The paper considers the role of intravascular coagulation in the pathogenesis of some nephropathies, the specific features of the clinical picture, diagnostic methods and treatments in the presence of disseminated intravascular coagulation in renal diseases.

Н.Л. Козловская – канд. мед. наук, доцент кафедры нефрологии факультета последипломного образования (зав.-чл.-корр. РАМН проф. И.Е. Тареева)
N.L. Kozlovskaya, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Nephrology, Faculty of Postgraduate Training (Head is I.Ye.Tareyeva, Corresponding Member of the Russian Academy of Medical Sciences)

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС–синдром) - неспецифический общепатологический процесс, в основе которого лежит активация свертывания крови и агрегации тромбоцитов, ведущая к циркуляции избыточного количества тромбина и образованию микросгустков и агрегатов клеток, блокирующих микроциркуляцию в органах и вызывающих их дисфункцию, с вторичной активацией фибринолиза и истощением плазменных ферментных систем, нередко сопровождающимся профузными кровотечениями.
   Известно, что поддержание жидкого состояния крови в организме и локальное тромбообразование в месте повреждения сосуда осуществляются взаимодействием трех систем - свертывающей (образование тромба), естественных антикоагулянтов (препятствующих этому) и фибринолитической (направленной на удаление тромба). Последние две системы закономерно объединяются в единую противосвертывающую систему. Она уравновешивает активность системы коагуляции, включающей плазменные факторы свертывания, тромбоциты и сосудистый эндотелий. Изменения в каком-либо одном, а чаще в нескольких из перечисленных звеньев системы гемостаза характеризуются склонностью к внутрисосудистому свертыванию (ВС), тромбозам или кровоточивости. Нарушения функции системы гемостаза, ведущие к развитию этих процессов, могут быть как самостоятельными заболеваниями, так и звеном патогенеза разных по этиологии и клиническим проявлениям болезней. В частности, установлено, что повышенная наклонность к тромбообразованию является одним из звеньев патогенеза атеросклероза, ИБС, диабетической ангиопатии, метастазирования при злокачественных новообразованиях.
   В настоящее время придается также большое значение роли изменений системы гемостаза в патогенезе нефропатий. Современное представление о гемостазе как связующем звене между иммунитетом и воспалением подкрепляется данными, полученными при изучении механизмов индукции и прогрессирования гломерулонефрита (ГН). Установлено, что в процессе иммунного воспаления в клубочках почки отмечается локальная активация системы гемостаза, связанная со стимулирующим влиянием ряда цитокинов, продуцируемых клетками иммунной системы, на сосудисто–тромбоцитарный гемостаз, плазменное звено коагуляции и фибринолиз. При большой силе иммунного ответа создаются предпосылки для трансформации локальной внутрисосудистой коагуляции в органе-мишени – почке в диссеминированную с развитием клинической картины ДВС-синдрома. Внутрисосудистая коагуляция крови, морфологическим маркером которой считаются депозиты фибрина и гиалиновые тромбы в клубочках почек (образование их связано с отложением фибрина и фибриногена) [1], является одним из факторов прогрессирования ГН. Таким образом, локальное и/или диссеминированное ВС крови может рассматриваться как важное звено патогенеза как первичного ГН, так и ГН при системной красной волчанке (СКВ), системных васкулитах (геморрагический васкулит, гранулематоз Вегенера, микроскопический полиартериит), особенно при их быстропрогрессирующих вариантах. Велика также роль ДВС в развитии нефропатии беременных, гемолитико-уремического синдрома (ГУС). Кроме того, по мере прогрессирования любого почечного заболевания с развитием и нарастанием хронической почечной недостаточности (ХПН) закономерно усиливаются процессы внутрисосудистой коагуляции, достигающие при терминальной стадии ХПН степени хронического ДВС-синдрома, поддержанию которого способствует лечение гемодиализом (ГД) [2]. Наконец, развитию ДВС-синдрома придают существенное значение в патогенезе отторжения почечного трансплантата, особенно острого и сверхострого, при которых активация ВС с последующим массивным тромбообразованием в сосудах пересаженного органа способна привести к тотальному некрозу трансплантата [3]. Из сказанного следует, что локальное и/или диссеминированное ВС крови сопровождает любой этап течения нефропатии – от ее дебюта до терминальной стадии, включая и посттрансплантационный период, оказывает влияние на клиническую картину и исход заболевания, может стать непосредственной причиной смерти больного. В связи с этим знание особенностей патогенеза, клиники, лабораторной диагностики ДВС-синдрома при заболеваниях почек поможет эффективному лечению этой многочисленной категории больных.
   В норме гемостаз инициируется любым повреждением сосудистой стенки, в первую очередь сосудистого эндотелия, вследствие чего становится возможным взаимодействие тромбоцитов текущей крови с субэндотелиальными структурами, содержащими коллаген, что приводит к активации пластинок с образованием первичной тромбоцитарной пробки. С другой стороны, активируется также плазменный механизм коагуляции в результате как попадания в кровоток тканевого тромбопластина (внешний механизм коагуляции) из поврежденных тканей, так и контакта с измененной сосудистой стенкой ХII фактора свертывания – фактора Хагемана (внутренний механизм коагуляции). Следствием активации плазменного каскада коагуляции является образование ключевого фермента гемостаза – тромбина. На заключительном этапе свертывания крови последний преобразует фибриноген в фибрин и активирует ХIII фактор – фибринстабилизирующий, чем завершает процесс образования тромба. Патологическое тромбинообразование предотвращается системой естественных антикоагулянтов, центральную роль в которой играет антитромбин III (АТIII). Кроме нее, существует фибринолитическая система, генерирующая плазмин (фибринолизин) путем воздействия тканевого активатора плазминогена на неактивный фермент. Плазмин растворяет сгусток фибрина, не допуская распространения тромбообразования [4]. Таким образом, осуществление нормального гемостаза требует активации тромбоцитарного и/или плазменного звеньев свертывающей системы. Неадекватно усиленная активация одного или обоих звеньев даже при нормальном функционировании противосвертывающей системы способна привести к генерализованному тромбообразованию. Наличие заболевания почек, особенно протекающего с нефротическим синдромом (НС), связано с выраженным воздействием на систему гемостаза , что клинически может проявляться возникновением тромбозов.
   Тромбозы при НС являются следствием нарушения функционального состояния системы гемостаза, затрагивающего практически все ее звенья и проявляющегося активацией механизмов коагуляции и депрессией противосвертывающих механизмов: гиперагрегацией тромбоцитов в ответ на различные виды индукторов in vitro, значительным повышением уровня фибриногена и ХIII фактора, приобретенным дефицитом АТIII, который развивается у ряда больных с НС из-за массивной протеинурии, снижением фибринолитической активности крови [5].
   В этих условиях любые факторы внешней и внутренней среды организма, способные индуцировать дополнительную внутрисосудистую активацию системы гемостаза, могут привести к развитию ДВС-синдрома. К экзогенным факторам у нефрологических больных относятся в первую очередь интеркуррентные инфекции, бактериальные или вирусные, часто осложняющие течение тяжелого ГН, лечение препаратами, повышающими тромбогенный потенциал крови (в том числе и кортикостероидами) и снижающими ее противосвертывающий потенциал, катетеризация сосудов, установка артериовенозного шунта для проведения ГД. Основным эндогенным фактором, способствующим развитию ДВС-синдрома у больных с нефритами, является высокая активность почечного процесса, которая определяется выраженностью иммунного воспаления в клубочках почки.

Этиология и патогенез ДВС-синдрома

   ДВС-синдром, возникающий при генерализованной активации системы гемостаза, является неспецифическим общепатологическим процессом с весьма многообразной этиологией. К основным причинам его развития в первую очередь можно отнести сепсис, все виды шока, злокачественные новообразования, травмы, травматичные хирургические вмешательства, акушерскую патологию. В терапевтической практике ДВС-синдром чаще встречается при выраженных аллергических реакциях, в том числе лекарственного генеза, внутрисосудистом гемолизе, заболеваниях сердечно–сосудистой системы, почек (хронический ГН – ХГН, быстропрогрессирующий нефрит), аутоиммунных болезнях. Наиболее часто ДВС-синдром отмечается у больных волчаночным нефритом (ВН), возможно, потому, что СКВ свойственна большая выраженность как иммунных реакций, так и тромбогеморрагических проявлений.
   Полиэтиологичность ДВС-синдрома, безусловно, отражается на особенностях его патогенеза. В зависимости от инициального механизма активации гемостаза можно выделить следующие формы ДВС-синдрома [1,6]: с преобладанием активации прокоагулянтного звена гемостаза вследствие попадания в кровоток извне тканевого тромбопластина, вызывающего свертывание крови по внешнему механизму (акушерские осложнения, краш-синдром и т.п.); с преобладающей активностью сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в результате генерализованного поражения сосудистого эндотелия и/или первичной активации тромбоцитов (СКВ, системные васкулиты, аллергические реакции, инфекции); с одинаковой активностью прокоагулянтного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в результате контактной и фосфолипидной активации внутреннего механизма свертывания через ХII фактор и фосфолипиды клеточных мембран (экстракорпоральное кровообращение, протезирование сосудов и клапанов сердца, ГД, внутрисосудистый гемолиз, острое отторжение трансплантата, ГУС).
   Большое значение в развитии ДВС-синдрома имеет агрегация клеток крови (сладж-синдром) в зоне микроциркуляции, приводящая к ее нарушению. При этом освобождение из клеток веществ с прокоагулянтной активностью усугубляет активацию системы гемостаза, способствует развитию множественных микротромбозов и прогрессированию ДВС-синдрома. Этот механизм играет существенную роль при всех видах шока, в том числе и гиповолемическом, осложняющем в некоторых случаях НС с критически низким уровнем альбумина крови (ниже 15 г/л), заболеваниях, протекающих с эритроцитозом и тромбоцитозом.
   Генерализованная активация процесса свертывания и агрегации клеток характерна для I стадии ДВС-синдрома – стадии гиперкоагуляции. При хроническом течении процесса она сохраняется длительное время благодаря компенсаторным механизмам противосвертывающей системы. Срыв последних обусловливает переход его во II стадию – нарастающей коагулопатии потребления. При этом отмечаются уменьшение количества тромбоцитов и фибриногена вследствие их убыли (потребления) на образование тромбов, расход плазменных факторов коагуляции.
   III стадия ДВС-синдрома – стадия выраженной гипокоагуляции. Генез ее сложен и связан с несколькими факторами [5], в их числе:

• коагулопатия потребления ;
• активация фибринолиза, в процессе которого образуются продукты деградации фибрина (ПДФ), обладающие антикоагулянтным и антиагрегантным свойствами;
• блокирование полимеризации фибрин–мономеров, образующихся в условиях избытка тромбина в циркуляции, и фибриногена накапливающимися ПДФ. В результате этого процесса, ставшего возможным при одновременном воздействии на фибриноген тромбина и плазмина, происходит формирование растворимых комплексов фибрин-мономеров (РКФМ), обладающих резистентностью к тромбину.

   В результате действия перечисленных механизмов в этой стадии ДВС-синдрома нередко отмечается неуправляемая кровоточивость, дополнительный вклад в развитие которой вносит так называемая тромбоцитопатия потребления. Она связана со своеобразной дисфункцией тромбоцитов, обусловленной тем, что после убыли большинства активных тромбоцитов в микротромбы в кровотоке остаются наименее активные в функциональном отношении пластинки. III стадия ДВС-синдрома является критической. Именно она часто заканчивается летально даже при интенсивной корригирующей систему гемостаза терапии. В случае благоприятного течения процесса и эффективности терапевтических мероприятий наблюдается постепенное восстановление гемокоагуляционного и фибринолитического потенциала крови, характерное для IV, восстановительной, стадии ДВС-синдрома.
   Кроме описанных механизмов, в патогенезе ДВС-синдрома важная роль отводится нарушениям в системе естественных антикоагулянтов, главным образом дефициту АТIII. Последний является самым мощным ингибитором свертывания крови, на долю которого приходится 70 - 80% ее первичной антикоагулянтной активности. АТIII нейтрализует активность большинства факторов свертывания, но в первую очередь тромбина. Взаимодействие АТIII с тромбином катализируется гепарином, плазменным кофактором которого является АТIII. Гепарин ускоряет инактивацию тромбина в 2000 - 3000 раз, превращая АТIII плазмы в антикоагулянт немедленного действия [4, 7]. В ходе развития ДВС-синдрома уровень АТIII прогрессивно снижается, начиная со стадии гиперкоагуляции, вследствие его расходования на нейтрализацию тромбина и других факторов свертывания. Нарастающий дефицит АТIII способствует генерализации внутрисосудистой коагуляции. Исходное снижение уровня АТIII имеет особое значение для развития ДВС-синдрома у пациентов с нефротическим типом нефрита, в том числе и волчаночного, у которых дефицит АТIII является следствием массивной протеинурии [7]. В случаях сочетания НС и ДВС-синдрома дефицит АТIII может нарастать особенно резко, что усугубляет клиническую ситуацию.
   По характеру течения принято выделять острую, подострую (затяжную), рецидивирующую, хроническую и латентную формы ДВС-синдрома. В нефрологической практике наиболее часто картина острого ДВС-синдрома с развитием неконтролируемых кровотечений и нарушением микроциркуляции в органах наблюдается при всех формах ВН, коррелируя с тяжестью поражения почек, и колеблется от 5% у больных ВН без НС до 36% при быстропрогрессирующем ВН (БПВН) [8].

Клиническая картина

   Клиническая картина ДВС-синдрома варьирует от малосимптомных и даже бессимптомных форм при латентном течении процесса до клинически манифестных, проявляющихся яркой мультиорганной патологией. Полиморфизм клинических симптомов ДВС-синдрома обусловлен ишемическими (тромботическими) и геморрагическими повреждениями в первую очередь органов, имеющих хорошо выраженную микроциркуляторную сеть (легкие, почки, надпочечники, печень, желудочно-кишечный тракт, кожа), блокада которой вследствие генерализованного тромбообразования приводит к их дисфункции. При этом симптомы ДВС-синдрома наслаиваются на симптомы основного заболевания, ставшего причиной этого осложнения.
   Наиболее частым (у 55 - 75% больных) признаком ДВС-синдрома является геморрагический синдром, который характеризуется кровоизлияниями в кожу и слизистые (синяки, конъюнктивальные кровоизлияния); носовыми, маточными, желудочно-кишечными кровотечениями, реже – почечными и легочными. У больных с поражением почек следует обращать внимание на появление или нарастание эритроцитурии при отсутствии видимых причин для этого (мочекаменной болезни, лекарственной нефропатии). Сочетание кожного геморрагического синдрома с нарастающей гематурией может быть одним из ранних клинических проявлений ДВС-синдрома у больных с разными формами ВН.
   Закономерным следствием кровоточивости является развитие постгеморрагической анемии. Тяжесть ее почти всегда усугубляется присоединением гемолитического компонента (если только ДВС-синдром не развивается при заболеваниях, характерной чертой которых является внутрисосудистый гемолиз). Причиной гемолиза при ДВС-синдроме является механическое повреждение эритроцитов при контакте с многочисленными тромбами в системе микроциркуляции. При этом может наблюдаться характерная клинико-лабораторная картина гемолиза - желтушность склер, ретикулоцитоз, повышение уровня непрямого билирубина в плазме, гемоглобинурия.
   Помимо геморрагий, клиническую картину, тяжесть и исход ДВС-синдрома определяют тромботические (ишемические) расстройства с блокадой микроциркуляции в органах, приводящие к нарушению их функций. Наиболее частыми органами-мишенями при этом являются легкие и/или почки из-за особенностей микроциркуляции в них. Поражение легких характеризуется картиной острой легочной недостаточности с нарастающими одышкой и цианозом, развитием инфарктов и ателектазов легких, прогрессирующим интерстициальным, а затем и альвеолярным отеком легких (острый респираторный дистресс-синдром взрослых).
   Вторым по частоте органным поражением при ДВС-синдроме является поражение почек с развитием острой почечной недостаточности (ОПН). У пациентов с нефропатиями этот симптом развивается практически в 100% случаев, поскольку ишемическое повреждение почек вследствие внутрисосудистой коагуляции крови в почечных капиллярах и артериолах наслаивается на исходное почечное повреждение (ХГН, ВН), сопровождающееся локальным внутрисосудистым свертыванием крови. Выраженность ОПН в этих случаях зависит от тяжести ДВС-синдрома, которая в свою очередь обусловлена степенью активности почечного процесса. Клинически отмечаются прогрессирующее снижение диуреза, вплоть до анурии, увеличение протеинурии и/или гематурии, нарастание уровня креатинина в крови. Сочетанное поражение легких и почек в рамках ДВС-синдрома протекает особенно тяжело и является неблагоприятным прогностическим фактором. Такой характер течения острого ДВС-синдрома в ряде случаев отмечается у больных СКВ с БПВН.
   Кроме поражения легких и почек, ишемические расстройства могут проявляться некрозами печени (желтуха, цитолитический синдром), тромбозами мелких сосудов желудочно-кишечного тракта с развитием острых язв, мезентериальными тромбозами с развитием инфаркта кишечника, тромбозом сосудов головного мозга с развитием ишемических инсультов, острой надпочечниковой недостаточностью вследствие тромбоза сосудов надпочечников, периферическими симметричными некрозами кожи, артериальными тромбозами и эмболиями и другими симптомами. Характерным для острого ДВС-синдрома является сочетанное поражение двух органов и более. Наиболее тяжелым проявлением ДВС-синдрома является гемокоагуляционный шок, обусловленный нарушением микроциркуляции в жизненно важных органах, что ассоциировано с неблагоприятным прогнозом.

Диагностика ДВС-синдрома

   Диагностика острого ДВС-синдрома не вызывает затруднений, если он развивается в рамках тех видов патологии, при которых является единственно возможной формой нарушения гемостаза (шок, сепсис, массивный внутрисосудистый гемолиз, акушерская патология и др.). У нефрологических больных установление диагноза ДВС-синдрома сопряжено со значительными трудностями, особенно при наличии НС, ХПН, нефрита при системных заболеваниях, в первую очередь БПВН, поскольку эти заболевания могут сопровождаться как тромботическими, так и геморрагическими осложнениями. В этих ситуациях огромное значение приобретает лабораторная диагностика. Спектр коагулологических исследований должен быть достаточно широк, чтобы полностью охарактеризовать изменения всех звеньев системы гемостаза.
   Патология тромбоцитарного звена проявляется тромбоцитопенией и тромбоцитопатией потребления, нарастающими по мере прогрессирования ДВС-синдрома. Для тромбоцитопатии характерно повышение в плазме уровня b-тромбоглобулина и тромбоцитарного фактора 4 – секреторных продуктов тромбоцитов, отражающих их внутрисосудистую активацию. У больных ВН частота и выраженность тромбоцитопении коррелируют с активностью почечного процесса, достигая максимальных значений при БПВН, который наиболее часто осложняется ДВС-синдромом.
   Плазменное звено коагуляции характеризуется изменением целого ряда лабораторных параметров, основными из которых являются снижение уровня фибриногена вследствие потребления его в процессах генерализованного тромбообразования и удлинение тромбинового времени (ТВ) – показателя, характеризующего конечный этап свертывания – переход фибриногена в фибрин под действием тромбина. Причиной удлинения ТВ являются гипофибриногенемия и/или наличие в циркуляции ПДФ.
   Система естественных антикоагулянтов характеризуется снижением уровня АТIII, выраженность которого отражает тяжесть ДВС-синдрома. Диагностически значимым является уровень АТIII ниже 80%.
   Активация фибринолиза устанавливается на основании снижения уровня плазминогена, расходуемого на генерализованный тромболизис. Однако основным лабораторным показателем этого процесса являются ПДФ, концентрация которых пропорциональна выраженности ДВС-синдрома.
   Кроме описанных лабораторных признаков, для диагностики ДВС-синдрома исключительно важно выявление маркеров внутрисосудистой коагуляции крови. Этой цели служит определение РКФМ - комплексов фибрин-мономеров с ПДФ и фибриногеном, образующихся в процессе деградации молекул фибриногена/фибрина под действием тромбина и плазмина. В норме некоторое их количество всегда определяется в кровотоке, коррелируя с уровнем фибриногена. При ДВС-синдроме возникает парадоксальная ситуация нарастания РКФМ при наличии гипофибриногенемии, что само по себе является диагностическим признаком. Выявление РКФМ основано на феномене паракоагуляции - осаждении их 50% этанолом, протамина сульфатом. При этом происходит желирование плазмы, содержащей РКФМ.
   У больных с нефропатиями, особенно ХГН нефротического типа, ВН истинная гипофибриногенемия практически никогда не отмечается, поскольку уровень фибриногена в крови исходно повышен. В этих случаях необходимо обращать внимание на снижение концентрации фибриногена по сравнению с исходной, особенно если это сопровождается нарастанием РКФМ и тромбоцитопении.
   Какого-либо одного патогномоничного лабораторного признака ДВС-синдрома не существует, поэтому диагностика возможна лишь на основании учета изменения нескольких параметров коагуляции [7].

Лечение ДВС-синдрома

   Поскольку ДВС-синдром у пациентов с заболеваниями почек можно рассматривать как “вторую болезнь”, одним из принципов его лечения является активная терапия основного заболевания - СКВ, ХГН, системных васкулитов. Как правило, это связано с назначением или повышением доз иммунодепрессивных препаратов (преднизолона, цитостатиков), использованием их в сверхвысоких дозах (пульс-терапия). Эффективная патогенетическая терапия почечного процесса способствует уменьшению выраженности ДВС-синдрома, но полностью купировать его может лишь базисная терапия. Она основана на следующих вытекающих из особенностей патогенеза ДВС-синдрома принципах [7].
   – В ходе развития ДВС-синдрома происходят срыв и прогрессирующее истощение в первую очередь противосвертывающих механизмов - АТIII, компонентов системы фибринолиза, в связи с чем принципиально важным терапевтическим подходом является восполнение их дефицита. Эту функцию выполняет свежезамороженная плазма (СЗП), содержащая все компоненты в естественном сбалансированном составе и в достаточной концентрации. При этом объем трансфузий зависит от остроты и выраженности ДВС-синдрома.
   – Все стадии ДВС-синдрома, включая фазу гипокоагуляции, протекают с выраженной активацией плазменных факторов коагуляции, что диктует необходимость проводить заместительную терапию СЗП под прикрытием гепарина. С другой стороны, монотерапия гепарином в этой ситуации малоэффективна из-за развития феномена гепаринорезистентности, связанного с дефицитом АТIII, а иногда и опасна. Поэтому гепарин необходимо вводить только в комплексе с СЗП.
   – На всех этапах развития ДВС-синдрома существует активация тромбоцитарного звена гемостаза, что требует назначения антиагрегантов (дипиридамол, трентал) и препаратов реологического действия (реополиглюкин).
   Таким образом, коррекционно-заместительная терапия СЗП (средняя доза 6 - 12 мл /кг в cутки) с гепарином (общая суточная доза 15 000 - 25 000 ЕД) и антиагрегантами является патогенетическим методом лечения ДВС-синдрома, поскольку воздействует на ключевые механизмы его развития. При массивной кровоточивости, являющейся следствием избыточной активации фибринолиза, применяются лишь мини-дозы гепарина (2500 - 5000 ЕД), которые вводят непосредственно в переливаемую плазму. Кроме перечисленных препаратов, в этой ситуации следует применять ингибиторы фибринолиза (трасилол и его аналоги в дозе не менее 100 000 ЕД).
   Выраженная анемия, развивающаяся при ДВС-синдроме, требует назначения эритроцитной массы. Переливание консервированной крови противопоказано из-за ее потенцирующего внутрисосудистую коагуляцию действия, обусловленного наличием микросгустков и клеточных агрегатов. В ряде случаев в лечении ДВС-синдрома большое значение имеет плазмаферез. В нефрологической практике его используют в комплексном лечении БПВН, осложненного ДВС-синдромом. Помимо терапии, направленной на восстановление нормального гемостатического потенциала крови, при ДВС-синдроме иногда требуется лечение органных нарушений, развивающихся вследствие блокады микроциркуляции, – острой дыхательной и надпочечниковой недостаточности, ОПН (что особенно часто наблюдается в нефрологической практике), вплоть до применения ГД.
   В последнее время ведется поиск новых возможностей в лечении ДВС-синдрома – использование низкомолекулярных гепаринов, тромболитических препаратов, концентратов АТIII, приготовленных из человеческой плазмы.

Литература:

   1. Зербино Д.Д., Лукасевич Л.Л. - Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. - М: Медицина, 1989.
   2. Sagripanty A., Cupisty A., Baicchi U. Nephron 1993;6:273-7.
   3. Rabelink T.J., Zwaginga J.J., Koomans H.A. Kidney Int 1994; 46: 287-96.
   4. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К. - Физиология системы гемостаза. - М. 1995.
   5. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Козловская Н.Л. и др. // Тер.арх.1988. -№6.-С.7-13.
   6. Баркаган З.С. - Геморрагические заболевания и синдромы. - М.: Медицина, 1988.
   7. Лычев В.Г. - Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. - М: Медицина, 1993.
   8. Тареева И.Е., Козловская Л.В., Романова М.Д. и др. // Тер.арх. – 1992.-№11. – С.49-52.