К вопросу механизма действия а1–адреноблокаторов

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 05.02.2009 стр. 109
Рубрика: Урология

Для цитирования: Данилов В.В., Елисеева Е.В. К вопросу механизма действия а1–адреноблокаторов // РМЖ. 2009. №2. С. 109

Актуальность

Феномен Рейно (ФР), как один из вариантов клинического проявления группы ангиотрофоневрозов, был описан 1862 году Морисом Рейно в работе «Локальная асфиксия и симметричная гангрена конечностей». Несмотря на почти полуторавековую историю, данная патология остается малоизученной и непонятной в плане патогенеза. Известно, что женщины страдают на порядок чаще мужчин, при этом клиническая симптоматика ФР нередко накладывается на другие проявления вегето–сосудистой дистонии, оставаясь за скобками целого ряда заболеваний, а заодно и вне внимания специалистов в смежных областях.

В настоящее время признается, что ангионеврозы не только сопровождают трофические поражения конечностей при длительном существовании, но также способствуют поддержанию хронических воспалительных заболеваний вследствие нарушения периферического кровообращения [1]. В этом плане нельзя исключить, что одним из проявлений таких периферических ангиотрофоневрозов может быть и хронический цистит [2–5].

В доступной нам литературе не удалось найти указания на возможную связь хронического цистита и ФР. Вместе с тем α1–адреноблокаторы применяются для лечения расстройств мочеиспускания и пока не рассматриваются, как средство изменения фона, на котором формируется хронический цистит у женщин. С другой стороны, лекарственная терапия ФР, скорее, носит характер симптоматический, нежели патогенетический и направлена на дистальную вазодилатацию, фактически не затрагивая так называемые центральные механизмы. Такое положение вещей отражает общепринятый взгляд на данное состояние и поэтому закономерно. В то же время в последние два десятилетия появились препараты, которые, несомненно, интересны в плане своей перспективности как вазоактивных ле­карственных средств не только периферического, но и центрального действия, а значит, они займут свою нишу в лечении ФР.

Материал и методы

Под нашим наблюдением находилась группа пациентов (14 человек). Средний возраст 31,5±10,2 лет. Основной причиной обращения являлись частые обострения хронического цистита (4 и более раз за год). На момент обращения имелась или невыраженная поллакиурия, или не отмечалось вообще какой–либо урологический симптоматики. Средняя длительность периода, в течение которого проявлялись эпизоды обострения цистита – 7 лет. Учитывая длительность данного состояния, было проведено обследование, включая уродинамическое и ультразвуковое обследование, осмотр неврологом, урологом, гинекологом и кардиологом. Всем пациенткам была выполнена термометрия с помощью инфракрасного неконтактного термометра DT–634 (производитель A&D, Япония) по разработанной специально для целей исследования оригинальной методике.

Термометрия проводилась в домашних условиях при нормированной температуре, при отсутствии физической активности и не ранее чем через 1 час после приема пищи, в состоянии покоя. В каждой точке снималась температура трехкратно в течение 1 часа с интервалом 30 минут. Таким образом, за трое суток выполнялось девятикратное измерение температур с 13 определенных точек.

Клинико–неврологическое исследование проводилось всем пациентам одним неврологом по стандартной методике до и после лечения [6]. Неврологическая оценка включала в себя топическую диагностику патологических нарушений. Наибольшее внимание было обращено на сегментарные нарушения чувствительности. Оценка вегетативного статуса методом формализованной оценки по Вейну завершала неврологическое обследование [7].

Урологическое обследование включало в себя методы лабораторной диагностики (клинические анализы крови, анализы мочи общий и по Нечипоренко, исследование мочи на условно–патогенную флору с определением чувствительности к антибиотикам, биохимический анализ крови). Домашняя урофлоуметрия в режиме трехсуточного мониторинга с использованием прибора СУРД–02 «УроВест» (г. Владивосток) проводилась исходно и после проведения терапии.

Все пациентки отмечали явления зябкости рук и ног с преобладанием похолодания в ногах. Данные приступы протекали с изменением окраски кожи концевых фаланг пальцев, однако никакой терапии в связи с этим ранее не проводили. Активизация приступов похолодания и цистита возникала после переохлаждения, эмоциональных стрессов. При отборе и в процессе предварительного обследования были исключены системные заболевания, клиническим проявлением которых может являться синдром Рейно.

Нами применялись a1–адреноблокаторы, как средства сосудистой терапии, активизирующие периферическое кровообращение – теразозин первые 2 недели в дозировке 1 мг, затем до 2 месяцев в дозировке 2 мг (Сетегис, производитель – фармацевтическая компания «Эгис», Венгрия). Измерение температуры согласно методики проводилось исходно, затем после лечения в течение 1 месяца. Дизайн исследования был предварительно одобрен этическим комитетом Владивос­токского государственного медицинского университета. Для обработки результатов термометрии использовался пакет MicroSoft Office 7.0 с набором стандартных статистических программ.

Результаты

Нами получены данные, говорящие о том, что на фоне приема α1–адреноблокатора (Сетегис) всегда меняется градиент температур между центральными и дистальными частями тела. Наиболее важно то, что достоверные по уровню р<0,05 изменения градиентов температур отмечены практически везде, за исключением участка правого запястья (р<0,1). Наименее выражены эти изменения оказались в более проксимальных областях, тогда как на дистальных участках верхних и нижних конечностей уменьшилась разница температур на 1,6–1,8 (пальцы рук) и на 3–3,2 градуса (пальцы ног).

Сами пациентки через месяц терапии стали отмечать, что руки и ноги стали меньше мерзнуть, а низкие температуры окружающей среды более не вызывали дискомфорта (рис. 1).

Вместе с увеличением температуры дистальных отделов нами зафиксировано снижение температуры в центральных частях тела. Происходит своеобразное перераспределение температур на теле, что может косвенно говорить о некотором гипотермическом механизме действия α1–адреноблокаторов. Изменение периферического кровообращения в сторону улучшения происходит достаточно медленно и становится достоверным только после месяца лечения. В отличие от других сосудистых лекарственных средств, мы наблюдаем сравнительно медленное воздействие на периферическое кровообращение. Что характерно – эффект оказывается явно неравномерным и более выраженным на дистальных участках.

Сравнение термометрических показателей с левой и правой части тела показало, что исходно имелись достоверные отличия в градиентах температур на верхних конечностях. Имеющиеся указания в литературе допускают возможную разницу между симметричными участками тела до 1 градуса [6]. В нашей группе пациентов, действительно, была выявлена достоверная разница температур на руках 0,7 градусов по Цельсию (р<0,02, учитывались абсолютные значения градиентов слева и справа). После проведенной терапии температурный дисбаланс уменьшился до 0,3 градуса, при этом различия были статистически недостоверны (р<0,4). На нижних конечностях градиент до лечения составлял 0,4 градуса (р<0,2), после проведенного лечения градиент уменьшился и стал составлять всего 3 десятых градуса, различия статистически недостоверны (р<0,2).

Это означает, что даже с учетом возможной ошибки измерения инфракрасным термометром исчезает исходно имевшая место разница на левой и правой стороне. Если учесть, что снижение центральных температур малозначимо, в пределах 0,1 градуса Цельсия и в нашем исследовании статистически недостоверно, то градиенты температур между центром и периферией существенно изменились. Назначение в этот период каких–либо препаратов, применяемых для коррекции феномена Рейно, исключалось, а следовательно, сосудистый эффект α1–адреноблокаторов при данной патологии может считаться значимым с высокой степенью достоверности (рис. 2 и рис. 3).

Поскольку постоянный анатомический компонент, приводящий к более выраженным сосудистым нарушениям на одной из частей тела отсутствовал, следовательно, можно предположить, что данные различия являются проявлением дисфункции регуляторных вегетативных центров. Это обстоятельство косвенно указывает на комбинированное церебральное и спинальное нарушение сосудистого тонуса на ногах. При этом на руках имеется изолированный церебральный тип нарушения кровообращения, который четко диагностируется при помощи термометрии и в последующем легче поддается коррекции.

Во время проведения исследования нами фиксировались побочные эффекты, наиболее  значимыми из ко­торых были сонливость, ортостатические головокружения и потемнения в глазах, недержание мочи и отеки слизистых. Однако их появление не стало причиной отмены терапии.

Наблюдение в катамнезе в сроки до 1 года после отмены терапии показывает, что обострения хронического цистита у пациенток прекращаются. Этот факт указывает на существенное изменение условий рецидивирования цистита. Улучшение периферического кровообращения и соответственно температурного режима конечностей является закономерным ре­зультатом назначения a1–адреноблокаторов.

Нам представляется существенным, что изначально было выявлено преобладание сухожильных рефлексов, вызываемых с нижних конечностей над таковыми с верхних у 10 пациентов, а в 4 случаях зафиксировано расширение рефлексогенных зон. В одном случае рефлексы с рук и ног не отличались, у 3 пациентов рефлексы с ног отсутствовали либо для их выявления приходилось прибегать к приему Ендрашика.

Использование домашнего урофлоуметрического мониторинга позволило сопоставить картину неврологических нарушений и значения среднеэффективных объемов (СЭО) у каждой из пациенток. У всех пациенток, имеющих гиперрефлексию, был снижен в различной степени показатель СЭО мочевого пузыря. При отсутствии или снижении рефлексов наблюдалось увеличение объемов. И в одном случае при норморефлексии СЭО соответствовал возрастной норме. Харак­терно, что сами изменения показателей объемов пациентками не ощущались как значимые, и в период ремиссии воспринимались как нормальное явление. По­скольку умеренное уменьшение или, наоборот, увеличение объемов мочеиспускания не вызывало беспокойств, коррекции уродинамических отклонений специально не проводилось. Вместе с тем на основе полученных данных можно констатировать, что СЭО мочевого пузыря находится в обратной зависимости от рефлекторной активности мотонейронов нижних конечностей. Данный феномен можно объяснить близким расположением спинномозговых сегментарных центров, где располагаются периферические мотонейроны, отвечающие за характер рефлекторного ответа. Как известно, коленный рефлекс является клиническим отражением состояния мотонейронов L2–L4 сегментов. Известно также, что детрузор иннервируется из вегетативных рогов сегментов L1–L2. Оба участка соответствуют области поясничного утолщения спинного мозга, и их ядра близко расположены в поперечном срезе. Исходя из того, что после выхода из спинномозгового канала волокна двигательных и вегетативных нейронов расходятся, а клиническая симптоматика коррелирует, мы исключаем их изолированное поражение вне спинного мозга. Таким образом, можно предположить, что данное состояние может являться следствием одного процесса, воздействующего на общие сегменты спинного мозга.

У 10 пациенток исходно были выявлены гиперестезии по задней и медиальной стороне бедер и частично голеней. Данные нарушения соответствуют сегментам S2–S5, корешки которых не могут быть подвержены компрессии в связи с целостностью костной структуры крестца. Поскольку методом компьютерной томографии перед началом лечения были исключены компрессионные нарушения спинномозгового канала, обнаруженные нарушения чувствительности данных дерматомов нами были отнесены на счет хронической недостаточности кровообращения сегментов и корешков спинного мозга S2–S5.

Обсуждение

Морис Рейно в 1862 году описал феномен периферической вазоконстрикции как следствие гиперактивности симпатического отдела вегетативной нервной системы. Позже, на основании того, что местная анестезия симпатического нерва не избавляла от приступов болезни Рейно, а симпатэктомия не давала 100% исцеления, была выдвинута теория о локальной дизрегуляции сосудистого тонуса («локальной ошибки», «Local–fault»), представленная Томасом Леви в 1929 году. Данная теория получила широкое распространение и углубление поиска причин болезни Рейно, поскольку термин «локальной ошибки» не подразумевает четкой патогенетической основы и фактором дизрегуляции принципиально может стать любое вещество, влияющее на сосудистый тонус дистальных участков рук и ног. В 1939 году W. Cennon сформулировал «закон де­нервации», который гласит, что рецепторы денервированных мышечных волокон приобретают гиперчувствительность к возбуждающему или тормозящему действию химических веществ, достигающих этих рецепторов гематогенным путем [11]. Но данный факт не привел к пересмотру теории возникновения болезни Рейно. Бехтерева Н.П. (1965) на основе исследований биоэлектической активности мозга сделала вывод о том, что болезнь Рейно является пароксизмальным неэпилептическим заболеванием нервной системы, представляющем собой сложный комплекс неврологических, ангиоспастических, трофических расстройств. И как следствие – в группу лекарственных средств терапии вошли антидепрессанты и нейролептики [9]. В 1985 году А.М. Чернух предоставляет данные о формировании эндотелиальной дисфункции в микроциркуляторном русле после денервации. Последние данные ставят под сомнение теорию «локальной ошибки», но несмотря на это «золотым стандартом» в лечении феномена Рейно остаются блокаторы кальциевых каналов с быстрым локальным сосудистым эффектом, без значимого центрального звена.

Рассмотрение такого патогенетического механизма и в данном контексте роли a1–адреноблокаторов меняет некоторые взгляды на ангиотрофоневроз. Если предположить, что такой же ангиотрофоневроз на уровне мочевого пузыря имеет аналогичный патогенетический механизм, то появляется несколько иной взгляд и на патогенез расстройств мочеиспускания. В настоящее время первичной рассматривается ишемия мочевого пузыря и уже как следствие – парасимпатическая постганглионарная денервация [5]. Однако может существовать совершенно иной вариант: денервация на уровне мотонейронов вследствие нарушения кровообращения спинного мозга и затем, как следствие, ишемия мочевого пузыря. Следовательно, параллельность процессов вегетативных нарушений в конечностях и в стенке мочевого пузыря имеет одну основу и коррекция a1–адреноблокаторами патогенетически об­основана в обоих случаях.

Теперь вернемся к анализу результатов исследования. Все пациентки, включенные в исследование, отмечали наличие в анамнезе нескольких эпизодов цистита. При этом течение хронического цистита во всех случаях вполне правомерно считать непрерывно–рецидивирующим, поскольку в течение года таких эпизодов насчитывалось не менее 4, а в каждом втором случае они отмечались ежемесячно. Данный факт интересен с точки зрения патогенеза хронического цистита следующим. Нарушение кровообращения мочевого пузыря существует длительно и при неблагоприятных условиях закономерно приводит к активации патогенной флоры. Такими неблагоприятными условиями являются те, что приводят к кратковременному вазоспазму периферических сосудов и как следствие – к циститу. Поскольку слизистая мочевого пузыря более чем чувствительна к ишемии, воспалительная реакция на таком фоне вполне вероятна. Нами рассматривается гипотеза о том, что вегетативные центры регуляции кровоснабжения мочевого пузыря и сосудов дистальных отделов нижних конечностей располагаются практически вместе или очень близко в спинном мозге, а значит, любые нарушения тонуса сосудов будут иметь некоторую «параллельность» клинической картины. Пере­охлаждения приводят к выбросу катехоламинов, следовательно, к значительному ухудшению кровообращения во всех отделах, где уже имеются условия вазоспазма.

В этом случае можно предположить, что улучшение периферического кровообращения позволит изменить фон и уменьшить вероятность возникновения циститов, а вместе с этим улучшить и обменные процессы в конечностях, компенсируя вазотрофические нарушения. Такими препаратами могут являться a1–адреноблока­торы, применяющиеся в урологии и носящие названия уроселективных (доксазозин, альфузозин, теразозин, тамсулозин). Относительно «уроселективности» в последние годы стали появляться сомнения, поскольку исследования убедительно показывают системный эффект улучшения кровообращения и данный факт только подтверждает нашу гипотезу. Улучшение кровообращения детрузора вследствие блокады катехоламиновых рецепторов сосудов, питающих детрузор, также продемонстрировано в целом ряде исследований и не вызывает сомнения. Но остается очень важный вопрос – в какой степени влияет «центральный» механизм действия a1–адрено­блока­торов на периферическое кровообращение и какова роль изменения под действием α–блокаторов вегетативных центров в регуляции кровообращения?

Ответом на вопрос может служить данное исследование, в котором нами показано изменение температуры тела при назначении α–блокаторов. Налицо снижение не только градиентов температур, но и изменение соотношения температур в разных частях тела. Эти изменения становятся статистически достоверными через два месяца терапии и остаются после отмены препаратов.

Близость участков спинного мозга, ответственных за иннервацию мочевого пузыря и нижних конечностей, располагает к тому, чтобы нарушения по типу хронической недостаточности кровообращения были бы закономерным явлением в этих областях. Как раз данный факт наталкивает на мысль о частичной компрессии дополнительной радикулярной артерии, описанной Лазортом в 1973 году, как наиболее вероятной причине такого состояния. Согласно известному закону Poisseuille уменьшение диаметра сосудов в 2 раза приводит к уменьшению тока жидкости в 16 раз. Следовательно, любое, даже незначительное сдавление или сужение радикулярных артерий закономерно скажется на функции органов, находящихся в зоне ответственности управляющих структур спинного мозга.

Исследования, выполненные в группе пациенток с феноменом Рейно, показывают, что сам по себе вазоневроз может являться отражением нарушений со стороны спинальных вегетативных центров. Параллельное существование нарушения кровообращения мочевого пузыря и сегментов спинного мозга как раз и определяют условия снижения температур на нижних конечностях и вместе с этим постоянно действующий фактор для возникновения хронического цистита. Если принять во внимание, что снижение периферического кровообращения в мочевом пузыре и конечностях параллельны и связаны через спинной мозг, становятся понятными и те изменения, которые происходят в неврологической и уродинамической картине. С высокой степенью уверенности можно утверждать, что назначение a1–адрено­блокаторов позволяет улучшить кровообращение спинного мозга, а параллельно и периферическое кровообращение конечностей и мочевого пузыря. Действуя через сосудистый компонент, данное лекарственное средство устраняет хроническую недостаточность кровообращения сегментов спинного мозга, а те, в свою очередь, восстанавливают вегетативный контроль в зоне своей ответственности. Этим можно объяснить остающийся лечебный эффект после отмены препаратов, что наглядно демонстрируется самими пациентками в катамнезе.

Сложности, связанные с прямым измерением кровообращения в спинном мозге, в настоящее время не позволяют со всей очевидностью представить доказательства справедливости данной гипотезы. Однако косвенные доказательства, полученные в виде термометрии конечностей и динамики градиентов температур, со своей стороны, не позволяют и отрицать наличия такого механизма. Наше исследование объясняет некоторые эффекты a1–адре­ноблокаторов и, как это ни странно, случаи низкой эффективности при их назначении у больных с доброкачественной гиперплазией простаты, когда механизм компрессии радикулярной артерии или передней спинномозговой артерии может являться постоянно действующим фактором поддержания расстройств мочеиспускания.

Еще один аргумент в пользу центрального механизма действия a1–адреноблокатора можно обнаружить при анализе побочных эффектов. Контроль артериального давления проводился в течение 3 суток перед назначением препаратов, затем сразу после назначения, при смене дозировки и затем после прекращения терапии. Поскольку значимого и стойкого снижения артериального давления не произошло ни у одной из пациенток, мы не можем отнести сонливость к клиническому проявлению гиповолемии. Тем более, что в процессе динамического наблюдения артериальное давление нормализовывалось, а сонливость исчезала только с отменой препаратов. Таким образом, данный побочный эффект можно отнести к специфической блокаде катехоламиновых ядер центральной нервной системы, а именно ретикулярной формации, которая преимущественно отвечает за сон и бодрствование [8,9]. Орто­статические головокружения и потемнение в глазах, как проявление недостаточности вегетативного обеспечения и вегетативной реактивности [Вейн, 1998], зафиксировано нами у 6 пациентов. Следует согласиться с известным мнением, что данные эффекты обусловлены изменением состояния надсегментарных систем мозга, которое вызвано назначением a1–адрено­блокатора [7].

Недержание мочи, как побочный эффект при назначении препарата, проявилось всего в 2 случаях. Если учесть, что Сетегис, как представитель теразозиновой группы, относится к уроселективным средствам, то встречаемость инконтиненции оказывается относительно низкой вследствие малых дозировок лекарственного средства. Отечность слизистых, как следствие блокады периферических a1–адренорецепторов, зарегистрирована в 2 случаях. Исчез­новение всех побочных эффектов отмечено в течение 2 суток после прекращения терапии.

Первые три побочных эффекта можно отнести к центральным, а последние два – к местным, обусловленным локальным влиянием на гладкую мускулатуру шейки мочевого пузыря и прямым сосудистым на периферическую гемодинамику.

Заключение

Исследование, проведенное в группе пациенток, страдающих хроническим циститом и имеющих феномен Рейно, представляет собой клиническое доказательство действия a1–адреноблокаторов (в нашем случае Сетегис), как средств сосудистой терапии, восстанавливающих вегетативную регуляцию отделов центральной нервной системы. Отмена терапии через 2 месяца четко демонстрирует запуск механизма, обеспечивающего нормализацию обменных процессов и сохранение положительных гемодинамических изменений. Нами отмечено, что с началом приема a1–адре­ноблокаторов уменьшается число эпизодов хронического цистита, а затем регистрируется также длительная ремиссия после отмены терапии. Данный факт можно объяснить только тем, что изменился фон, на котором происходили эпизоды обострения хронического цистита вследствие улучшения периферического кровообращения и восстановления вегетативной регуляции со стороны спинного мозга.

Уменьшение градиента температур на конечностях в процессе лечения указывает на мягкий сосудистый эффект a1–адреноблокаторов, достигающий пика не ранее 5–й недели приема и более выраженный на дистальных участках рук и ног. При этом нивелирование разницы температур на левой и правой сторонах подтверждает предположение о центральности механизма действия a1–адреноблокаторов и восстановлении церебрального контроля над периферическим кровообращением.

Устранение или уменьшение неврологической симптоматики, в частности, гиперрефлексии коленных рефлексов, гиперестезии дерматомов на нижних конечностях при отсутствии в анамнезе травм и грубых неврологических нарушений, также говорит о непосредственном влиянии a1–адреноблокатора Сетегис на управляющие структуры центральной нервной системы, опосредованно – через восстановление рефлекторной активности и устранение хронической недостаточности кровообращения.





Литература
1. Мартынов Ю.С., Водопьянов Н.П., Васильченко Н.П. Нервная система при заболеваниях органов малого таза женщин. М., 1989, 96 с.
2. Вишневский Е.Л., Данилов В.В. Комбинированная фармакотерапия гиперактивного мочевого пузыря у женщин. // Врачебное сословие, №6, 2005.стр. 9–14.
3. Гомберг В.Г., Надь Ю.Т., Ефимова В.В. Применение теразозина (Сетегис) в лечении гиперактивного мочевого пузыря и ургентной инконтиненции у пожилых женщин // Рус. мед. журн: РМЖ.– 2005.– Т 13, №9 (233)– С. 606–607.
4. Е.В. Кульчавеня, Е.В. Брижатюк. Влияние а–блокатора Сетегис (теразозин) на микроциркуляцию в стенке мочевого пузыря // Рус. мед. журн.: РМЖ.– 2003.–Т 11, №4.–С. 226–228.
5. Лоран О.Б., Вишневский Е.Л., Вишневский А.Е., Данилов В.В. Влияние доксазозина на функцию мочевого пузыря у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы / // Материалы симпозиума «Современные подходы к лечению гиперплазии простаты и эректильной дисфункции».– Омск, 1999.– С.14–19.
6. Скоромец Е.И., Скоромец А.П., Скоромец Т.А. Топическая диагностика заболеваний нервной системы. // «Политехника» СПБ.: 2004.–С.389–391.
7. Вегетативные расстройства: клиника, лечение, диагностика. / Под ред. А.М. Вейна.–М.: Медицинское информационное агентство, 1998.
8. Общая физиология нервной системы. В серии: «Руководство по физиологии». Академия наук СССР. «Наука». Л., 1979 г. Стр. 237.
9. Клиническая нейрофизиология. В серии: «Руководство по физиологии». 1972г. «Наука», Л., Стр. 164, Стр. 262.
10. Сосудистые заболевания нервной системы под редакцией академика АМН СССР Е.В. Шмидта. «Медицина», М., 1975, стр. 399, стр. 521.
11. Никифоров А.С., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. Клиническая неврология Т. 1. М.: Медицина 2002 г. Стр. 99.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak