Быстрый рост резистентности уропатогенной Escherichia coli ко фторхинолонам обращает на себя внимание ученых и является поводом для переоценки места данной группы препаратов для терапии ИМП [4,5]. В последних пересмотрах наиболее известных международных рекомендаций по терапии ИМП – руководство Европейской ассоциации урологов (EAU, 2011), Североамериканского общества по инфекционным болезням и Европейского общества по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии по лечению острого неосложненного цистита и острого пиелонефрита у женщин (IDSA/ ESCMID, 2010) – появляется ограничение по использованию фторхинолонов при ИМП. Рекомендуется не назначать фторхинолоны при уровне резистентности к ним уропатогенов в популяции более 10% [1,6]. В Рос­сии уровень устойчивости уропатогенной E. coli к фторхинолонам, по данным различных исследований, колеблется от 4,3 до 12,9%, составляя в среднем около 7–8% [7–10]. В связи с чем и для нашей страны этот вопрос становится актуальным.
Однако у многих ученых вызывает сомнения корректность использования популяционного уровня резистентности уропатогенов ко фторхинолонам для прогнозирования их клинической эффективности. Прежде всего возникают вопросы об обоснованности использования отсекающего значения, равного 10%. Для специалистов из Тайваня упомянутые вопросы послужили толчком для обсуждения проблемы и разработки национального консенсуса. Авторы консенсуса выделили для обсуждения основное противоречие в применении фторхинолонов для терапии ИМП, которое сформулировали следующим образом – «Резистентность уропатогена ко фторхинолонам in vitro не всегда сопровождается клинической неэффективностью при использовании фторхинолона для терапии ИМП, в частности при использовании более высоких доз, например левофлоксацина 750 мг 1 раз/сут.». Основанием для такой постановки вопроса послужили данные исследований по сопоставлению фармакокинетики и фармакодинамики фторхинолонов, а также клинические данные, свидетельствующие, что для ИМП необходимо разрабатывать специфические пограничные значения для интерпретации чувствительности. В частности, данные о том, что нетяжелые внебольничные ИМП, вызванные уропатогенами с относительно невысокими значениями МПК (16–32 мг/мл), отвечают на терапию фторхинолонами [3].
Тот факт, что резистентность in vitro влияет на эффективность антимикробной терапии, не вызывает сомнения. Однако степень такого влияния очень сильно зависит от конкретного антибиотика, особенностей инфекции и используемых критериев интерпретации чувствительности. В настоящее время только для ко–тримоксазола установлена количественная связь между устойчивостью к нему уропатогенов in vitro и клинической неэффективностью терапии. Показано, что при лечении внебольничных ИМП ко–тримоксазолом, вызванной устойчивыми к нему уропатогенами, клиническая эффективность терапии снижается до 50% [11]. Результаты подготовленного нами систематического обзора и мета–анализа показали, что терапия ко–тримоксазолом ИМП, вызванной устойчивым к ко–тримоксазолу штаммом, сопровождается снижением частоты эрадикации в 1,81 раза, стойкого бактериологического ответа в 1,29 раза, выздоровления в 1,65 раза, по сравнению с ИМП, вызванными чувствительными штаммами [12]. Однако эти данные можно применять только для ко–тримоксазола и переносить этих результатов на другие группы антибиотиков необоснован.
В контексте обсуждения резистентности уропатогенов к фторхинолонам важным фактом является то, что критерии интерпретации чувствительности представителей семейства Enterobacteriaceae (наиболее частые возбудители ИМП) к антибиотикам, разработанные CLSI (Институт клинических и лабораторных стандартов, США), ориентированы прежде всего на лечение системных инфекций (сепсис, бактериемия) [13]. Т.е. критерии оценки штамма как резистентного или чувствительного базируются прежде всего на сывороточных концентрациях препарата. В то же время для отдельных фторхинолонов (ломефлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин) разработаны специфические критерии интерпретации чувствительности (CLSI) для представителей семейства Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa, ориентированых на лечение ИМП. Для ципрофлоксацина и левофлоксацина такие критерии не разработаны [13], в связи с чем большинство бактериологических лабораторий, использующие критерии интерпретации CLSI, определяют чувствительность бактерий семейства Enterobacteriaceae, выделенных из мочи, к левофлоксацину и ципрофлоксацину, используя неспецифические критерии интерпретации.
К настоящему времени накоплены клинические данные, свидетельствующие, что при приеме левофлоксацина в дозе 500 и 750 мг его концентрация в моче составляет 347 и 620 мг/л, что значительно превышает величину минимальной подавляющей концентрации (МПК) для большинства уропатогенов. Более того, показано, что левофлоксацин, назначаемый в дозировке 750 мг, действует бактерицидно на фторхинолонрезистентные штаммы уропатогенной E. coli (МПК 4–32 мг/л) у всех пациентов [14,15]. Наряду с этим, в некоторых исследованиях ex vivo было установлено, что ципрофлоксацин в дозе 500 мг 2 р/сут. являлся эффективным режимом для лечения острого цистита, вызванного фторхинолонрезистентными штаммами уропатогенной E. coli (МПК > 4 мг/л) [16]. Также в клиническом исследовании с участием пациентов с пиелонефритом было показано, что ципрофлоксацин и левофлоксацин приводили к эрадикации фторхинолонрезистентных штаммов уропатогенной E. coli в 50 и 100% случаев, соответственно (МПК выделенных штаммов для левофлоксацина составляла 32 мг/л, для ципрофлоксацина 8 мг/л и >32 мг/л) [17]. В некоторых рандомизированных клинических исследованиях при сравнении фторхинолонов с другими антибиотиками (дорипенем) или при сравнении различных фторхинолонов при ИМП накоплена информация о клинической эффективности фторхинолонов при ИМП, вызванных фторхинолонрезистентными штаммами (табл. 1). Наибольший интерес представляет исследование, в котором сравнивалась эффективность левофлоксацина и дорипенема у пациентов с осложненной ИМП и острым пиелонефритом. В данном исследовании показано, что левофлоксацин не уступает по эффективности дорипенему, несмотря на то, что частота выделения уропатогенов, устойчивых к левофлоксацину и дорипенему, составила 11,7 и 0% соответственно [18].
Нами в 2009 г. было проведена оценка эффективности норфлоксацина при остром цистите в регионе с уровнем резистентности E. coli к фторхинолонам, превышающим 10%. В ходе проспективного многоцентрового рандомизированного исследования, в которое включили 108 женщин в возрасте 18–55 лет с острым неосложненным циститом, установлено, что эрадикация возбудителя и стойкий бактериологический ответ отмечались у 100 и 95,2% пациентов получавших норфлоксацин. Таким образом, норфлоксацин сохраняет клиническую и микробиологическую эффективность при остром неосложненном цистите в условиях 10%–ной распространенности фторхинолонорезистентных штам­­мов [19].
Таким образом, существуют предпосылки для пересмотра критериев интерпретации чувствительности уропатогенов в отношении фторхинолонов в случае использования их для терапии ИМП. По мнению участников консенсуса в Тайване, необходим дифференцированный подход к интерпретации критериев чувствительности уропатогенов, выделенных от пациентов с ИМП, ко фторхинолонам. Учитывая фармакокинетические особенности левофлоксацина, назначаемого в дозировке 750 мг, его МПК для чувствительных штаммов уропатогенов должно варьировать в пределах 16–32 мг/л, однако в рекомендациях CLSI данная величина составляет ≤2 мг/л. Если принять во внимание данные значения МПК для левофлоксацина, то более 90% штаммов уропатогенной E. coli, выделенных даже от пациентов в ОРИТ, окажутся чувствительными к данному препарату [3]. Таким образом, по мнению участников консенсуса, если частота выделения устойчивых к левофлоксацину уропатогенов в популяции превышает 20%, то для эмпирической терапии ИМП данный препарат должен назначаться в дозировке 750 мг, что способствует преодолению резистентности у штаммов уропатогенной E. coli с МПК менее 32 мг/л [3]. Однако следует проявлять настороженность при назначении левофлоксацина пациентам с ИМП, сопровождающимися бактериемией, или уросепсисом в условиях широкой распространенности фторхинолонрезистентных уропатогенов в популяции.
Основными выводами, которые можно сделать исходя из материалов консенсуса, являются следующие.
1. Фторхинолоны, прежде всего левофлоксацин, эффективны у большинства пациентов с ИМП, вызванными фторхинолонрезистеными штаммами бактерий, если уровень МПК не превышает 32 мг/л. Эф­фек­тивность фторхинолонов определяется не столько уровнем популяционной резистентности, сколько величиной МПК.
2. При распространенности фторхинолонрезистентных штаммов уропатогенов <20% левофлоксацин можно использовать в стандартных дозировках, при превышении этого порога, но при МПК, не превышающем 32 мг/л, необходимо использование дозы 750 мг 1 раз/сут.
3. Необходимо проявлять осторожность при назначении левофлоксацина пациентам с ИМП, с подозрением на бактериемию или уросепсис в условиях широкой распространенности фторхинолонрезистентных уропатогенов в популяции.

Литература
1. Grabe, M., T. Bjerklund–Johansen, H. Botto, K. Naber and M. Bishop, Guidelines on urological infections. 2010: European Association of Urology.
2. Gupta, K., T.M. Hooton, K.G. Naber, B. Wullt, R. Colgan, L.G. Miller, G.J. Moran, L.E. Nicolle, R. Raz, A.J. Schaeffer, and D.E. Soper, International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: A 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis, 2011. 52(5): p. e103–20.
3. Hsueh, P.R., Y.J. Lau, W.C. Ko, C.Y. Liu, C.T. Huang, M.Y. Yen, Y.C. Liu, W.S. Lee, C.H. Liao, M.Y. Peng, C.M. Chen, and Y.S. Chen, Consensus statement on the role of fluoroquinolones in the management of urinary tract infections. J Microbiol Immunol Infect, 2011. 44(2): p. 79–82.
4. Khawcharoenporn, T., S. Vasoo, E. Ward and K. Singh, High rates of quinolone resistance among urinary tract infections in the ED. Am J Emerg Med, 2010.
5. Johnson, L., A. Sabel, W.J. Burman, R.M. Everhart, M. Rome, T.D. MacKenzie, J. Rozwadowski, P.S. Mehler, and C.S. Price, Emergence of fluoroquinolone resistance in outpatient urinary Escherichia coli isolates. Am J Med, 2008. 121(10): p. 876–84.
6. Gupta, K., T.M. Hooton, K.G. Naber, B. Wullt, R. Colgan, L.G. Miller, G.J. Moran, L.E. Nicolle, R. Raz, A.J. Schaeffer, and D.E. Soper, International Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Acute Uncomplicated Cystitis and Pyelonephritis in Women: A 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clinical Infectious Diseases, 2011. 52(5): p. e103–e120.
7. Рафальский, В.В., Л.С. Страчунский, П.А. Бабкин, В.С. Валенская, Л.А. Габбасова, О.Б. Дмитриева, И.В. Емельянова, and В.Н. Крупин, Резистентность возбудителей неосложненных инфекций мочевых путей в России Урология, 2006(5): p. 34–37.
8. Grude, N., N.I. Potaturkina–Nesterova, A. Jenkins, L. Strand, F.L. Nowrouzian, J. Nyhus, and B.E. Kristiansen, A comparison of phylogenetic group, virulence factors and antibiotic resistance in Russian and Norwegian isolates of Escherichia coli from urinary tract infection. Clin Microbiol Infect, 2007. 13(2): p. 208–11.
9. Гриднев, О.В., Клинико–фармакологические аспекты рациональной антибиотикотерапии инфекций мочевыводящих путей (клинико–экономическое многоцентровое исследование). 2006: Москва, 2006. p. 124.
10. Schito, G.C., K.G. Naber, H. Botto, J. Palou, T. Mazzei, L. Gualco, and A. Marchese, The ARESC study: an international survey on the antimicrobial resistance of pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents, 2009. 34(5): p. 407–13.
11. Talan, D.A., A. Krishnadasan, F.M. Abrahamian, W.E. Stamm and G.J. Moran, Prevalence and risk factor analysis of trimethoprim–sulfamethoxazole– and fluoroquinolone–resistant Escherichia coli infection among emergency department patients with pyelonephritis. Clin Infect Dis, 2008. 47(9): p. 1150–8.
12. Рафальский, В.В. and Л.В. Ходневич, Влияние резистентности возбудителей инфекций мочевыводящих путей на исходы антибактериальной терапии. Урология, 2008(4): p. 3–9.
13. Clinical and Laboratory Standards Institute, Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Seventeenth Informational Supplement. CLSI document M100–S17. 2007, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087–1898 USA: Clinical and Laboratory Standards Institute. 182.
14. Stein, G.E., S.L. Schooley and D.P. Nicolau, Urinary bactericidal activity of single doses (250, 500, 750 and 1000 mg) of levofloxacin against fluoroquinolone–resistant strains of Escherichia coli. Int J Antimicrob Agents, 2008. 32(4): p. 320–5.
15. Deguchi, T., K. Nakane, M. Yasuda, T. Shimizu, K. Monden, S. Arakawa, and T. Matsumoto, Microbiological outcome of complicated urinary tract infections treated with levofloxacin: a pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis. Int J Antimicrob Agents, 2010.
16. Miller, L.G., R. Mehrotra and A.W. Tang, Does in vitro fluoroquinolone resistance predict clinical failure in urinary tract infections? Int J Antimicrob Agents, 2007. 29(5): p. 605–7.
17. Klausner, H.A., P. Brown, J. Peterson, S. Kaul, M. Khashab, A.C. Fisher, and J.B. Kahn, A trial of levofloxacin 750 mg once daily for 5 days versus ciprofloxacin 400 mg and/or 500 mg twice daily for 10 days in the treatment of acute pyelonephritis. Curr Med Res Opin, 2007. 23(11): p. 2637–45.
18. Naber, K.G., L. Llorens, K. Kaniga, P. Kotey, D. Hedrich and R. Redman, Intravenous doripenem at 500 milligrams versus levofloxacin at 250 milligrams, with an option to switch to oral therapy, for treatment of complicated lower urinary tract infection and pyelonephritis. Antimicrob Agents Chemother, 2009. 53(9): p. 3782–92.
19. Рафальский, В.В., И.В. Малев, А.В. Деревицкий, С.Н. Козлов and В.В. Галкин, Эффективность норфлоксацина при остром цистите в регионе с 10% уровнем резистентности E.coli к фторхинолонам: сравнительное рандомизированное исследование. Урология, 2009(3): p. 18–21.
20. Ceran, N., D. Mert, F.Y. Kocdogan, I. Erdem, R. Adalati, S. Ozyurek, and P. Goktas, A randomized comparative study of single–dose fosfomycin and 5–day ciprofloxacin in female patients with uncomplicated lower urinary tract infections. J Infect Chemother, 2010.
21. Yamamoto, S., K. Akiyama, T. Yoshimoto, M. Kanokogi, H. Yabumoto, H. Ihara, E. Ishikawa, M. Yoshioka, K. Kokura, and H. Shima, Clinical efficacy of oral administration of 200 mg gatifloxacin once daily for 3 days for the treatment of patients with uncomplicated cystitis. J Infect Chemother, 2009. 15(2): p. 104–7.
22. Kang, S.J., D.R. Chung, S.Y. Park, Y.E. Ha, E.J. Joo, M.K. Joung, C.I. Kang, K.R. Peck, and J.H. Song, Clinical impact of fluoroquinolone resistance in acute pyelonephritis caused by Escherichia coliUrinary tract infections. P1391. Clinical Microbiology and Infection, 2011. 17(Supplement s4): p. S104.