Эффективность, безопасность и перспективы длительного использования препарата Сиалис (тадалафил) в режиме один раз в сутки у пациентов с эректильной дисфункцией. Обзор литературы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 10.03.2011 стр. 317
Рубрика: Урология

Для цитирования: Пушкарь Д.Ю., Берников А.Н., Живов А.В. Эффективность, безопасность и перспективы длительного использования препарата Сиалис (тадалафил) в режиме один раз в сутки у пациентов с эректильной дисфункцией. Обзор литературы // РМЖ. 2011. №5. С. 317

Эректильная дисфункция (ЭД) является хроническим заболеванием [1,2] и выявляется у 9,5% 40–летних мужчин [3], достигая 71,2% распространенности у мужчин в возрасте 71–80 лет [4]. Для терапии ЭД в настоящее время используются ингибиторы фосфодиэстеразы–5 (ФДЭ–5) силденафил, тадалафил и варденафил. Тадалафил имеет наибольший период полувыведения по сравнению с другими ингибиторами ФДЭ–5 и рекомендован к терапии ЭД по требованию в дозе 20 мг. Тадалафил начинает оказывать эффект уже через 16–30 мин. после приема и длительность его эффекта сохраняется до 36 ч [5]. Однако даже при такой длительности действия применение препарата по требованию лишь временно улучшает половую функцию. В связи с этим некоторые сексологи наблюдают и высказывают беспокойство о том, что планирование сексуальной активности, связанное с терапией ЭД по требованию, может негативно влиять на психологический статус и качество жизни пациентов, а также их партнеров, особенно тех, для кого спонтанность отношений и/или круглосуточная эффективность является важной [6–10]. Имеются данные о том, что регулярное применение тадалафила у экспериментальных животных способствует частичному регрессированию изменений кавернозных тел и улучшению их оксигенации после селективной двухсторонней нейротомии кавернозных нервов [11]. Таким образом, концепция постоянного непрерывного ежедневного приема тадалафила активно обсуждается в последние годы различными исследователями [12–16].

При таком терапевтическом подходе рекомендуется прием 5 мг Тадалафила 1 раз/сут., с возможным уменьшением дозы до 2,5 мг с учетом индивидуальной эффективности и переносимости [5]. Исследователями установлено, что через 5 дней непрерывного приема тадалафила в плазме крови достигается равновесная концентрация препарата, достаточная для развития и поддержания эффекта с незначительной индивидуальной вариабельностью [17–19]. Важным преимуществом такого вида терапии является возможность использования тадалафила в сочетании с α–адреноблокаторами без какой–либо коррекции дозы [5]. Кроме того, коррекции дозы не требуется и у пациентов с умеренным нарушением функции почек и печени, а также у тех пациентов, которые получают терапию ингибиторами протеаз (ритонавир) или системы ферментов CYP3A4 (например, кетоконазол). Однако ежедневный прием тадалафила не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью [5].
Эффективность и безопасность терапии тадалафилом 1 раз/сут. были оценены в различных многоцентровых рандомизированных плацебо–контролируемых ис­следованиях у мужчин с ЭД как в общей популяции, так и у больных сахарным диабетом [18, 20–22].
Так, в одном из исследований оценивалась эффективность и безо­пасность ежедневной терапии тадалафилом в дозе 5 и 10 мг по сравнению с плацебо [18]. В исследование были включены гетеросексуальные мужчины в возрасте старше 18 лет с ЭД, развившейся не менее чем за 3 мес. до включения в исследование. Паци­енты не использовали какие–либо другие методы терапии ЭД. Пациенты с ЭД, развившейся вследствие гипогонадизма, радикальной простатэктомии (кроме двусторонней нервосохраняющей операции), тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, декомпенсацией сахарного диабета (СД), нестабильной стенокардией, требующей приема нитратов, а также сердечной недостаточностью в исследование не включались [18]. Таким образом, в исследование было включено 268 мужчин, получавших плацебо, тадалафил 5 и 10 мг в соотношении 1:2:2 соответственно. Терапия продолжалась на протяжении 12–15 нед. Из 268 пациентов исследование закончили 234 (50 из них получали плацебо, 93 тадалафил в дозе 5 мг и 91 тадалафил в дозе 10 мг). Еже­дневный прием тадалафила в дозе 5 и 10 мг значительно улучшил эректильную функцию пациентов по сравнению с плацебо. Важно отметить, что эффективность препарата не зависела от изначальной тяжести ЭД. Так, на фоне плацебо прирост балла МИЭФ составлял в среднем 0,9, в то время как на фоне 5 и 10 мг тадалафила – 9,7 и 9,4 соответственно (р<0,001). При этом процент пациентов, ответивших «да» на вопрос SEPQ2 («Были ли вы способны ввести половой член во влагалище партнерши?»), на фоне проведенной терапии плацебо увеличился на 11,2%, а на фоне терапии тадалафилом 5 и 10 мг – на 36,5 и 39,4% соответственно. Кроме того, процент пациентов, ответивших «да» на вопрос SEPQ3 («Сохранялась ли эрекция достаточно долго для успешного проведения полового акта?») на фоне проведенной терапии плацебо увеличился на 13,2%, а на фоне терапии тадалафилом 5 и 10 мг на 45,5 и 50,1% соответственно (р<0,001).
Следует отметить, что полное устранение ЭД было достигнуто только у 8,3% мужчин, получавших плацебо, в то время как у мужчин, получавших тадалафил в дозах 5 и 10 мг, полное устранение ЭД было достигнуто в 51,5 и 50,5% соответственно. При этом положительно на вопрос GAQ («Улучшила ли проводимая терапия Вашу эрекцию?») ответили 28,3% пациентов, получавших плацебо, в то время как на фоне приема тадалафила в дозе 5 и 10 мг данный показатель составил 84,5 и 84,6% соответственно.
Побочные эффекты терапии были выражены в легкой степени у 53,8% и в умеренной степени у 32,8% пациентов. При этом диспепсия, головная боль, боль в пояснице, животе и миалгия встречались реже у пациентов, которые получали тадалафил в дозе 5 мг (от 2,8 до 6,4%) по сравнению с пациентами, получавшими тадалафил в дозе 10 мг (от 6,7 к 11,4%). Из 34 пациентов, прекративших исследование, 9 (3,4%) прекратили исследование из–за побочных эффектов (1 – из–за головной боли в группе плацебо; по 1 – из–за головной боли и головокружения в группе тадалафила 5 мг; по 1 – из–за миалгии, головной боли, одышки, и диспепсии и 2 – из–за боли в животе в группе тадалафила 10 мг) [18].
В другом многоцентровом плацебо–контролируемом исследовании оценивалась эффективность и безопасность ежедневного приема тадалафила в дозе 2,5 и 5 мг при терапии ЭД [20]. В исследование было включено 287 мужчин. Критерии исключения соответствовали таковым в вышеописанном исследовании. Мужчины, получавшие ранее ингибиторы ФДЭ–5 без эффекта, также в исследование не включались. Пациенты были рандомизированы в 3 группы: плацебо (n=94), тадалафил 2,5 мг (n=96) и тадалафил 5 мг (n=97). Терапия продолжалась на протяжении 24 нед., при этом пациенты принимали препарат в одно и тоже время вне зависимости от половой активности [20]. На фоне ежедневного приема тадалафила эректильная функция пациентов значительно улучшилась. Так, прирост балла МИЭФ среди пациентов, получавших плацебо, тадалафил 2,5 и 5 мг составил в среднем 1,2, 6,1 и 7,0, соответственно, при этом процент пациентов, ответивших «да» на вопрос SEPQ2, на фоне проведенной терапии составил соответственно 5,2, 24,3 и 26,2%, в то время как для вопроса SEPQ3 данные показатели составили 9,5, 31,2 и 35,1% (p<0,001 для всех параметров сравнений) [20]. При этом положительно на вопрос GAQ ответили 26,1% пациентов, получавших плацебо, в то время как на фоне приема тадалафила в дозе 2,5 и 5 мг данный показатель составил 62,8 и 72,8% соответственно.
Побочные эффекты, выявленные в процессе исследований, в большинстве случаев были незначительными или средними по степени выраженности, транзиторными и уменьшались при продолжении применения препарата. Наиболее частыми побочными эффектами являлись головная боль и диспепсия, а также боль в спине, миалгия и заложенность носа.
Наряду с исследованиями, посвященными изучению эффективности и безопасности тадалафила в общей популяции, было проведено 12–недельное мультицентровое рандомизированное плацебо–контролируемое исследование терапии тадалафилом в режиме 1 раз/сут. у больных с СД и ЭД [21]. В исследование были включены мужчины с СД 1–го и 2–го типа и ЭД в возрасте старше 18 лет (средний возраст 57±9 лет) с анамнезом ЭД не менее 3 мес. При этом у 42,6% пациентов была выявлена тяжелая форма ЭД. Пациенты не получали ка­кой–либо терапии ЭД в процессе скрининга и исследования. Больные с показателями HbA1c >13,0%, клинически значимой почечной или печеночной недостаточностью, неуправляемой артериальной гипертензией, нестабильной стенокардией, острым периодом инфаркта миокарда или инсульта, а также получающие терапию нитратами в исследование не включались. Кроме того, в исследование не включались пациенты с хирургическими причинами ЭД [21]. Всего в исследование было включено 298 пациентов: 100 из них получали плацебо, 100 – тадалафил 2,5 мг, и 98 – тадалафил 5 мг ежедневно однократно на протяжении 12 нед. Из них 254 (85,2%) закончили исследование [21]. На фоне приема плацебо прирост балла МИЭФ составлял в среднем 1,3, в то время как на фоне 2,5 и 5 мг тадалафила – 4,8 и 4,5, соответственно. При этом процент пациентов, ответивших «да» на вопрос SEPQ2, на фоне проведенной терапии плацебо увеличился на 5,3%, а на фоне терапии тадалафилом 2,5 и 5 мг – на 20,5 и 28,9% соответственно. Кроме того, процент пациентов, ответивших «да» на вопрос SEPQ3, на фоне проведенной терапии плацебо увеличился на 8,2%, а на фоне терапии тадалафилом 2,5 и 5 мг на 25,9 и 25% соответственно (р<0,005).
При этом в исследовании оценивалось влияние терапии тадалафилом на серологические биомаркеры эндотелиальной дисфункции, которые отражают воспалительные и окислительное процессы в артериях. В ис­следовании не было выявлено статистически значимых изменений в уровнях C–реактивного белка, нитротирозина и др. маркеров ни в одной из групп терапии. Отсутствие подобного эффекта может быть объяснено наличием нескольких факторов: тяжелой патологией сосудистого русла у обследуемых пациентов; невысокой чувствительностью методов, коротким периодом наблюдения или низкой дозой тадалафила [21]. Каких–либо значимых изменений углеводного обмена также не отмечалось в процессе исследования [21]. Из побочных эффектов, выявленных у пациентов, отмечались головная боль, боль в пояснице и диспепсия. Боль в пояснице отмечалась достоверно чаще у пациентов, получавших 5 мг тадалафила, по сравнению с пациентами, получавшими 2,5 мг тадалафила (p=0,028). Из исследования выбыло 4% пациентов, получавших тадалафил 2,5 мг; 3,1% – тадалафил 5 мг; 4% – плацебо [21].
Учитывая, что ЭД является хроническим заболеванием, требующим постоянной терапии, наряду с вышеописанными исследованиями изучалась эффективность и безопасность более длительного использования пациентами тадалафила в режиме 1 раз/сут. [22]. В процессе исследования пациенты в возрасте старше 18 лет с различной степенью и этиологией ЭД получали 5 мг тадалафила ежедневно в течение 1 года (n=234) или 2 лет (n=238). Показатели эректильной функции у пациентов, получающих тадалафил в течение года, улучшились в среднем на 9,6 и 8,4 балла, полового удовлетворения – на 3,6 и 3,0 балла, общего удовлетворения – на 2,7 и 2,8 балла соответственно. Кроме того, в 2–летнем исследовании положительно на вопрос GAQ ответили 78,9% пациентов [22].
В процессе исследования не было выявлено каких–либо серьезных побочных эффектов, наиболее частыми являлись: в 1–летнем исследовании: диспепсия (9,4%), головная боль (9,4%), боль в пояснице (7,3%), гриппоподобные симптомы (5,6%); в 2–летнем исследовании – артериальная гипертензия (6,3%), ринофарингит (5,9%), синусит (5,9%) и боль в пояснице (5,0%) [22].
Следует отметить, что одним из важных аспектов терапии тадалафилом в режиме 1 раз/сут. является время начала клинического эффекта препарата. Изу­чению этого аспекта было посвящено мультицентровое рандомизированное плацебо–контролируемое ис­сле­до­вание [23]. 331 мужчина (2 группы – плацебо, n=138 и тадалафил 5 мг, n=193) предпринимал попытку полового контакта в течение первых 10 дней от начала использования препарата. При этом число пациентов, имевших успешный половой акт в период со 2–го по 10–й день приема тадалафила, было статистически значимо выше по сравнению с плацебо (p <0,001). На 10–й день терапии 131/193 (67,9%) пациентов, получавших 5 мг тадалафила, сообщили об успешных попытках полового акта по сравнению с 52/138 (37,7%) пациентами, получавшими плацебо (p<0,0001) [23]. Таким образом, прием тадалафила в дозе 5 мг/сут. значительно улучшает половую функцию уже после 2 сут. терапии [23].
Влияние регулярного приема тадалафила на функцию сосудистого эндотелия и его способность улучшать собственную эрекцию после отмены препарата было изучено в открытом перекрестном исследовании, сравнивавшем регулярный прием тадалафила в дозе 20 мг через день с применением той же дозы препарата по запросу. В данной работе было показано преимущество регулярного приема тадалафила с точки зрения его позитивного влияния на такие характеристики функции эндотелия сосудов кавернозных тел, как данные доплерографии полового члена (пиковая систолическая скорость и показатель дилятации кавернозных тел). В группе больных, принимавших тадалафил, регулярно отмечено более значимое улучшение спонтанных эрекций, а позитивные эффекты препарата отмечались и через 2 нед. после его отмены [24].
В одном из экспериментальных исследований было показано, что тадалафил способен снижать интенсивность апоптоза в клетках денервированной кавернозной ткани экспериментальных животных, т.е. обладает цитопротективным действием в отношении сосудистого эндотелия [25]. Эта находка может рассматриваться как основание для раннего регулярного применения препарата в программах реабилитации сексуальной функции после операций на тазовых органах, способных повредить иннервацию кавернозных тел и вызвать ЭД.
Таким образом, согласно данным современных экспериментальных и клинических исследований, терапия тадалафилом в режиме 1 раз/сут. является эф­фек­тивной и безопасной, при этом эффективность не снижается при длительном применении препарата, а частота побочных эффектов сопоставима с таковой при приеме как тадалафила в режиме по требованию, так и других ингибиторов ФДЭ–5.
К несомненным преимуществам этого режима терапии можно отнести полное отсутствие психологической зависимости от времени приема препарата, учитывая круглосуточную эффективность, положительное влияние на качество жизни пациентов, а также их партнерш, и конечно же независимость эффекта от приема пищи и алкоголя, позволяющие пациенту вести обычный образ жизни, не меняя своих привычек и сохраняя спонтанность половой активности. Эффект от регулярного приема тадалафила в относительно малых дозах развивается достаточно быстро и сохраняется в течение всего срока приема препарата. Наблюдавшийся в эксперименте положительный эффект в отношении функции эндотелия кавернозных тел дает основания полагать, что тадалафил при длительном регулярном приеме может улучшать эрекцию и после отмены препарата, хотя данное предположение требует подтверждений в дальнейших клинических исследованиях.

При поддержке компании Лилли
ED PM 499 100311

Литература
1. Guay AT. ED2: Erectile Dysfunction = Endothelial Dysfunction. Endocrinol Metab Clin N Am 2007; 36: 453–463.
2. Watts GF, Chew KK, Stuckey BG. The erectile–endothelial dysfunction nexus: new opportunities for cardiovascular risk prevention. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007; 4(5): 263–273.
3. Braun M, Wassmer G, Klotz T et al. Epidemiology of erectile dysfunction: Results of the ‘Cologne Male Survey’. Int J Impot Res 2000; 12: 305–311
4. Ponholzer A, Temml C, Mock K et al. Prevalence and risk factors for erectile dysfunction in 2869 men using a validated questionnaire. Eur Urol 2005; 47: 80–86.
5. Cialis® (tadalafil) Product Monograph, Eli Lilly Canada Inc. June 25, 2007.
6. Hanson–Divers C, Jackson SE, Lue TF et al. Health outcomes variables important to patients in the treatment of erectile dysfunction 81. J Urol 1998; 159: 1541–1547.
7. Hackett GI. Patient preferences in treatment of erectile dysfunction: the continuing importance of patient education. Clinical cornerstone 2005; 7: 57–65.
8. Leyva MJ. [Erectile dysfunction. Perception of sexuality among men who suffer it]. Rev Enferm 2006; 29: 64–68.
9. Elia D, Grivel T, Lachowsky M et al. [Erectile dysfunction drugs and women]. Gynecol Obstet Fertil 2005; 33: 590–593.
10. Simonelli C. Men’s psychological experience with erectile dysfunction: a multi–ethic survey. 2nd World Congress on Men’s Health 2002; October 25–27, 2002 in Vienna, Austria: abstract, p 53.
11. Vignozzi L, Filippi S, Morelli A, et al. Effect of chronic tadalafil administration on penile hypoxia induced by cavernous neurotomy in the rat. J Sex Med. 2006 May;3(3):419–31.
12. Heaton JPW. The motion: There is a role for chronic treatment with PDE5–inhibitors. Eur Urol 2006; 49: 749–753.
13. McMahon CG. Treatment of Erectile Dysfunction with Chronic Dosing of Tadalafil. Eur Urol 2006; 50: 215–217.
14. Hatzimouratidis K, Hatzichristou D. Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors: The Day After. Eur Urol 2007; 51: 75–89.
15. McMahon C. Efficacy and safety of daily tadalafil in men with erectile dysfunction previously unresponsive to on–demand tadalafil. Journal of Sexual Medicine 2004; 1: 292–300.
16. McMahon C. Comparison of efficacy, safety, and tolerability of on–demand tadalafil and daily dosed tadalafil for the treatment of erectile dysfunction. Journal of Sexual Medicine 2005; 2: 415–427.
17. Forgue ST, Patterson BE, Bedding AW, et al. Tadalafil pharmacokinetics in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2006; 61: 280–288.
18. Porst H, Giuliano F, Glina S et al. Evaluation of the efficacy and safety of once–a–day dosing of tadalafil 5 mg and 10 mg in the treatment of erectile dysfunction: results of a multicenter, randomized, double–blind, placebo–controlled trial. Eur Urol 2006; 50: 351–359.
19. Patterson B, Bedding AW, Jewel H, et al. Dose–normalized pharmacokinetics of tadalafil (IC351) administered as a single dose to healthy volunteers. Int J Impot Res 2001; 13: S63. Poster.
20. Rajfer J, Aliotta PJ, Steidle CP, et al. Tadalafil dosed once a day in men with erectile dysfunction: A randomized, double–blind, placebo–controlled study in the US. Int J Impot Res 2007; 19: 95–103.
21. Hatzichristou D, Gambla M, Rubio–Aurioles E, et al. Efficacy of tadalafil once daily in men with diabetes mellitus and erectile dysfunction. Diabet Med 2008; 25: 138–146.
22. Porst H, Rafjer J, Casabe A, et al. Long–term safety and efficacy of 5 mg tadalafil dosed once daily in men with erectile dysfunction. Abstract. Presented at the 10th Congress of the European Society for Sexual Medicine; November 25–28, 2007. Lisbon, Portugal.
23. Allen Seftel,*,†, Evan Goldfischer,‡ Edward D. Kim et al Onset of Efficacy of Tadalafil Once Daily in Men With Erectile Dysfunction: A Randomized, Double–Blind, Placebo Controlled Trial THE JOURNAL OF UROLOGY Vol. 185, 243–248, January 2011
24. Aversa A, Greco E, Bruzziches R, et al. Relationship between chronic tadalafil administration and improvement of endothelial function in men with erectile dysfunction: a pilot study. Int J Impot Res. 2007 Mar–Apr;19(2):200–7
25. Lysiak JJ, Yang SK, Klausner AP, et al. Tadalafil increases Akt and extracellular signal–regulated kinase 1/2 activation, and prevents apoptotic cell death in the penis following denervation. J Urol. 2008 Feb;179(2):779–85

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak