К вопросу о профилактике рецидивов инфекции мочевых путей у детей

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №12 от 07.06.2006 стр. 925
Рубрика: Урология

Для цитирования: Зоркин С.Н., Пинелис В.Г., Гусарова Т.Н., Арсеньева Е.Н. К вопросу о профилактике рецидивов инфекции мочевых путей у детей // РМЖ. 2006. №12. С. 925

Воспалительные заболевания органов мочеполовой системы занимают одно из первых мест среди заболеваний детского возраста. Это объясняется особенностью строения, кровоснабжения, иннервации мочевыводящих путей у детей, а также возрастной дисфункцией иммунной системы ребенка. Необходимо отметить, что в последние десятилетия распространенность инфекций мочевых путей (ИМП) возросла, особенно в экологически неблагоприятных районах.

В России частота распространения ИМП составляет около 1000 случаев на 100000 населения. К сожалению, довольно часто инфекции мочевых путей имеют тенденцию к хроническому, рецидивирующему течению. У 50% девочек отмечается рецидив инфекции в течение года после дебюта заболевания, у 75% – в течение 2–х лет. У мальчиков рецидивы инфекции встречаются реже, преимущественно на первом году жизни (15–20%), старше 1 года рецидивы встречаются меньше.
В детском возрасте инфекции мочевой системы в 80% случаев развиваются на фоне врожденных аномалий верхних и нижних мочевых путей, при которых имеются нарушения уродинамики. Чаще всего это гидронефрозы, пузырно–мочеточниковые рефлюксы, мегауретеры. К сожалению, и в настоящее время, в эпоху высоких технологий, диагностика этих заболеваний часто проводится с опозданием – тогда, когда они осложняются инфекцией мочевыводящих путей.
Без нарушения защитных факторов макроорганизма трудно представить в настоящее время возможность развития ИМП, основным проявлением которой является микробно–воспалительный процесс в тубулоинтерстициальной ткани – пиелонефрит. Течение ИМП на фоне урологических аномалий может приводить к таким осложнениям, как артериальная гипертензия, нефросклероз, и как следствие – к хронической почечной недостаточности.
По отечественным данным, 70% от общего числа пациентов, получающих хронический гемодиализ, являются больные, у которых ИМП возникла на фоне врожденных аномалий мочевой системы.
Доказано, что ИМП чаще всего вызывается одним видом микроорганизма (при обнаружении нескольких видов микробов необходимо исключить погрешности сбора и транспортировки мочи в лабораторию). Однако при хроническом течении инфекции могут определяться микробные ассоциации.
Наиболее частым возбудителем внебольничной инфекции мочевыводящей системы у детей во всех возрастных группах, по данным мировой литературы, является Е. coli (представитель семейства энтеробактерий). Она выявляется в 80% случаев. Другие патогены встречаются гораздо реже: выделяют Proteus mirabilis (преимущественно у мальчиков – около 30%), Klebsiela spp. (у детей раннего возраста), Enterobacter spp., Pseudomonas spp. (обнаруживаются менее чем в 2% случаев).
Исследования нашей клиники (2004–2005 гг.) показывают, что у амбулаторных больных острая инфекция мочевой системы в 49% случаев вызывается Е. coli, в 10,6% – Proteus spp., в 10,6% – Klebsiela spp., с такой же частотой – Enterobacter spp. (рис. 1). Антибактериальная терапия таких больных может проводиться эмпирически, основываясь на данных антибиотикочувствительности основных уропатогенов, циркулирующих в конкретном регионе в данный период наблюдения, и на клиническом статусе пациента.
Необходимо помнить, что у ряда детей, находящихся в урологическом стационаре, развиваются инфекционные осложнения, обусловленные хирургическим или диагностическим вмешательством.
Поэтому бактериальный спектр возбудителей инфекций мочевой системы у больных урологического стационара отличается от такового у острых амбулаторных больных по причине длительности инфекционного процесса, частых госпитализаций в стационары для проведения комплекса диагностических процедур и хирургического лечения, использования дренажей. Необходимо учитывать локальные особенности циркулирующей в этих стационарах микрофлоры.
У таких больных этиологическая значимость Е. coli значительно снижается (до 26%) за счет увеличения и/или присоединения таких проблемных возбудителей, как Pseudomonas spp. (23%), Enterococcus spp. (12%), неферментирующие грамотрицательные бактерии (11%) и др. (рис. 2). Чувствительность этих возбудителей к антибактериальным препаратам часто непредсказуема, так как зависит от ряда факторов, в том числе, как уже указывалось, от особенностей циркулирующих в данном стационаре внутрибольничных штаммов микроорганизмов и от того, что внутрибольничные штаммы часто заменяют собственную микрофлору, инфицируя мочевыводящую систему в результате диагностических и лечебных манипуляций.
Симптоматика ИМП у детей старшего возраста сходна с той, что встречается у взрослых: дискомфорт при мочеиспусканиях, частые или редкие микции, недержание мочи, изменение цвета, прозрачности мочи, боли над лобком или в поясничной области, повышение температуры. У детей периода новорожденности в первую очередь обращают на себя внимание общесоматические симптомы: отсутствие прибавки в весе, снижение аппетита, беспокойство, плохой сон, может быть нарушение акта мочеиспускания и субфебриллитет.
В период новорожденности ИМП чаще встречается у мальчиков (около 3%), в более старшем возрасте чаще болеют девочки (на 1 году жизни – 2,7%, среди дошкольников – 4,7%, у школьников 1,2–1,9%). Соотношение частоты заболеваний ИМП у девочек и мальчиков первого года жизни будет как 1:2, в более старшем возрасте девочки болеют в 10 раз чаще, что объясняется анатомическими особенностями нижних мочевых путей.
По существующей классификации инфекции мочевых путей подразделяются на острый и хронический пиелонефрит, когда в патологический процесс вовлекается паренхима почек, и инфекции собственно мочевыводящих путей (лоханок, мочеточников, мочевого пузыря и уретры).
Предметом острых дискуссий до настоящего времени остается вопрос о принципах противорецидивной терапии и ее эффективности у детей, страдающих ИМП. Несмотря на наличие современных антибиотиков и химиотерапевтических препаратов, позволяющих быстро и эффективно справляться с инфекцией и уменьшать частоту рецидивов путем назначения на длительный период препаратов в низких профилактических дозах, лечение рецидивов ИМП все еще представляет собой довольно сложную задачу. Это обусловлено:
– ростом резистентности микроорганизмов, вызывающих инфекцию, особенно при применении повторных курсов;
– побочными эффектами препаратов, такими как аллергические реакции, диспептические расстройства и др.;
– способностью антибиотиков вызывать иммуносупрессию организма;
– длительные курсы приема препарата значительно снижают комплаентность.
Для применения в медицинской практике в 50–60–х годах ХХ века был предложен ряд различных производных 5–нитрофурана. Затем, в связи с введением в клиническую практику большого числа высокоэффективных химиотерпевтических препаратов в других классах химических веществ, которые превышали по степени активности нитрофураны и имели ряд преимуществ по фармакокинетическим и токсикологическим характеристикам, интерес к препаратам рассматриваемой группы снизился. Тем не менее до сих пор нитрофураны применяются в медицинской практике. По–прежнему представляет практический интерес один из первых нитрофуранов – фуразидин. Однако опыт применения препаратов данной группы в настоящее время не удовлетворяет практикующих врачей. Достижения, полученные в изучении патогенеза ИМП, показывают, что альтернативным подходом в лечении инфекций мочевых путей является стимуляция собственных иммунных механизмов пациента, направленных против патогенной флоры, с помощью иммунотерапевтических препаратов.
Одним из таких препаратов является лиофилизированный белковый экстракт, полученный путем фракционирования щелочного гидролизата некоторых штаммов E. coli. Данный препарат носит название Уро–Ваксом.
Механизм действия данного препарата заключается в следующем:
1) активизирует способность макрофагов уничтожать бактерии в дозозависимом режиме;
2) обеспечивает защиту против инфекций, вызываемых Е. coli и Pseudomonas spp. ;
3) участвует в развитии иммунной реакции Th1–типа;
4) повышает функциональную активность полиморфноядерных клеток.
Проведенные иммунофармакологические исследования показали, что Уро–Ваксом обладает следующим действием.
В организме человека происходит стимуляция Т–лимфоцитов, индуцируется образование эндогенного интерферона и увеличивается содержание IgA, в том числе и в моче.
In vitro отмечена стимуляция метаболической и функциональной активности макрофагов, что способствует высвобождению различных лимфокинов (IL–2, IL–6, THF).
В эксперименте на животных доказано, что Уро–Ваксом вызывает защитное действие от экспериментальных инфекций, оказывает стимулирующее действие на макрофаги, иммунокомпетентные клетки в Пейеровских бляшках и В–лимфоциты, а также увеличивает содержание IgA, в том числе в моче.
Проведенные ранее клинические исследования у взрослых больных показали, что Уро–Ваксом уменьшает частоту рецидивов инфекций мочевого тракта, в особенности нижних мочевых путей.
В нашей клинике для изучения эффективности данного препарата дети с различными формами ИМП были разделены на две группы.
В I группе дети получали уросептик (фуразидин) в сочетании с плацебо.
Во II группе в комплексе с фуразидином назначался препарат Уро–Ваксом один раз в сутки. Курс лечения составил 3 месяца.
Для обследования отбирались дети, у которых микробным возбудителем инфекции мочевых путей явилась E. сoli, титр которой был значимым (свыше 100000 микробных тел в мл мочи), что являлось неоспоримым доказательством наличия микробно–воспалительного процесса в мочевой системе. Также это были дети с частыми обострениями ИМП – до 2–3 раз в год (рис. 3).
Для оценки эффективности препарата «Уро–Ваксом» использовались лабораторные, микробиологические и иммунологические показатели, которые изучались в динамике: до лечения, на 7–10 сутки и через 3 месяца после начала лечения.
На основании лабораторных и микробиологических показателей проводилась общая клиническая оценка: сроки нормализации анализов мочи, время элиминации микробного возбудителя, частота рецидивов и длительность ремиссии инфекционного процесса в мочевых путях.
Иммунологические показатели оценивались на основании изучения цитокинового статуса. Определялись: фактор некроза опухоли, интерлейкин – 8 и интерферон– g (рис. 4).
Исследование данных показателей было основано на том, что острое и хроническое воспаление приводит к выделению провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли, интерлейкин–1b и интерлейкин–6.
Эти медиаторы воспаления активируют каскад локальных (внутриклеточных) и системных ответов и, в частности, появление вторичных цитокинов, например, интерлейкина–8. В каскаде иммуномодулирующих ответов на воспаление важная роль придается интерферону–g. Последний является принципиальным активатором функции макрофагов, взаимодействует с цитокинами: обладает синергическим эффектом с фактором некроза опухоли и подавляет продукцию антагонистических цитокинов (интерлейкин–6 и интерлейкин–8).
Литературные данные показывают, что при развитии острых и хронических воспалений содержание провоспалительных цитокинов, интерферона может увеличиваться; что же касается интерлейкина–8, то данные отличаются определенной противоречивостью.
Учитывая, что одним из механизмов действия Уро–Ваксома является его иммуностимулирующее действие, представляло интерес изучить влияние этого фактора на уровень провоспалительных цитокинов, тем более, что в литературе мы не нашли таких данных. У обследованных больных, а также получавших плацебо до назначения препарата и через 7–10 дней после, натощак собиралась венозная кровь, и в сыворотке определяли содержание фактора некроза опухоли, интерферона–g и интерлейкина–8, с помощью иммуноферментных наборов. Результаты исследований представлены на рисунках 5–7.
Как видно, у больных, принимавших только фуразидин, уровень провоспалительных цитокинов в динамике оказался повышенным и не менялся в течение 7 дней, кроме содержания интерлейкина–8, которое оказалось сниженным. В то же время применение Уро–Ваксома привело к достоверному снижению содержания фактора некроза опухоли и интерферона–g, уровень интерлейкина–8 напротив несколько повысился. Эти результаты подтвердили тот факт, что Уро–Ваксом действительно обладает иммуномодулирующим эффектом, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов и интерферона. Повышение продукции интерлейкина–8, по–видимому, является определенной компенсацией на прием препарата, но окончательное суждение по этому вопросу требует дополнительных исследований.
Данные таблицы 1 показывают, что комплексное назначение фуразидина в сочетании с Уро–Ваксомом приводит к более быстрой и длительной ремиссии в течении ИМП, чем при проведении традиционной терапии.
Это, в первую очередь, подтверждает высокую эффективность препарата Уро–Ваксом как составной части комплексной терапии ИМП у детей. В группе детей, получавших фурагин с Уро–Ваксомом, более чем в 80% случаев была достигнута элиминация микробного возбудителя E. coli в течение первых пяти дней терапии. У детей, получающих изолированную антибактериальную терапию (фурагин), как правило, санация наступала позже – на 7–9 сутки. Количество рецидивов заболевания было значительно снижено. За 6–тимесячный период наблюдения за детьми, у которых была достигнута клинико–лабораторная ремиссия заболевания, у 17 из 20 детей не отмечалось изменений в анализах мочи. Стерильными оставались и контрольные посевы мочи. У детей II группы более чем в 90% случаев сохранялась стойкая ремиссия заболевания.
Таким образом, высокая распространенность ИМП в детском возрасте, возрастная дисфункция иммунной системы ребенка требуют поиска новых препаратов, способных оказывать не только антибактериальное действие на возбудителя воспалительного процесса, но и иммуномодулирующий эффект. Наши исследования показали высокую эффективность препарата Уро–Ваксом в комплексной терапии ИМП, особенно в случае непрерывно–рецидивирующего течения. Мы считаем целесообразным дальнейшее изучение клинической эффективности данного препарата с определением оптимальных дозировок при моно– или комбинированной терапии, а также возможность применения Уро–Ваксома с целью профилактики инфекции после операций на мочевых путях или инвазивных манипуляций.


Литература


1. Страчунский Л.С. Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных. Материалы международного симпозиума, М., 1999; 29–32.
2. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Страчунский Л.С. и др. Практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций мочевой системы внебольничного происхождения у детей. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2002; 4 (4): 337–46.
3. Лопаткин Н.А., Деревянко И.И. Программа антибактериальной терапии острого цистита и пиелонефрита у взрослых. Инфекции и антимикроб. тер. 1999; 1 (2): 57–8.
4. Набер К.Г., Бергман Б., Бишоп М.К. и др. Рекомендации Европейской ассоциации урологов по лечению инфекций мочевыводящих путей и инфекций репродуктивной системы у мужчин. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2002; 4 (4): 347–63.
5. Переверзев А.С., Россихин В.В., Адаменко А.Н. Клиническая эффективность нитрофуранов в урологической практике. Здоровье мужчины, 2002; 3: 1–3.
6. Goodman and Gilman”s The Pharmacological Basis of Therapeutics, Eds. J.C.Hardman, L.E.Limbird., 10th ed, New York, London, Madrid, 2001.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak