Хронический тубулоинтерстициальный нефрит: распространенность, факторы риска и диагностика

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Хронический тубулоинтерстициальный нефрит: распространенность, факторы риска и диагностика

string(5) "77190"

Урология

2034

06 декабря 2023

Кыргызская государственная медицинская академия имени И.К. Ахунбаева, Бишкек

Кыргызско-Российский Славянский университет имени Б.Н. Ельцина, Бишкек

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия

ОшГУ, Ош

Хронический тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН) является распространенным заболеванием в общеврачебной практике. Увеличение продолжительности жизни населения связано с ростом потребления лекарственных средств (ЛС), в том числе таких, как антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Динамическое развитие фармацевтической индустрии и широкое применение ЛС сопровождается увеличением частоты возникновения осложнений, в число которых входит и хронический ТИН. Хронический ТИН рассматривается как неспецифическое, абактериальное поражение межуточной ткани мозгового слоя почек с вовлечением в патологический процесс канальцев и сосудов почечной стромы. Клиническое проявление хронического ТИН зависит от этиологического фактора и тяжести канальцевых нарушений, таких как умеренная протеинурия, гематурия, лейкоцитурия, уменьшение относительной плотности мочи и полиурия. При хроническом ТИН патологическое изменение клубочкового аппарата почек наблюдается, но всегда носит вторичный характер. В статье показаны распространенность и факторы риска хронического ТИН, а также обсуждаются диагностические возможности оценки уровня β₂-микроглобулина и цистатина С в моче. Представлен обзор исследований нефротоксического действия ЛС, в том числе НПВП, при бесконтрольном и длительном применении.

Ключевые слова: тубулоинтерстициальный нефрит, распространенность, факторы риска, нестероидные противовоспалительные препараты, простагландины, β₂-микроглобулин, цистатин С.

Chronic tubulointerstitial nephritis: prevalence, risk factors, and diagnosis

I.T. Murkamilov^1,2, V.V. Fomin³, I.S. Sabirov², F.A. Yusupov⁴

¹I.K. Akhunbaev Kyrgyz State Medical Academy, Bishkek

²First Russian Federation President B.N. Yeltsin Kyrgyz-Russian Slavic University, Bishkek

³I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow

⁴Osh State University, Osh

Chronic tubulointerstitial nephritis (CTIN) is a common disease in general medical practice. An increase in life expectancy is associated with an increase in the intake of drugs, including antibiotics and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). The dynamic development of the pharmaceutical industry and widespread use of drugs is accompanied by an increase in the incidence of adverse events, including CTIN. CTIN is a nonspecific, abacterial damage of the interstitial tissue of the medulla of the kidneys with the involvement of the tubules and vessels of the renal stroma. Clinical manifestations of CTIN depend on the etiologic factor and severity of tubular disorders, i.e., moderate proteinuria, hematuria, leukocyturia, decreased urine specific gravity, and polyuria. In CTIN, lesions of the glomerular apparatus are always secondary. This paper describes the prevalence and risk factors for CTIN and discusses the diagnostic relevance of β2-microglobulin and cystatin C urine levels. Studies on the nephrotoxic effects of drugs, including the uncontrolled and long-term use of NSAIDs, are reviewed.

Keywords: tubulointerstitial nephritis, prevalence, risk factors, non-steroidal anti-inflammatory drugs, prostaglandins, β2-microglobulin, cystatin C.

For citation: Murkamilov I.T., Fomin V.V., Sabirov I.S., Yusupov F.A. Chronic tubulointerstitial nephritis: prevalence, risk factors, and diagnosis. RMJ. 2023;8:31–35.

Для цитирования: Муркамилов И.Т., Фомин В.В., Сабиров И.С., Юсупов Ф.А. Хронический тубулоинтерстициальный нефрит: распространенность, факторы риска и диагностика. РМЖ. 2023;8:31-35.

Хронический тубулоинтерстициальный нефрит: распространенность, факторы риска и диагностика

Введение

Увеличение продолжительности жизни и численности населения во всем мире связано с ростом потребления лекарственных средств (ЛС). Следовательно, повсеместно наблюдается увеличение спроса на ЛС [1] и их использования. Ежегодный прирост мирового фармацевтического рынка в предыдущие годы составлял не менее 3–4%, вследствие чего объем мирового фармацевтического рынка в 2016 г. достиг приблизительно 1,1 трлн долларов США [1]. В особенности растет спрос на новые антибактериальные ЛС, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [2]. Динамическое развитие фармацевтической индустрии и широкое применение ЛС сопровождаются увеличением частоты возникновения осложнений [3], в число которых входит хронический тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН). В Кыргызской Республике целенаправленные исследования нефротоксичности ЛС не проводились. В других странах СНГ проблемы хронического ТИН активно изучаются, увеличивается количество описаний отдельных клинических наблюдений.

По современным представлениям, в основе хронического ТИН лежат неспецифические, неинфекционные изменения межуточной части почечной ткани с поражением канальцевого аппарата, а также сосудов стромы почек [4, 5]. Вне зависимости от этиологии хронический ТИН характеризуется нарушением, прежде всего, концентрационной функции почек с последующим присоединением нарушений фильтрационной способности. При ТИН патологическое изменение клубочкового аппарата почек наблюдается, но всегда носит вторичный характер [6].

Распространенность ТИН

Истинная распространенность хронического ТИН неизвестна в связи с разнообразием и постоянным расширением этиологических факторов, гетерогенностью и скудностью клинических проявлений [7]. По сообщениям Научного общества нефрологов России, ТИН страдают 1,7% пациентов, у которых ежегодно возникает необходимость в проведении программного гемодиализа [8]. Среди лиц женского пола превалирует хронический ТИН, вызванный приемом анальгетиков, и ТИН, ассоциированный с увеитом [6, 8]. По данным отдельных сообщений, хронический ТИН составляет 20–40% всех случаев терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП) и в 10–25% становится причиной острого повреждения почек (ОПП) [9]. Между тем, по некоторым данным, более чем в 30% случаев ТИН клинически не диагностируется, а выявляется только в ходе морфологического исследования тканей почки [10]. У лиц старше 65 лет заболеваемость хроническим ТИН значительно выше показателей в общей популяции и составляет 2,4% [8]. Распространенность ТИН у людей более старших возрастных групп может оказаться еще больше, так как у этой категории чаще отмечаются коморбидная патология, полифармакотерапия, длительный и бесконтрольный прием ЛС, а также возрастные инволютивные изменения в почках.

По результатам генетических исследований, опубликованных B.L. Freedman et al. [11], более высокие показатели распространенности поражения почек в результате воздействия ЛС отмечались у пациентов африканского происхождения. По мнению авторов, более высокая восприимчивость почки к НПВП связана с активностью аполипопротеина 1 [11]. Повышенная частота развития почечных заболеваний, вызванная применением растительных ЛС, среди пациентов африканского происхождения отмечена и в исследовании S. Kadiri et al. [12]. В структуре причин, приводящих к ТИН, ведущее место отводится НПВП [13]. Наиболее часто пациенты используют парацетамол и ибупрофен [14]. Негативными лекарственно-индуцированными факторами с поражением канальцевого эпителия являются не только концентрация ЛС в моче, но и непосредственная чувствительность почечной ткани к ЛС [8, 15, 16].

Классификация ТИН

Согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра рубрика N10–N16 называется «Тубулоинтерстициальные болезни почек», в частности N11 — «Хронический тубулоинтерстициальный нефрит».

В клинической практике хронические ТИН обычно подраделяются [17, 18]:

По варианту:

лекарственный (аллергический и токсический);
метаболический;
токсический;
аутоиммунный;
инфекционный;
наследственный;
идиопатический.

По этиологическому фактору:

токсико-аллергический;
дисметаболический;
поствирусный;
паразитарный;
на фоне аномалии развития структур почек;
циркуляторный (изменения интерстиция у больных артериальной гипертензией).

По патогенезу:

с гуморально-иммунным механизмом поражения почек;
с клеточными иммунными реакциями, вызванными аутологическими и экзогенными факторами.
По течению:
острый;
хронический.

В настоящее время классификация ТИН дополняется [19, 20].

Факторы риска ТИН

В развитии и прогрессировании ТИН важная роль отводится почечным (местным) факторам, возрасту, полу и преморбидному фону [8]. Почечный кровоток, на который в нормальных условиях приходится примерно четверть сердечного выброса, достигает 1,2 л/мин, суточный кровоток через почки достигает 1700 л. Причем именно в корковом слое почечной ткани выявляются максимальные величины ренального кровотока [21]. В связи с тем, что интенсивность кровоснабжения почечной ткани превышает данный параметр других органов в 50 и более раз, разумно предположить высокие концентрации в почках любых веществ, в том числе ЛС, что определяет величину скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [21]. В ходе канальцевого транспорта ЛС отделяются от белка, из-за чего эпителий канальцев подвергается сильному ятрогенному воздействию [8]. Вместе с тем почки очень чувствительны к различным токсинам. Как отмечают исследователи [8], относительно малое кровоснабжение тканей в тубулоинтерстициальной зоне почек обусловливает риск ишемии с последующим развитием дистрофических и фибротических изменений. Вместе с тем эпителиальные клетки проксимального и дистального отделов канальцев имеют выраженную способность активной секреции многих веществ, в том числе и нефротоксичных [8, 21]. С другой стороны, некоторые вещества, попадающие в почки, не фильтруются клубочками, но они секретируются канальцами. В ряде публикаций [22] отмечается, что с возрастом уменьшается количество нефронов и разрастание соединительной ткани, что после сорокалетнего возраста сопровождается ежегодным снижением СКФ на 0,75–1,0 мл/мин. Т.П. Денисова и соавт. [22] отмечают, что в каждое последующее десятилетие число нефронов уменьшается примерно на 10 % и к 70 годам жизни склеротическим изменениям подвергаются до 30 % нефронов. Именно данным фактом объясняется снижение на 40% эффективного почечного кровотока. Более выраженные изменения данного параметра происходят в корковом слое почек в пожилом и старческом возрасте, причем инволютивные изменения медулярного кровотока характеризуются снижением лишь на 15% [21, 23]. Указанные возрастные изменения почечной ткани приводят к замедлению СКФ, которая, как правило, не превышает 60–65 мл/мин. С.И. Рябов и соавт. [21] отмечают, что у лиц старших возрастных групп происходит пространственное разобщение канальцевого аппарата и перитубулярных капилляров за счет накопления коллагеновой ткани в интерстициальной части почечной ткани. По мнению Т.П. Денисовой и соавт. [22], развитие артериолосклероза и дистрофии канальцев с разрастанием фиброзной ткани в интерстиции почек приводит к увеличению почечного сосудистого сопротивления. X. Zhou et al. [23] сообщили, что у лиц пожилого и старческого возраста нарушение функции канальцевого транспорта проявляется снижением реабсорбции глюкозы и общей экскреции кислот, что может привести к изменению кислотно-щелочного равновесия с тенденцией к развитию у них ацидоза. Важным фактором является также увеличивающаяся с возрастом частота коморбидных патологий, требующих приема нескольких препаратов [24].

Пол как фактор риска ТИН

Разные сроки начала полового созревания отражаются на темпах увеличения размеров почек, однако с возрастом существенных различий в анатомо-физиологическом аспекте не наблюдается. Отдельные исследователи [25] отмечают, что значимых половых и билатеральных различий по количественным показателям почек (паренхима, клубочки, артерии) при аутопсии получено не было.

Известно, что мочеиспускательный канал у женщин значительно короче, и это приводит к более частому по сравнению с мужчинами инфицированию мочевыводящих путей. По данным R. Raz et al. [26], примерно 10–15% лиц женского пола старше 50 лет страдают от рецидивирующих форм воспалительных заболеваний уретры и мочевого пузыря. По мнению В.Н. Серова [27], перименопаузальный дефицит эстрогена может провоцировать развитие процессов атрофии во всех анатомических структурах женщины, что приводит не только к атрофическому вагиниту, но и к недержанию мочи. Кроме того, в условиях дефицита эстрогена снижение выработки молочной кислоты приводит к увеличению рН среды, в последующем влагалище колонизируется патогенными микроорганизмами, тем самым инфекция распространяется восходящим путем [27]. Поэтому у женщин, особенно старших возрастных групп, возникает необходимость интравагинального использования различных ЛС. Надо отметить, что у женщин мышечная масса и объем циркулирующей крови меньше, чем у мужчин. И.Е. Тареева в работе, посвященной тубулоинтерстициальным нефропатиям [28], еще в 1998 г. отмечала, что женщины болеют хроническим ТИН в несколько раз чаще мужчин за счет частого употребления анальгезирующих ЛС в период менструаций и при приступах мигрени. У женщин старше 40 лет в структуре хронического ТИН доминирует анальгетическая нефропатия, которая проявляется уменьшением относительной плотности мочи, умеренной протеинурией, полиурией, абактериальной лейкоцитурией и эритроцитурией. И.Е. Тареева [28] указала, что в основе анальгетической нефропатии лежит нарушение окислительных процессов в канальцевом эпителии канальцев, а также в межуточной ткани, что сопровождается подавлением синтеза протективных простагландинов (ПГ) и прямым токсическим действием ЛС на мозговой слой почечной ткани. H. Takeuchi et al. [29] сообщили, что анальгетики могут вызывать нарушения окислительных процессов в клеточных мембранах, приводящие к дефициту ферментов, чем и объясняются канальцевые повреждения. В результате этого происходит снижение почечного кровотока с развитием ишемических изменений в тубулоинтерстициальной ткани [8]. Длительный воспалительный процесс в тубулоинтерстициальной системе приводит к развитию фиброза, гиалиноза клубочков, кальцификации почечных сосочков и, как следствие, необратимому нарушению почечной функции, что сопровождается уменьшением размеров почек [30]. Наиболее частой причиной развития анальгетической нефропатии служат парацетамол, ацетилсалициловая кислота, фенацетин, пиразолон и др. [29]. Эта форма хронического ТИН в большинстве случаев диагностируется в стадии терминальной ХБП. По мнению И.Е. Тареевой [28], наиболее патогномоничный признак хронического ТИН — это кальцификация почечных сосочков (чувствительность 87% и специфичность 97%). Возможно также выявление уменьшения размеров почек, нечеткости и неровности их контуров при УЗИ.

Что касается мужчин и риска хронического ТИН, то следует подчеркнуть роль вредных привычек: курения, употребления насвая и биологически активных добавок (БАД). Известно, что курение широко распространено среди лиц мужского пола у жителей Центральной Азии по сравнению с другими регионами мира. Курение является основным модифицируемым фактором риска развития сердечно-сосудистых, респираторных, онкологических заболеваний, преждевременной инвалидности и смертности. Известно, что табакокурение оказывает негативное воздействие на почечную ткань за счет того, что в табаке обнаружено около 3 тыс. химических веществ, в то время как в табачном дыме — более 4 тыс., в том числе и алкалоидов (никотин, норникотин, котинин, анатабин и анабазин), алифатических углеводородов, и сотни изопреноидов, которые придают табаку специфический аромат. Кроме того, в табаке имеются также спирты, фенольные соединения, хлорогеминовая кислота, рутин, карбоновая кислота, несколько свободных аминокислот, а также широкий спектр токсичных металлов, включая ртуть, свинец, кадмий, хром и другие микроэлементы. Перечисленные компоненты табакокурения провоцируют развитие неспецифических изменений тубулоинтерстициальной ткани почек с повреждением эпителиальных барьеров канальцев за счет трансформирующего фактора роста β1, выработки воспалительных клеток, миофибробластов, а также клеток, ответственных за неоколлагенез. Никотин также способствует процессам эпителиально-мезенхимальной трансформации, увеличению концентрации фибронектина и α-актина гладкой мускулатуры в эпителии канальцев почек [31]. Представленные особенности развития ТИН позволили I. Arany et al. [32] выдвинуть гипотезу интенсификации течения хронического ТИН под влиянием курения. Подтверждением этому могут служить исследования [33], где курение табака является самостоятельным фактором риска развития терминальной ХБП. В последние годы особую популярность приобретают спортивные БАДы, реализуемые свободно в спортивных магазинах, содержащие в своем составе протеины, гейнеры, аминокислоты, креатин, витамины, минеральные вещества и другие ингредиенты, производимые в зарубежных странах, в основном в США [34]. В упомянутом исследовании отмечено, что в магазинах спортивного питания реализуется 845 разновидностей 33 торговых марок различных производителей [34]. Как в Российской Федерации, так и Кыргызстане пока нет нормативной базы регулирования в сфере оборота БАДов. В результате БАДы стали объектом бесконтрольной коммерческой деятельности с недобросовестной и агрессивной рекламой среди лиц молодого и среднего возраста. В систематическом обзоре исследований S. Gabardi et al. [35] проанализирована роль пищевых ингредиентов в возникновении дисфункции почек. Имеются сведения, что примерно 36% американцев используют различные БАДы. Представлено клиническое наблюдение развития ОПП у молодого мужчины, который принимал ежедневно БАД (креатин) с целью улучшения работоспособности [36], хотя при применении БАДа 90% его разрушается в почках и концентрация в моче может достигать 50% и больше в отличие от плазмы [37].

Преморбидный фон. Не менее важным аспектом возникновения ТИН является исходное состояние пациента. Наличие аномалии развития структуры почек, функциональные нарушения мочевыделительной системы, ожирение, ХБП, анемия, артериальная гипотензия, хроническая диарея и лихорадочное состояние в несколько раз увеличивают риск формирования и прогрессирования ТИН [35, 36].

Нестероидные противовоспалительные препараты

Традиционно используемые НПВП в лечении пациентов с болевыми синдромами и заболеваниями опорно-двигательного аппарата могут приводить к развитию и прогрессированию ТИН. Так, по данным Н.В. Воронина и соавт. [38], риск дисфункции почек с полиэтиологической структурой увеличивается более чем в 10 раз на фоне длительного приема НПВП. При использовании НПВП более трех лет у пациентов кроме мочевого синдрома (протеинурия, лейкоцитурия, гематурия) определяется также и дозозависимое снижение показателя СКФ [39]. M.A. Perazella [40] отмечает, что прямой токсический эффект, оказываемый НПВП на канальцевый эпителий, связан с метаболитами ЛС, вызывающими нарушение ковалентных связей внутриклеточных структур, а также уменьшение синтеза липидов. В литературе обсуждается значение наследственной предрасположенности в развитии ТИН под действием НПВП [41]. При развитии НПВП-индуцированного ТИН у больных часто встречаются антигены A3 и В12 системы HLA (Human Leukocyte Antigens) [42]. Для других вариантов ТИН характерен генотип антигенного состава А2, часто в сочетании с антигенами A3, В7 и В35, что может быть дополнительным маркером риска развития заболеваний [38]. Н.С. Асфандияровой и соавт. [43] при анализе использования НПВП при полиморбидной патологии отмечено, что в настоящее время при назначении данной группы ЛС акцент делается на развитие класс-специфических побочных эффектов со стороны внутренних органов. Авторы подчеркивают, что механизм действия НПВП, обусловливающий как благоприятные, так и нежелательные эффекты, является следствием ингибирующего воздействия их на циклооксигеназу (ЦОГ) [43].

Превращение арахидоновой кислоты в ПГ Н2 с последующим образованием простаноидов ПГ D2, ПГ E2, ПГ F2α, ПГ I2 (простациклин), тромбоксан А2 регулируется ЦОГ, которая определяет развитие физиологических и патологических состояний [43]. Имеется немало доказательств участия ЦОГ в метаболизме почечной ткани. S. Choudhary et al. [44] подчеркивают, что регуляция СКФ осуществляется ПГ типа E2, образуемым под влиянием ЦОГ-1, а секреция ренина находится под контролем ПГ типа I2, продукция которого контролируется ЦОГ-2. Авторы утверждают, что ЦОГ-1 образуется в мезангиальной ткани почек, эндотелиоцитах сосудов и в собирательных трубочках почек [44]. Экспрессия матричной РНК ЦОГ-2 может осуществляться в macula densa, отдельных клетках восходящего отдела петли Генле кортикального слоя, в гладкомышечных клетках, а также в подоцитах артериол [39]. S. Choudhary et al. [44] подчеркивают, что ЦОГ-1 и ЦОГ-2 могут влиять на секрецию жидкости и натрия в канальцевом аппарате почек [44]. Под влиянием НПВП происходит торможение синтеза простагландинов Е2 и I2 в почках, что сопровождается задержкой натрия и жидкости, повышением уровня артериального давления (АД), ухудшением кровоснабжения преимущественно мозгового слоя почек, увеличением агрегации тромбоцитов и развитием канальцевой дисфункции [45]. Важно отметить, что выраженное негативное влияние НПВП на почечную ткань оказывает длительный и бесконтрольный прием индометацина, диклофенака, ибупрофена. Объясняется это тем, что они вызывают торможение ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [44]. По мнению Н.С. Асфандияровой и соавт. [43], НПВП в разной степени оказывают тормозящий эффект на ЦОГ-1 и ЦОГ-2. В связи с этим при ХБП, начиная с 3-й стадии, использование НПВП должно строго обосновываться и, если это необходимо, назначаться на короткий срок.

С патофизиологической точки зрения следует отметить, что ПГ синтезируются во всех клетках (за исключением эритроцитов), действуют на гладкомышечные клетки и на тонус сосудов [45]. ПГ модулируют активность гормонов и скорость почечного кровотока, биологическое действие ПГ опосредовано путем регуляции синтеза цАМФ. Тромбоксан А2 синтезируется преимущественно в почках, вызывает агрегацию тромбоцитов и оказывает самое мощное сосудосуживающее действие из всех ПГ [44]. Наиболее активный синтез ПГ и максимальное содержание их характерно для мозгового слоя почек, но корковая ткань также обладает способностью синтезировать ПГ [44, 45]. В проксимальных канальцах и эпителиальных клетках собирательных канальцев секретируется примерно 50% ПГ типа Е2 и F2α. Синтез ПГ в корковом слое почек происходит главным образом в клубочках, артериолах и собирательных канальцах [44, 45].

P.K. Uduagbamen et al. [46] показали, что распространенность дисфункции почек среди лиц, часто употребляющих НПВП, составляет 22%. Авторы отметили, что факторами риска почечных нарушений являются старший возраст, ожирение, повышенный уровень систолического АД, анемия, а также уменьшение толщины коры и объема почек. Ранее F.G. Patino et al. [47] сообщили, что около 2% населения США, получающего НПВП, прекратили лечение из-за почечных осложнений, вызываемых этими препаратами. В 2013 г. M. Gupta et al. [48] описали развитие ТИН у 40-летней женщины, страдающей сахарным диабетом и артериальной гипертензией. Изменения интерстициальной ткани почек, вызванные приемом НПВП (ацеклофенак), были установлены при нефробиопсии [48]. Благодаря адекватной терапии с включением глюкокортикостероидов была восстановлена функция почек [48]. Через некоторое время R.G. Manappallil et al. [49] представили клиническое наблюдение развития ОПП, вызванного приемом ацеклофенака на фоне терапии метотрексатом у пожилой женщины с ревматоидным артритом. В другой публикации [50] отмечено развитие ТИН у 80-летнего пациента, длительно принимавшего комбинированный анальгетик, содержащий ацетаминофен и трамадол, по поводу болевого синдрома.

Диагностика ТИН

При хроническом ТИН мочевой синдром представлен умеренной протеинурией, глюкозурией, абактериальной лейкоцитурией, уменьшением относительной плотности мочи и полиурией в результате ухудшения функции канальцев [8]. Сохранение СКФ при хроническом ТИН объясняется компенсаторной гиперфункцией оставшихся нефронов [39]. Кроме того, Л.А. Дударева и соавт. [39] утверждают, что клубочковая дисфункция при ТИН не сопровождается снижением СКФ. На ранних стадиях нефропатии определяется гипертрофия почечной ткани с гиперперфузией, что сопровождается сохранением величины СКФ в пределах нормы или увеличением данного параметра (гиперфильтрацией) [39]. J.P. Kampmann et al. [51] сообщили, что выявление дисфункции почек, особенно на ранних стадиях хронического ТИН, не должно базироваться на определении СКФ по креатинину. Авторы подчеркивают, что креатинин в основном фильтруется клубочками, а часть (15%) его секретируется в канальцевом аппарате почечной ткани [51]. Кроме того, по мнению R. Goldman [52], удаление от 16 до 66% креатинина происходит также и за счет внеклубочковых механизмов.

Весьма ценным является определение уровня мочевых биомаркеров, таких как β₂-микроглобулин [53]. Был сделан вывод о том, что β₂-микроглобулин при ТИН повышается раньше креатинина в моче [39]. C. Argyropoulos et al. [54] подчеркивают, что в норме β₂-микроглобулин как белок с низкой молекулярной массой свободно проходит через клубочковый барьер (99,8%), и далее, попадая в канальцы, в проксимальном отделе реабсорбируется. Следовательно, увеличенная экскреция β₂-микроглобулина с мочой, по мнению авторов, указывает на тяжесть канальцевых нарушений, а оценка уровня данного белка в моче считается более предпочтительным лабораторным маркером в определении дисфункции почек [54]. Кроме того, получена прямая зависимость между увеличением содержания β₂-микроглобулина в крови и ростом уровня АД [55, 56].

Перспективным для ранней диагностики хронического ТИН считается определение цистатина С в моче [57, 58]. S. Li et al. [58] утверждают, что в норме цистатин С синтезируется всеми ядросодержащими клетками с постоянной скоростью, свободно фильтруется через клубочковую мембрану и полностью метаболизируется в почках (полная канальцевая реабсорбция и катаболизм), причем данный белок в норме не секретируется проксимальными почечными канальцами. Следовательно, при хроническом ТИН нарушение канальцевой функции приводит к многократному повышению концентрации цистатина С в моче [59]. Установлено, что уровни цистатина C в моче и микроглобулина были повышены у пациентов с ОПП по сравнению с контрольными показателями [60]. Высокая стабильность и отсутствие расхождений (колебаний) делают измерение цистатина C в моче рутинным диагностическим тестом [61]. Важность определения содержания цистатина С в моче определена и у детей [62, 63]. Интересно отметить, что положительные результаты протоколов нефробиопсии были связаны с повышенными уровнями цистатина C в моче [64]. Существенно более высокие уровни цистатина С в моче отмечались у пациентов с ТИН по сравнению с показателями у пациентов с гломерулярными заболеваниями [65].

Перспективной для ранней диагностики ТИН является оценка активности мембранных ферментов, высвобождаемых из поврежденных клеток канальцев (щелочная фосфатаза, γ-глютамилтранспептидаза, аланинаминопептидаза, изоферменты глутатионтрансферазы), а также концентрации специфических белков, синтезируемых почками и связанных с развитием повреждений канальцев (белок 61, богатый цистеином, молекула поражения почек 1, цитокины и хемокины) и ретинолсвязывающих белков [66].

Заключение

Таким образом, хронический ТИН является распространенной патологией в общеврачебной практике, особенно среди лиц старших возрастных групп. Хронический ТИН рассматривается как неспецифическое, абактериальное поражение межуточной ткани мозгового слоя почек с вовлечением в патологический процесс канальцев и кровеносных и лимфатических сосудов почечной стромы. Имея полиэтиологическую природу, в том числе и лекарственно-индуцированную, ТИН долгие годы протекает бессимптомно и нередко остается в тени других хронических заболеваний. Тщательный сбор анамнеза заболевания с выявлением связи изменений мочи с приемом ЛС, исследование уровня β₂-микроглобулина и цистатина С в моче являются необходимым условием постановки диагноза хронического ТИН.

1. Евстратов А.В., Пушкарев О.Н., Гончарова А.Е. Анализ процессов слияний и поглощений на мировом фармацевтическом рынке. Известия ВолГТУ. 2017;2:47–53. [Evstratov A.V., Pushkarev O.N., Goncharova A.E. Analysis of mergers and acquisitions processes in global pharmaceutical market. Izvestiya VolGTU. 2017;2:47–53 (in Russ.)].
2. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Ивашкин В.Т. и др. Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Научно-практическая ревматология. 2018;56:1–29. [Karateev A.E., Nasonov E.L., Ivashkin V.T. et al. Rational use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clinical guidelines. Rheumatology Science and Practice. 2018;56:1–29 (in Russ.)]. DOI: 10.14412/1995-4484-2018-1-29.
3. Casanova A.G., Vicente-Vicente L., Hernández-Sánchez M.T. et al. Urinary transferrin pre-emptively identifies the risk of renal damage posed by subclinical tubular alterations. Biomed Pharmacother. 2020;121:109684. DOI: 10.1016/j.biopha.2019.109684.
4. Clive D.M., Clive P.H. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and Opioids in Chronic Kidney Disease. Chronic Renal Disease. Academic Press. 2020;1071–1092. DOI: 10.1016/B978-0-12-815876-0.00065-6.
5. Tarafdar S. Lecture Notes Nephrology: A Comprehensive Guide to Renal Medicine. Wiley-Blackwel, 2020.
6. Сигитова О.Н., Архипов Е.В. Тубулоинтерстициальный нефрит. Вестник современной клинической медицины. 2010;3(3):45–49. [Sigitova O.N., Arkhipov E.V. Tubulointerstitsial’nyi nefrit. Vestn. sovremen. klin. meditsiny. 2010;3(3):45–49 (in Russ.)].
7. Дядык А.И., Куглер Т.Е. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов. Consilium Medicum. 2017;19(12):94–99. [Dyadyk A.I., Kugler T.E. Side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Consilium Medicum. 2017;19(12):94–99 (in Russ.)]. DOI: 10.26442/2075-1753_19.12.94-99.
8. Нефрология. Национальное руководство. Краткое издание. Под ред. Мухина Н.А. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. [Nephrology. National leadership. Brief Edition. Mukhin N.A., ed. M.: GEOTAR-Media, 2018 (in Russ.)].
9. Суслова К.В., Поселюгина О.Б. Клинический случай развития острого лекарственного тубулоинтерстициального нефрита на препарат де-нол. Тверской медицинский журнал. 2019;4:8–13. [Suslova K.V., Poselyugina O.B. A clinical case of the development of acute drug tubulointerstitial nephritis on preprat de nol. Tverskoy meditsinskiy zhurnal. 2019;4:8–13 (in Russ.)].
10. Зборовский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии. Руководство для врачей. М.: Медицина, 2003. [Zborovsky A.B., Tyurenkov I.N. Complications of pharmacotherapy. A guide for doctors. M.; Meditsina, 2003 (in Russ.)].
11. Freedman B.L. APOL 1 and Nephropathy Progression in African Ancestry. Semin Nephrol. 2003;33(5):425–432. DOI: 10.1016/j.semnephrol.2013.07.004.
12. Kadiri S., Arije A., Salako B.L. Traditional Herbal Preparations and Acute Renal Failure in South West Nigeria. Trop Doct. 1999;29(4):244–246. DOI: 10.1177/004947559902900419.
13. Schwarz A., Krause P.H., Kunzendorf U. et al. The outcome of acute interstitial nephritis: Risk factors for the transition from acute to chronic interstitial nephritis. Clin Nephrol. 2000;54(3):179–190.
14. Agaba E.L., Agaba P.A., Wigwe C.M. Use and Abuse of Analgesic in Nigeria. Niger J Med. 2004;13(4):379–382.
15. Андросова С.О., Фомин В.В., Шилов Е.М. Тубулоинтерстициальный нефрит. В кн.: Нефрология. Национальное руководство. Под ред. Мухина Н.А. M.: ГЭОТАР-Медиа; 2009:403–411. [Androsova S.O., Fomin V.V., Shilov E.M. Tubulointerstitial nephritis. Nephrology. National guidance. Mukhin N.A., ed. M.: GEOTAR-Media; 2009:403–411 (in Russ.)].
16. Roy S., Awogbemi T., Holt R.C.L. Acute tubulointerstitial nephritis in children — a retrospective case series in a UK tertiary paediatric centre. BMC Nephrology. 2020;21(1):1:1–6. DOI: 10.1186/s12882-020-1681-7.
17. Cornell L.D. IgG4-related tubulointerstitial nephritis. Kidney int. 2010;78(10):951–953. DOI: 10.1038/ki.2010.342.
18. Ермоленко В.М., Николаев А.Ю., Захарова Е.В. и др. Идиопатический острый тубулоинтерстициальный нефрит с увеитом. Терапевтический архив. 2005;6(77):73–75. [Ermolenko V.M., Nikolaev A.Yu., Zakharova E.V. et al. Idiopathic acute tubulointerstitial nephritis with uveitis. Therapeutic Archive. 2005;6(77):73–75 (in Russ.)].
19. Fernández Juárez G.M., Pérez J.V., Fontán F.C. et al. New challenges in tubulointerstitial nephritis induced by drugs. Nefrología (Engl Ed). 2019;39(4):339–342. DOI: 10.1016/j.nefroe.2019.08.006.
20. Ruebner R.L., Fadrowski J.J. Tubulointerstitial nephritis. Pediatr Clin North Am. 2019;66(1):111–119. DOI: 10.1016/j.pcl.2018.08.009.
21. Нефрология: руководство для врачей: в 2 т. Под ред.: Рябова С.И., Ракитянской И.А. Том 1. Заболевание почек. СПб.: СпецЛит, 2013. [Nephrology: a guide for doctors: in 2 vol. Ryabov S.I., Rakityanskaya I.A., eds. Vol. 1. Kidney disease. SPb.: SpetsLit, 2013 (in Russ.)].
22. Денисова Т.П., Липатова Т.Е., Черненков Ю.В., Назаров М.И. Сенильные почки. Саратовский научно-медицинский журнал. 2015;11(1):46–49. [Denisova T.P., Lipatova T.E., Chernenkov Yu.V., Nazarov M.I. The senile kidney. Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal. 2015;11(1):46–49 (in Russ.)].
23. Zhou X., Frohlich E.D. Ageing, hypertension and the kidney: new data on an old problem. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(8):1442–1445. DOI: 10.1093/ndt/gfg193.
24. Оганов Р.Г., Денисов И.Н., Симаненков В.И. и др. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2017;16(6):5–56. [Oganov R.G., Denisov I.N., Simanenkov V.I. et al. Comorbidities in practice. Clinical guidelines. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2017;16(6):5–56 (in Russ.)]. DOI: 10.15829/1728-8800-2017-6-5-56.
25. Курзин Л.М., Шишкина Ж.А., Ефимов А.А. Морфологическое исследование билатеральных и половых различий почек человека. Вестник Тамбовского университета. Серия: Естественные и технические науки. 2011;5(16):1363–1365. [Kurzin L.M., Shishkina Zh.A., Efimov A.A. Morphological study of bilateral and sex differentiation of human kidney. Vestnik Tambovskogo universiteta. Seriya: Yestestvennyye i tekhnicheskiye nauki. 2011;5(16):1363–1365 (in Russ.)].
26. Raz R., Cologner R., Rohana Y. et al. Effectiveness of estriol-containing vaginal pessaries and nitrofurantoin macrocrystal therapy in the prevention of recurrent urinary tract infection in postmenopausal women. Clin Infect Dis. 2003;36(11):1362–1368. DOI: 10.1086/374341.
27. Серов В.Н. Терапия урогенитальных расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов. Акушерство, гинекология и репродукция. 2010;4(1):21–35. [Serov V.N. Therapy of urogenital disorders due to estrogen deficiency. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya. 2010;4(1):21–35 (in Russ.)].
28. Тареева И.Е. Тубулоинтерстициальные нефропатии. РМЖ. 1998;1:4. [Tareeva I.E. Tubulointerstitial nephropathy. RMJ. 1998;1:4 (in Russ.)].
29. Takeuchi H., Uchida H.A., Wada J. Polypharmacy and Frailty in Chronic Kidney Disease. In: Recent Advances of Sarcopenia and Frailty in CKD. Kato A., Kanda E., Kanno Y., eds. Springer, Singapore; 2020:223–237. DOI: 10.1007/978-981-15-2365-6_14.
30. Поселюгина О.Б. Анальгетическая нефропатия. Современный взгляд на проблему. Кубанский научный медицинский вестник. 2019;26(2):191–201. [Poselyugina O.B. Analgesic nephropathy. Analgesic Nephropathy. A Modern View on the Problem. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik. 2019;26(2):191–201(in Russ.)]. DOI: 10.25207/1608-6228-2019-26-2-191-201.
31. Румянцев А.Ш., Лындина М.Л., Шишкин А.Н. Курение и почки. Нефрология. 2018;22(1):9–28. [Rumyantsev A.Sh., Lyndina M.L., Shishkin A.N. Smoking and kidneys. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(1):9–28 (in Russ.)]. DOI: 10.24884/1561-6274-2018-22-1-9-28.
32. Arany I., Grifoni S., Clark J.S. et al. Chronic nicotine exposure exacerbates acute renal ischemic injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2011;301(1):F125–F133. DOI: 10.1152/ajprenal.00041.2011.
33. Klag M.J., Whelton P.K., Randall B.L. et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med. 1996;334(1):13–18. DOI: 10.1056/NEJM199601043340103.
34. Гумарова Я.Э., Тихонов С.Л., Тихонова Н.В. Анализ рынка спортивного питания. В сборнике трудов конференции: Актуальные проблемы пищевой промышленности и общественного питания. 2017:49–54. [Gumarova Ya.E., Tikhonov S.L., Tikhonova N.V. Market analysis of sports nutrition. In the collection of conference proceedings: Current problems of the food industry and public catering. 2017:49–54 (in Russ.)].
35. Gabardi S., Munz K., Ulbricht C. A review of dietary supplement–induced renal dysfunction. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2(4):757–765. DOI: 10.2215/CJN.00500107.
36. Kuklo T.R., Tis J.E., Moores L.K., Schaefer R.A. Fatal rhabdomyolysis with bilateral gluteal, thigh, and leg compartment syndrome after the Army Physical Fitness Test: a case report. Am J Sports Med. 2000;28(1):112–116. DOI: 10.1177/03635465000280010401.
37. Maack T., Johnson V., Kau S.T. et al. Renal filtration, transport, and metabolism of low-molecular-weight proteins: a review. Kidney Int. 1979;16(3):251–270. DOI: 10.1038/ki.1979.128.
38. Воронина Н.В., Гельмутдинов Д.Д., Маркина О.И. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов-ингибиторов и не ингибиторов ЦОГ-на состояние почек у больных оксалатной нефропатией, коморбидных по остеоартрозу. Дальневосточный медицинский журнал. 2016;1:14–19. [Voronina N.V., Gel’mutdinov D.D., Markina O.I. Influence of non-steroid anti-inflammatory drugs — cox inhibitors and non-cox inhibitors — on the condition of kidneys of patients suffering from oxalate nephropathy associated with osteoarthrosis. Dal’nevostochnyy meditsinskiy zhurnal. 2016;1:14–19 (in Russ.)].
39. Дударева Л.А., Батюшин М.М. Хронический тубулоинтерстициальный нефрит, индуцированный приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов: эпидемиологические особенности и возможности ранней диагностики. Нефрология. 2013;17(5):22–26. [Dudareva L.A., Batyushin M.M. Chronical tubulo–interstitsial nephritis induced by administration of nonsteroid anti-inflammatory drugs: epidemiological features and possibilities of early diagnostics. Nephrology (Saint-Petersburg). 2013;17(5):22–26 (in Russ.)]. DOI: 10.24884/1561-6274-2013-17-5-22-26.
40. Perazella M.A. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci. 2003;325(6):349–362. DOI: 10.1097/00000441-200306000-00006.
41. Atmansori M., KovithavongsT., Oami M.U. Cyclooxygenase-2 inhibitor-associated minimal-change disease. Clin Nephrol. 2005;63(5):381–384. DOI: 10.5414/cnp63381.
42. Tall M.W., Brenner В.M., Taal M.W., Brenner B.M. Predicting initiation and progression of chronic kidney disease: Developing renal risk scores. Kidney Int. 2006;70(10):1694–1705. DOI: 10.1038/sj.ki.5001794.
43. Асфандиярова Н.С., Филиппов Е.В. Использование нестероидных противовоспалительных препаратов при полиморбидной патологии. Терапевтический архив. 2020;92(1):82–88. [Asfandiyarova N.S., E.V. Philippov E.V. The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in polymorbid pathology. Therapeutic Archive. 2020;92(1):82–88 (in Russ.)]. DOI: 10.26442/00403660.2020.01.000480.
44. Choudhary S., Pilbeam C. Prostaglandins and bone metabolism. In: Principles of Bone Biology. Bilezikia J.P., Martin T.J., Clemens T.L., Rosen C., eds. Academic Press; 2020:1247–1269. DOI: 10.1016/B978-0-12-814841-9.00051-8.
45. Aryal D., Jackson K.E. Association of Acid-Base Balance in the Renal Proximal Tubule and Blood Pressure Alterations: Potential Role of Local Mediators. J Biosci Med. 2020;8(4):26–44. DOI: 10.4236/jbm.2020.84003.
46. Uduagbamen P.K., Salako B.L., Hamzat M.A. et al. Kidney Function in Frequent Users of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs). OJIM. 2020;10(01):69–82. DOI: 10.4236/ojim.2020.101007.
47. Patino F.G., Olivieri J., Allison J.J. et al. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug Toxicity Monitoring and Safety Practices. J Rheumatol. 2003;30(12):2680–2688.
48. Gupta M., Cruz S.D., Nada R., Aggarwal P. Aceclofenac-induced acute tubulointerstitial nephritis in a patient with diabetes. BMJ Case Rep. 2013;2013:bcr2013009217. DOI: 10.1136/bcr-2013-009217.
49. Manappallil R.G., Prasan D., Peringat J., Biju I.K. Severe bone marrow suppression due to methotrexate toxicity following aceclofenac-induced acute kidney injury. BMJ Case Rep. 2018;2018:bcr-2018-224722. DOI: 10.1136/bcr-2018-224722.
50. Kapoor M. NSAID induced nephropathy with peripheral neuropathy and encephalopathy in an hepatitis C patient: a case report. IJSR. 2020;9(1):68–69. DOI: 10.36106/ijsr.
51. Kampmann J.P., Hansen J.M. Glomerular filtration rate and creatinine clearance. Br J Clin Pharmacol. 1981;12(1):1:7–14. DOI: 10.1111/j.1365-2125.1981.tb01848.x.
52. Goldman R. Creatinine excretion in renal failure. Proc Soc Exp Biol Med. 1954;85(3):446–448. DOI: 10.3181/00379727-85-20912.
53. Joyce E., Glasner P., Ranganathan S., Swiatecka-Urban A. Tubulointerstitial nephritis: diagnosis, treatment, and monitoring. Pediat Nephrol.2017;32(4):577–587. DOI: 10.1007/s00467-016-3394-5.
54. Argyropoulos C.P., Chen S.S., Ng Y.H. et al. Rediscovering Beta-2 Microglobulin As a Biomarker across the Spectrum of Kidney Diseases. Front Med (Lausanne). 2017;4:73. DOI: 10.3389/fmed.2017.00073.
55. Raikou V.D., Tentolouris N., Kyriaki D. et al. β2-Microglobulin, pulse pressure and metabolic alterations in hemodialysis patients. Nephron Clin Pract. 2011;117(3):c237–c245. DOI: 10.1159/000320193.
56. Zumrutdal A. Role of β2-microglobulin in uremic patients may be greater than originally suspected. World J Nephrol. 2015;4(1):98–104. DOI: 10.5527/wjn.v4.i1.98.
57. Pettitt R.M., Brumbaugh A.P., Gartman M.F. et al. Chronic Kidney Disease: Detection and Evaluation. Osteopathic Family Physician. 2020;12(1):14–19. DOI: 10.33181/12011.
58. Li S., Zhang C., Zhang K., Song J. The Role of Cystatin C and Albumin in the Differential Diagnosis of Primary Chronic Glomerulonephritis and Hypertension-Induced Renal Injury. Third International Conference on Social Science, Public Health and Education (SSPHE 2019). Atlantis Press; 2020:112–115. DOI: 10.2991/assehr.k.200205.025.
59. Вельков В.В. Цистатин С — новые возможности и новые задачи для лабораторной диагностики. Лабораторна діагностика. 2011;2:32–72. [Velkov V.V. Cystatin C — new opportunities and new tasks for laboratory diagnostics. Laboratornaya díagnostika. 2011;2:32–72 (in Russ.)].
60. Nakai K., Kikuchi M., Omori S. et al. [Evaluation of urinary cystatin C as a marker of renal dysfunction]. Nihon Jinzo Gakkai Shi. 2006;48(5):407–415 (in Japanese). PMID: 16913462.
61. Herget-Rosenthal S., Feldkamp T., Volbracht L. et al. Measurement of urinary cystain C by particle enhanced nephelometric immunoassay: precision, interferences, stability, and reference range. Ann Clin Biochem. 2004;41(2):111–118. DOI: 10.1258/000456304322879980.
62. Herget-Rosenthal S., van Wijk J.A., Brocker-Preuss M. et al. Increased urinary cystatin C reflects structural and functional renal tubular impairment independent of glomerular filtration rate. Clin Biochem. 2007;40(13-14):946–951. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2007.04.013.
63. Tkaczyk M., Nowicki M., Lukamowicz J. Increased cystatin C concentration in urine of nephrotic children. Pediatr Nephrol. 2004;19(11):1278–1280. DOI: 10.1007/s00467-004-1566-1.
64. Conti M., Moutereau S., Esmilaire L et al. Should kidney tubular markers be adjusted for urine creatinine? The example of urinary cystatin C. Clin Chem Lab Med. 2009;47(12):1553–1556. DOI: 10.1515/CCLM.2009.341.
65. Conti M., Moutereau S., Zater M. et al. Urinary cystatin C as a specific marker of tubular dysfunction. Clin Chem Lab Med. 2006;44(3):288–291. DOI: 10.1515/CCLM.2006.050.
66. Deng Y., Ma J., Hou Y. et al. Combining Serum Cystatin C and Urinary N-Acetyl-Beta-D-Glucosaminidase Improves the Precision for Acute Kidney Injury Diagnosis after Resection of Intracranial Space-Occupying Lesions. Kidney Blood Press Res. 2020;45:142–156. DOI: 10.1159/000504599.