анализ, проведенный Scho­en­feld, включал результаты применения мелоксикама более чем у 20 тысяч больных. Основной итог исследования заключался в подтверждении более низкой частоты развития ПИК у больных при приеме мелоксикама, причем в сравнении с обычными НПВП частота развития ПИК была ниже на 48% [9].
В обобщенном анализе (polled analysis) 27 тыс. случаев использования больными мелоксикама Singh обнаружил практически аналогичную разницу – 50% при сравнении с больными, использовавшими традиционные НПВП [10].
Анализ результатов двух мультицентровых европейских исследований: MELISSA и SELECT, включавших суммарно около 18 тыс. пациентов, в очередной раз подтвердил то, что использование мелоксикама существенно снижает число дней госпитализации в связи с развитием нежелательных явлений со стороны желудочно–кишечного тракта при сравнении с приемом диклофенака и пироксикама [11,12].
Следует сказать, что в отношении серьезных осложнений со стороны ЖКТ в целом для НПВП наблюдается рост частоты их встречаемости с 1% при 3–6–месячном использовании до 2–4% при годичном применении [6], очевидно, подобная тенденция сопутствует применению мелоксикама.
В проспективном, наблюдательном когортном исследовании Degner и соавт., включавшем более 4 тыс. больных ревматоидным артритом и остеоартрозом, сравнивался профиль безопасности мелоксикама с традиционными НПВП (диклофенак, ибупрофен, пироксикам, индометацин) [13]. Изначально больные, получавшие мелоксикам, имели более отягощенный анамнез в отношении заболеваний желудочно–кишечного тракта: 11% имели в анамнезе эпизоды значимых проявлений заболеваний ЖКТ в группе сравнения значения этого показателя было в 2 раза ниже – 6%. Вместе с тем, использование мелоксикама в рассматриваемой группе больных значительно реже приводило к развитию побочных эффектов со стороны ЖКТ – 1,8% и ЖКТ кровотечений – 0,08%, по сравнению с группой контроля – 3,20% и 0,50%, соответственно.
Частота нежелательных явлений со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) (частота выше 2%) при использовании мелоксикама в 12–недельном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании у больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов представлена в таблице 3 [по 6] .
Очевидно, что приведенные данные свидетельствуют о серьезной предпосылке у мелоксикама занимать лидирующее место среди НПВП.
Как и для иных НПВП, длительность применения препарата приводит к нарастанию частоты развития нежелательных эффектов. Так, частота появления их со стороны ЖКТ при 6–недельном применении в среднем не превышает 15%, в то время как при 6–месячном сроке этот показатель увеличивается до 25%.
Существование для мелоксикама лекарственной формы раствора для внутримышечного введения дает в ряде случаев возможность реализовать в большей мере анальгетический потенциал препарата. Переносимость внутримышечной и пероральной форм мелоксикама у пациентов с ревматоидным артритом изучалась Combe и соавт. 2001 [13]. В целом 166 пациентов (96%), получавших мелоксикам внутримышечно, и 164 пациента (95%), получавших пероральную форму препарата, оценили общую переносимость как хорошую или удовлетворительную. Общая переносимость, по оценке исследователя, была хорошей или удовлетворительной в целом у 167 пациентов (97%), получавших мелоксикам внутримышечно, и 165 пациентов (95%), получавших данный препарат перорально. Не отмечалось статистически значимых различий между внутримышечной и пероральной терапией в отношении общей переносимости по оценке как пациента, так и исследователя.
Современный фармацевтический рынок очень быстро реагирует на появление оригинального препарата производством генерических копий, которые значительно ниже в цене. С 2005 г. в РФ стали регистрироваться генерические препараты мелоксикама, которых к настоящему моменту уже достаточно много. Цена генерических препаратов мелоксикама сравнима со стоимостью традиционных НПВП (диклофенак, пироксикам, ибупрофен) [7]. Т.е. очевидно, что при равной цене использование более безопасного препарата становится приоритетной задачей.
До 2004 г. было сформировано мнение о том, что ЦОГ–2 селективные препараты позволяют снизить как частоту развития серьезных нежелательных явлений со стороны желудочно–кишечного тракта, так и необходимость использования терапии гастропротектными агентами [14].
Для НПВП крайне важным является аспект гепатотоксичности в связи с большим риском развития угрожающих жизни состояний. Частота подъема уровня «печеночных» трансаминаз на уровень выше 3 норм для мелоксикама составляет 0,2%, для ибупрофена и напроксена этот показатель колеблется около 0,5%, а для диклофенака составляет 3,5% [15].
Период с 2003 по 2005 г. внес ряд серьезных корректив в представления о безопасности НПВП, в связи с чем в настоящий момент нельзя обойти вопрос о безопасности этих препаратов в отношении сердечно–сосудистой системы.
С момента появления ЦОГ–2 селективных НПВП выдвигались тезисы об их возможном влиянии на механизмы тромбообразования в связи с участием в этих процессах простациклинов и тромбоксана. В 2004 г. исследование APPROVe показало значимое повышение частоты серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно–сосудистой системы при использовании рофекоксиба. Дальнейший анализ результатов исследований показал подобный риск и для традиционных НПВП (ибупрофен, диклофенак) и свидетельствовал о влиянии этих препаратов на повышение частоты явлений, связанных с сердечно–сосудистой системой. В численном выражении это влияние оказалось крайне незначительным, но достоверным, особенно это касалось высоких доз препаратов и длительных курсов приема. Для использующихся довольно длительный период препаратов в период широкого применения технологий доказательной медицины для выведения лекарств на фармацевтический рынок это событие произвело шокирующее действие на врачей и на потребителя в связи с широким его освещением не только в специальных научных изданиях, но и в популярной прессе по всему миру. В 2005 г. FDA и EMEA (Европейское агентство по оценке лекарственных средств) приняли директивы, касающиеся внесения предостерегающей информации для всех НПВП, изменения внесены как в раздел «противопоказания», так и в «нежелательные явления». Таким образом, влияние НПВП на сердечно–сосудистую систему было признано контрольными службами Европы и США как «эффект класса». В этом отношении следует сказать, что определенных данных на значительную часть используемых НПВП получено не было, в том числе и на мелоксикам. Поэтому, даже если мелоксикам и обладает этим «эффектом класса», то он не более характерен для него, чем для других НПВП. Итак, мелоксикам (Амелотекс и др.) обладает одним из наиболее благоприятных профилей безопасности в ряду НПВП.







Литература
1. Wolfe M.M., Lichtenstein D.R., Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti–inflammatory drugs. N Engl J Med 1999; 340:1888–1899.
2. Peloso P.M., Scheiman J.M. The economic implications of cyclooxygenase2–specific inhibitors. Am J Med 2001; 110:50S–54S.
3. Department of Defense (DoD) Pharmacy and Therapeutics (P&T) Committee. Executive Council Meeting; August 7, 2002. Available at: www.pec.ha.osd.mil/PT_Committee.htm.
4. Singh G., Ramey D.R., Triadafilopolus G., et al GI score: A simple self–assessment instrument. Arthritis Rheum 1998; 41 (suppl 9):S75.
5. Noble S., Balfour J. Meloxicam. Drugs 1996 Mar:51 (3)
6. PDR, 58 Edition, USA 2004.
7. Degner, F.L., Turck, D.B., Pairet, M. Pharmacological, pharmacokinetic and clinical profile of meloxicam. Drugs of Today, 1997; 33 (10): 739–758.
8. Silver D.S. The Use of COX–I–Sparing Agents in the Federal Health System. P&T, 2004, 29, №7, 454–458.
9. Silver D.S. The Use of COX–I–Sparing Agents in the Federal Health System. P&T, 2004, 29, №7, 454–458.
10. Singh G., Triadafilopoulos G. Meloxicam has a low risk of serious gastrointestinal complications: Pooled analysis of 27,039 patients (Abstract SAT0085). European League Against Rheumatism (EULAR), 2001.
11. Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K., et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. Br J Rheumatol 1998; 37:937–945.
12. Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K., et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. Br J Rheumatol 1998; 37:937–945.
13. Combe B, Velicitat P, Garzon N, et al. Comparison of intramuscular and oral meloxicam in rheumatoid arthritis patients. Inflamm Res 2001 Mar.:S10–6.
14. Fendrick A.M. Cost–Effective Use of NSAIDs: Issues Pertinent to Coxib Use in Managed Care. Am J Manag Care. 2002; 8:S529–S541.
15. Romstom A., et al Clin Nonsteroidal Anti–Inflammatory Drugs and Hepatic Toxicity: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials in Arthritis Patients Clinical Gastroenterology and Hepatology Volume 3, Issue 5, May 2005, Pages 489–498.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak