Клиническая фармакология ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа и их место в фармакотерапии эректильной дисфункции

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №29 от 16.12.2014 стр. 2089
Рубрика: Урология

Для цитирования: Бабанов С.А., Бараева Р.А. Клиническая фармакология ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа и их место в фармакотерапии эректильной дисфункции // РМЖ. 2014. №29. С. 2089

Механизм эрекции – это сложный физиологический процесс, обеспечивающийся совместной деятельностью гладкомышечных элементов, сосудистой, нервной и эндокринной систем [1]. Эректильная дисфункция (ЭД) – постоянная или временная (не менее 3 мес.) неспособность достигнуть или сохранить эрекцию, достаточную для проведения успешного полового акта. Это состояние не представляет опасности для жизни, однако существенно влияет на качество жизни пациента и его окружающих и затрагивает физическую и психическую составляющие здоровья [2].

Хотя термин ЭД используется как эквивалент термина «импотенция», применение первого из них более корректно, поскольку он указывает только на неспособность достигать и поддерживать эрекцию и не затрагивает личностные особенности мужчины.

По данным эпидемиологических исследований, среди мужчин всех возрастов распространенность ЭД составляет от 10 до 20%. При этом если после 21 года расстройства эрекции выявляются у каждого 10-го мужчины, то после 60 лет каждый 3-й мужчина вообще не способен выполнить половой акт. От 75 до 85% пациентов с ЭД не обращаются за лечением [3]. К 2020–2025 гг., по прогнозу ВОЗ, число мужчин, страдающих ЭД, превысит 300 млн [4]. Наибольший прирост ожидается в развитых странах [3].

ЭД существенно влияет на физическое и психологическое состояние мужчины, нарушает его качество жизни, ухудшает психологический климат в семье.
Факторы риска. Факторами риска развития ЭД могут быть сердечно-сосудистые, эндокринные, неврологические заболевания, профессиональные поражения, побочное действие лекарственных средств, злоупотребление алкоголем, системные поражения, психологические причины [5–27]. Классификация и наиболее распространенные причины ЭД представлены в таблице 1.
Так, одно из самых цитируемых исследований XXI в. – Массачусетское исследование старения мужчин «A Population-Level Decline in Serum Testosterone Levels in American Men» (MMAS, 2006) – позволило получить данные как о частоте андрогенного дефицита в большой популяции мужчин, так и о влиянии на него различных факторов: у 52% мужчин с андрогенным дефицитом имелось одно (или более) хроническое заболевание, 25% оказались курильщиками, у 22% отмечалось ожирение, а еще 22% респондентов сообщали о длительном приеме каких-либо лекарственных препаратов [5].
В настоящее время мировая популяция переживает настоящую «неинфекционную эпидемию» болезней цивилизации, среди которых наибольшую тревогу вызывает неуклонный и плохо контролируемый рост распространенности метаболического синдрома, называемого еще «синдромом изобилия» [Mehnert A., 1968] или «смертельным квартетом» [Kaplan J., 1989], а также ассоциированных с ним кардиоваскулярных рисков и андрогенного дефицита. При этом связь между основными компонентами метаболического синдрома, кардиоваскулярными рисками, нарушенной толерантностью к глюкозе и андрогенным дефицитом настолько тесная, что дефицит мужских половых гормонов некоторые исследователи в настоящее время считают целесообразным рассматривать как дополнительный компонент метаболического синдрома у мужчин [6–8]. Доказано, что длительность течения сахарного диабета (СД) также коррелирует со степенью тяжести ЭД: число пациентов с тяжелой степенью ЭД увеличивается от 30,8% для мужчин с длительностью СД менее 5 лет до 72,2% при длительности СД более 20 лет [9, 10]. Доказано, что риск возникновения ЭД при СД в 3 раза выше, чем в здоровой популяции [11]. По данным Эндокринологического научного центра РАМН, среди больных, обращающихся по поводу ЭД как единственного заболевания, при обследовании СД впервые выявляется более чем в 10% случаев [12].

Также развитие ЭД характерно при ряде сердечно-сосудистых заболеваний (ишемической болезни сердца с инфарктом и без инфаркта в анамнезе, артериальной гипертензии, аритмий различного генеза и локализации, облитерирующего атеросклероза нижних конечностей, застойной сердечной недостаточности) [14, 15].
Также значительная роль (от 10 до 19% случаев) в развитии ЭД принадлежит нейрогенным расстройствам [15]. Такие заболевания и состояния, как инсульт, черепно-мозговая травма, болезнь Паркинсона, опухоли, затрагивающие медиальную преоптическую область, паравентрикулярные ядра гипоталамуса, варолиев мост, достаточно часто приводят к развитию ЭД [16, 17].
Сексуальную функцию 117 больных, перенесших инсульт, изучали J.T. Korpelainen et al. [18]. До инсульта у 97% мужчин не было эректильных расстройств, после него частота ЭД составила 14%. Причинами ухудшения сексуальной жизни оказались нарушения движения и чувствительности, снижение либидо и боязнь повторного инсульта. Сексуальная дисфункция отмечается у 50–60% больных, перенесших черепно-мозговую травму, и характеризуется полиморфностью клинических проявлений в связи с высокой частотой встречаемости различных сопутствующих синдромов: неврастенического, психастенического, истерического [19]. При болезни Паркинсона частота ЭД составляет 37–65%. При этом у большинства мужчин с болезнью Паркинсона ЭД развивается после моторных нарушений (поздние немоторные проявления). Это отличает их от больных с мультисистемной атрофией, при которой ЭД наблюдается до развития моторных расстройств [20]. Считается, что ЭД у больных рассеянным склерозом может возникать вследствие десинхронизации в работе неповрежденных отделов головного и спинного мозга и повреждения проводящих путей по причине центральной демиелинизации.

Кроме того, при всех вышеперечисленных неврологических заболеваниях на половую функцию оказывают влияние и другие проявления основного заболевания: быстрая утомляемость, наличие спастических или атонических парезов, выраженные нарушения настроения (депрессия, эйфория). Также на сексуальную функцию влияют нарастание степени инвалидизации и недостаточное понимание со стороны партнера [21].
Выраженная ЭД может наблюдаться и при различных профессиональных поражениях, прежде всего при вибрационной болезни от воздействия общей вибрации, для которой характерно формирование периферического ангиодистонического синдрома, в большей степени выраженного на нижних конечностях [22]. Кроме того, развитие ЭД возможно при холодовом ангионеврозе, работе в условиях систематического переохлаждения, воздействия охлаждающего микроклимата (сочетание параметров, при котором имеет место превышение суммарной теплоотдачи в окружающую среду над величиной теплопродукции организма, приводящее к образованию общего и/или локального дефицита тепла в теле человека (>2 Вт)). В условиях охлаждающего микроклимата находится большое количество людей, занятых наружными работами или работами на открытом воздухе в холодный период времени (зимой, ранней весной, поздней осенью): нефтяники, газовики, строители зданий, мостов, железных дорог, туннелей, лесозаготовители, сельскохозяйственные рабочие, работники горнорудных и угольных карьеров [22, 23]. Нарушения эректильной функции возможны и при развитии периферического ангиодистонического синдрома в случае поражения ультразвуком, при пояснично-крестцовой радикулопатии с тазовыми нарушениями, последствиях хронических интоксикаций (как следствие развития депрессивных состояний при интоксикациях свинцом, тетраэтилсвинцом, ртутью, продуктами производства синтетического каучука) [25].
Развитие ЭД возможно при таком известном профессиональном поражении, как винилхлоридная болезнь, при котором частые и продолжительные воздействия высоких концентраций винилхлорида приводят к формированию уже на протяжении первых лет и даже месяцев склеродермоподобного синдрома. Для указанной болезни (как и для системной склеродермии) характерно развитие синдрома Рейно, протекающего с акроспастическими реакциями и акроостеолизом концевых фаланг пальцев рук [26]. Формирование стойкой ЭД может быть проявлением побочного действия некоторых фармакологических групп лекарственных средств, в частности β-адреноблокаторов, психотропных лекарственных средств, относящихся к группам нейролептиков с преимущественным седативным действием, транквилизаторам, антидепрессантам с преимущественно седативным действием, нормотимиков [27].
Клинические проявления. Основными признаками ЭД являются: трудности в достижении или поддержании эрекции; слабость эрекции; поддержка эрекции достигается только сознательным усилием. Также больные отмечают, что утренняя эрекция становится менее частой и твердой.

Диагностика. В диагностике ЭД важны жалобы больного на расстройства сексуальной функции, обусловленные снижением эрекции, ее силы и частоты возникновения. При активном выявлении ЭД используются:
1. Анкетирование с применением наиболее распространенных и простых валидных опросников по выявлению возможных клинических симптомов андрогенного дефицита – шкалы оценки снижения уровня андрогенов [J.E. Morley, 1993], шкалы твердости эрекции, шкалы выраженности ЭД (международный индекс ЭД, международный индекс эректильной функции (МИЭФ-5)) (табл. 2–4).
2. Однократное скрининговое определение уровня общего тестостерона в образце утренней венозной крови радиоиммунным методом. При этом целесообразно за нижнюю границу нормального референтного значения уровня общего тестостерона крови принимать показатель, равный 3,46 нг/мл (ISSAM, 2011).
С учетом роли в формировании ЭД сердечно-сосудистых и метаболических нарушений важным представляется определение уровня липидов и глюкозы.
При этом следует учитывать, что пациент с ЭД может быть пациентом не только сексолога, андролога, репродуктолога или уролога, но и эндокринолога, сосудистого хирурга, невролога, терапевта, врача общей практики, кардиолога, профпатолога, что определяет необходимость знаний данными специалистами вопросов репродуктивного и сексуального здоровья мужчин.
Фармакотерапия. В фармакотерапии ЭД достаточно длительное время используются такие пероральные препараты, как йохимбина гидрохлорид, L-аргинин, женьшень, препараты местного применения (2% нитроглицерин, 15–20% гель папаверина). Также может применяться интракавернозное введение папаверина. При противопоказаниях к фармакотерапии используется местная вакуум-терапия (но ее применение сдерживается риском травматизации). При тяжелой ЭД, при неэффективности фармакотерапии применяется фаллопротезирование.
В настоящее время в терапии ЭД на первое место вышли препараты, относящиеся к группе ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5): силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил, аванафил [30, 31]. Данный класс таблетированных препаратов очень быстро завоевал позиции в качестве средств первой линии лечения больных с ЭД [30]. Во многом появление именно этого эффективного класса фармакологических препаратов способствовало переходу в профессиональном сообществе от термина «импотенция», имевшего оттенок безысходности, к термину «эректильная дисфункция», подразумевающему корригируемость, решаемость проблемы данного заболевания (состояния).

Одним из препаратов, относящихся к группе иФДЭ–5, является препарат Динамико (силденафил). Препарат производится группой компаний «Тева» – мировым лидером по производству высококачественных дженериков. Таблетка препарата Динамико, произведенного в соответствии с нормами GMP (Good Manufacturing Practice), представляет собой таблетку силденафила (силденафила цитрат, в пересчете на силденафил – 25 мг или 50 мг, или 100 мг в таблетке) с модифицированным составом. Применение силденафила обеспечивает качественную эрекцию, минимум побочных эффектов и отсутствие привыкания [32, 39, 45].
Зачастую больные ЭД испытывают определенные опасения относительно привыкания к препаратам и возникновения возможных побочных явлений. В этой связи применение силденафила (Динамико) нам представляется наиболее перспективным.

Среди препаратов иФДЭ-5 силденафил по праву считается наиболее изученным и проверенным временем. Так, по состоянию на начало апреля 2014 г. в базе данных клинических исследований [www.clinicaltrials.gov] было зарегистрировано 428 исследований силденафила, 124 исследования тадалафила, 78 исследований варденафила, 29 исследований уденафила и 20 исследований аванафила.
Немаловажно, что в рамках крупных мультицентровых исследований высокая эффективность и безопасность силденафила были установлены не только в общей популяции больных с ЭД, но и у больных с ЭД в сочетании с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, СД, гиперлипидемией, после простатэктомии, с депрессией, рассеянным склерозом, травмой спинного мозга и находящихся на гемодиализе [33, 34].
В случае возникновения нежелательных явлений их длительность определяется продолжительностью действия препарата. Так, по данным J. Taylor et al., нежелательные эффекты после приема силденафила сохранялись в среднем 3,9 ч, варденафила – в среднем 7,7 ч, тадалафила – в среднем 14,9 ч [35].
При оценке эффективности иФДЭ-5, по данным опросника МИЭФ-5, установлено, что способность пациентов к пенетрации при использовании силденафила 100 мг увеличивалась по сравнению с плацебо в 20 раз, варденафила 20 мг – в 7,5 раза, тадалафила – в 1,4 раза [36]. По данным другого исследования, у 81% пациентов, получавших силденафил, имела место хотя бы одна удачная попытка полового акта, доля удачных попыток у этих пациентов составляла 80% [37]. Проведенный J. Mulhall et al. анализ клинических исследований у больных, страдающих ЭД, продемонстрировал, что эффективно увеличивая твердость полового члена, силденафил существенно повышает уверенность и самооценку мужчин, что, собственно, является ключевыми ориентирами в терапии данной категории пациентов [38]. Таким образом, высокая эффективность и безопасность терапии больных ЭД силденафилом сегодня не вызывают сомнений.

В настоящее время показанием к применению препарата Динамико является лечение ЭД, характеризующейся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта. Препарат используется внутрь, примерно за 1 ч до сексуальной активности, по 50 мг 1 р./сут. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг [39].
Противопоказаниями к применению препарата являются гиперчувствительность к силденафилу или любому другому компоненту препарата, одновременный прием донаторов NO или нитратов, ритонавира; наследственные дегенеративные заболевания сетчатки; тяжелая печеночная недостаточность, возраст до 18 лет. Также противопоказан прием препарата пациентам, для которых сексуальная активность нежелательна, в т. ч. с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями; с потерей зрения на один глаз вследствие передней ишемической оптической нейропатии неартериального генеза; пациентам женского пола.
При использовании в терапии ЭД препаратов, относящихся к группе иФДЭ-5, возможно развитие таких побочных эффектов, как боль в спине, миалгия, дискомфорт в груди, покраснение глаз, заложенность носа, головокружение, нарушение зрения, диспепсия, приливы, головная боль, нарушение цветовосприятия.

Следует отдельно остановиться на таком побочном эффекте, как привыкание, под которым понимается психическая и физическая зависимость пациента от приема препарата (dependence) и/или снижение чувствительности к препарату после его многократного использования (толерантность). Психическая и физическая зависимость характеризуется поведенческими и другими реакциями, в т. ч. желанием принимать препарат постоянно или периодически с целью получения терапевтического эффекта. Согласно определению Комитета ВОЗ по лекарственной зависимости [40], толерантность – это снижение чувствительности к препарату после его повторного употребления; при этом требуются повышенные дозы препарата для того, чтобы вызвать эффект такой же интенсивности, которая раньше достигалась меньшей дозой. Физическая и психическая зависимость, а также лекарственная толерантность рассматриваются как побочные эффекты лекарственных препаратов.

Доказательства отсутствия таких побочных эффектов, как зависимость и толерантность можно получить из инструкций по медицинскому применению препаратов силденафила, а также из проведенных клинических исследований силденафила. Инструкция по медицинскому применению зарегистрированного и разрешенного к обращению на рынке лекарственного препарата содержит сведения о возможных побочных эффектах лекарственного препарата, развитие которых было доказано в рамках предрегистрационных и пострегистрационных исследований данного препарата, а также в процессе осуществления фармаконадзора за лекарственными препаратами, находящимися в обращении на рынке. В инструкции по медицинскому применению оригинального препарата силденафила в разделе «Побочные эффекты» не указаны зависимость и толерантность [41].
В отношении клинической изученности эффективности и безопасности силденафил является самым изученным веществом из группы иФДЭ-5.
Специальных исследований, посвященных изучению развития лекарственной толерантности к силденафилу или способности силденафила вызывать зависимость, не предпринималось. Возникновение этих побочных действий можно отследить в рамках изучения безопасности в целом препаратов силденафила.

Последняя научная публикация анализа безопасности силденафила [42] включает 67 клинических двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (более 7500 пациентов, ЭД психогенного характера или смешанной этиологии, продолжительность приема препарата в большинстве исследований – менее 1 года), а также информацию из базы данных о безопасности силденафила (39 277 пациентов), содержащей все заявленные случаи возникновения побочных реакций при приеме препарата и полученной от производителя. Ни в одном из проанализированных клинических исследований не было отмечено возникновение привыкания или зависимости. Отсутствие доказательств развития толерантности по отношению к эректогенному эффекту силденафила также подтверждается результатами долгосрочного (более 4-х лет) открытого исследования силденафила (полностью завершили исследование 584 пациента, ЭД была либо психогенная, либо органическая, силденафил принимали в дозах 25–100 мг, эффективность и безопасность препарата оценивались по опросникам) [37]. Однако в базе данных производителя о безопасности силденафила в 0,15% случаев было отмечено возникновение психологической зависимости от данного препарата. Таким образом, анализ данных по изучению безопасности силденафила показывает, что нет доказательств того, что к нему развивается зависимость или толерантность.

В другом исследовании участвовали 216 мужчин с ЭД психогенной или смешанной этиологии. Сначала они принимали силденафил в течение 16 нед. в дозировке 10–100 мг/сут (преимущественно – 100 мг/сут). Затем исследователи в одной группе сохранили прием препарата, а в другой заменили его на плацебо и проводили исследование как двойное слепое. В таком виде исследование продолжалось еще 8 нед. В плацебо-группе эректильная функция снижалась до начального уровня (как до приема препарата). Эти данные показывают, что препарат не вызывает как минимум физиологической зависимости (иначе эректильная функция падала бы ниже базового уровня) [43].
В одном из исследований силденафила, продолжавшемся 2 года и включавшем 114 пациентов с ЭД органического характера и 47 пациентов с ЭД неопределенной этиологии, исследователи делают выводы о возможном развитии толерантности (тахифилаксии) к силденафилу и о том, что этот препарат теряет свой эффект через 2 года приема у 17% пациентов, а 20% пациентов через 2 года вынуждены увеличивать дозировку [44]. Однако исследование было проведено без контрольной группы, в нем участвовали пациенты с тяжелыми формами ЭД, тяжесть заболевания могла за 2 года усугубиться, что вызывало повышение дозы препарата. Как минимум эти недостатки дизайна исследования не позволяют определенно говорить о развитии толерантности к силденафилу при длительном приеме.

Таким образом, в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях по изучению безопасности силденафила как при краткосрочном, так и при длительном применении (до 4 лет) не было показано, что данный препарат вызывает зависимость и толерантность. Единственное исследование, показывающее, что при 2-летнем использовании препарата развиваются рассматриваемые побочные действия, имеет ряд недостатков дизайна, которые не позволяют определенно говорить о развитии толерантности к силденафилу при длительном применении. Поэтому кажется правомерным говорить, что с учетом имеющихся в настоящий момент результатов исследований безопасности силденафила нет убедительных данных, подтверждающих развитие привыкания (зависимости и толерантности) к данному препарату.
Заключение. Проведенные исследования и накопленные научные данные позволяют сегодня достаточно четко определить роль и значение в терапии ЭД современных препаратов, улучшающих копулятивную функцию и гармонию сексуальных отношений. Препаратом выбора является дженерик силденафила Динамико (фармацевтическая компания «Тева», Израиль). Применение силденафила (Динамико), несомненно, способно улучшить сексуальное здоровье мужчин. Препарат имеет широкие перспективы для клинического применения.






Литература
1. Верткин А.Л., Водолазкая А.Н., Галкин И.В. и соавт. Эректильная дисфункция: лечение и профилактика // Медицинский совет. 2010. № 3–4. С. 38–41.
2. Feldman H.A., Goldstein I., Hatzichristou D.G. et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study // J Urol. 1994. Vol. 151. Р. 54–61.
3. Moncada I. LUTS: A risk factor for sexual dysfunction in the BPH patient // Eur. Urol. 2003. Vol. 2. № 10. Р. 3–8.
4 Chew K.K., Earle C.M., Stuckey B.G.A. et al. Erectile dysfunction in general medicine practice: prevalence and clinical correlates // Int J Impot Res. 2000. Vol. 12. P. 41–45.
5. Feldman H.A., Goldstein I., Hatzichristou D.G. et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study // J Urol. 1994. Vol. 151. P. 54–61.  
6. Вербовой А.Ф. Метаболический синдром. Самара: Волга-Бизнес, 2010. 48 с.
7 Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А., Греков Е.А. и соавт. Метаболический синдром и доброкачественная гиперплазия предстательной железы: единство патофизиологических механизмов и новые перспективы патогенетической терапии // Consilium Medicum. 2012. № 7. С. 19–24.
8. Тюзиков И.А. Новые патогенетические подходы к диагностике заболеваний предстательной железы у мужчин с ожирением, андрогенным дефицитом и диабетической нейропатией // Андрология и генитальная хирургия. 2011. № 4. С. 34–39.
9. Вербовой А.Ф., Скудаева Е.С., Шаронова Л.А. и соавт. Поздние осложнения сахарного диабета, диагностика и лечение. Самара: Волга-Бизнес, 2012. 60 с.
10. Vinik A., Richardson D. Erectile dysfunction in diabetes // Diabetes Rev. 1998. Vol. 6. N. 1. P. 16–33.
11. Schiel R., Muller U.A. Prevalence of sexual disorders in a selection–free diabetic population (JEVIN) // Diabetes Res Clin Pract. 1999. Vol. 44. P. 115–121.
12. Нарушения половой функции у мужчин при сахарном диабете / под ред. Коган М.И. М., 2005. 224 с.
13. Щукин Ю.В., Рябов А.Е. Хроническая ишемическая болезнь сердца в пожилом и старческом возрасте. Пособие для врачей. Самара: Волга-Бизнес, 2008. 44 с.
14. Поликлиническая терапия / под ред. И.Л. Давыдкина, Ю.В. Щукина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 688 с.
15. Пушкарь Д.Ю., Юдовский С.О., Тевлин К.П. Консервативное лечение эректильной дисфункции: современные возможности медикаментозной терапии // Фарматека. 2003. № 15 (78). С. 1–4.
16. Крупин В.Н., Белова А.Н. Нейроурология. М.: Антидор, 2005. 464 с.
17. Buzzelli S., de Francesco L., Giaquinto S. et al. Psychological and Medical Aspects of Sexuality Following Stroke // Sexuality and Disability. 1997. № 15 (4). P. 261–270.
18. Korpelainen J.T., Nieminen P., Myllyla V.V. Sexual functioning among stroke patients and their spouses // Stroke. 1999. № 30 (4). P. 715–719.
19. Moreno J.A., Arango L., Gan C. et al. Sexuality after traumatic brain injury: A critical review // NeuroRehabilitation. 2013. № 32 (1). P. 69–85.
20. Sakakibara R., Shinotoh H., Uchiyama T. et al. Questionnaire-based assessment of pelvic organ dysfunction in Parkinson's disease // Auton. Neurosci. 2001. № 92 (1–2). P. 76–85.
21. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. М.: МЕДпресс-информ, 2012. 272 с.
22. Мухин Н.А., Косарев В.В., Бабанов С.А. и соавт. Профессиональные болезни. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 496 с.
23. Косарев В.В., Бабанов С.А. Профессиональные болезни. Руководство для врачей. М. «Бином. Лаборатория знаний». 2011. 422 с.
24. Бабанов С.А., Косарева О.В., Воробьева Е.В. Роль вибрационной болезни в формировании андрогенного дефицита // Медицинский альманах. 2011. № 6. С. 254–255.
25. Бабанов С.А., Татаровская Н.А. Депрессии в клинике профессиональных болезней // Фарматека. 2012. № 19. С. 18–22.
26. Лемешевская Е.П., Савченков М.Ф., Бенеманский В.В. Отдаленные последствия комбинированного воздействия винилхлорида и дихлорэтана (экспериментальное исследование) // Медицина труда и промышленная экология. 2001. № 3. С. 9–12.
27. Косарев В.В., Бабанов С.А. Осложнения фармакотерапии. М.: Инфра-М, 2014. 188 с.
28. Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г., Чалый М.Е. и соавт. Половые расстройства у мужчин. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 112 с.
29. Глыбочко П.В., Свистунов А.А., Россоловский А.Н. и соавт. Эндотелиальная дисфункция у больных мочекаменной болезнью // Урология. 2010. Т. 10. № 3. С. 3–6.
30. Дорофеев С.Д., Панюшкин С.М., Ефремов Е.А. Патогенетическая фармакотерапия эректильной дисфункции // Урология. 2007. № 3. С. 107–111.
31. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А. Практическая андрология. М.: Практическая медицина, 2009. 400 с.
32. Камалов А.А., Осмоловский Б.Е.,  Охоботов Л.А. и соавт. Комбинированное лечение больных эректильной дисфункцией, страдающих расстройствами мочеиспускания // Урология. 2013. № 3. С. 1–4.
33. Bors E., Comarr A.E. Neurological disturbances of sexual function with special reference to 529 patients with SC spinal cord injury // Urol Surv. 1960. Vol. 10. Р. 191–222.
34. Krane R.J., Goldstein I., Saenz de Tejada I. Impotence // N Engl J Med. 1989. Vol. 321. Р. 1648–1659.
35. Taylor J., Baldo O.B., Storey A. et al. Differences in side-effect duration and related bother levels between phosphodiesterase type 5 inhibitors // BJU Int. 2009. Vol. 103. Р. 1392–1395.
36. Gresser U., Gleiter C.H. Erectile dysfunction: comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors sildenafil, vardenafil and tadalafil review of the literature // Eur J Med Res. 2002. Vol. 7. Р. 435–446.
37. McMurray J.G., Feldman R.A., Auerbach S.M. et al. Long-term safety and effectiveness of sildenafil citrate in men with erectile dysfunction // Ther Clin Risk Manag. 2007. Vol. 3. Р. 975–981.
38. Mulhall J., Althof S.E., Brock G.B. et al. Erectile Dysfunction: Monitoring Response to Treatment in Clinical Practice—Recommendations of an International Study Panel // Journal of Sexual Medicine. 2007. Vol. 4. Р. 448–464.
39. Инструкция по медицинскому применению препарата Динамико.
40. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/88183/1/5225032443.pdf (Комитет экспертов ВОЗ по лекарственной зависимости: 28-й доклад (Серия технических докладов ВОЗ, с. 836))
41. Инструкция по медицинскому применению препарата Виагра, РУ П № 015875/01.
42. Giuliano F., Jackson G., Montorsi F. et al. Safety of sildenafil citrate: review of 67 double-blind placebo-controlled trials and the postmarketing safety database // Int J ClinPract. 2010.Vol. 64. № 2. P. 240–255.
43. Christiansen E., Guirguis W.R., Cox D. et al. Sildenafil Multicentre Study Group. Long-term efficacy and safety of oral Viagra (sildenafil citrate) in men with erectile dysfunction and the effect of randomised treatment withdrawal // Int J Impot Res. 2000 Jun. Vol. 12 (3). Р. 177–182.
44. El-Galley R., Rutland H., Talic R. et al. Long-term efficacy of sildenafil and tachyphylaxis effect // J Urol. 2001 Sep. Vol. 166 (3). Р. 927–931.
45. Giuliano F., Jackson G., Montorsi F. et al. Safety of sildenafil citrate: review of 67 double-blind placebo-controlled trials and the postmarketing safety database // Int J Clin Pract. 2010. Vol. 64. № 2. P. 240–255.

FIRE-DYNuro-ART-221214-MEDIA-1100-211215
Статья создана при поддержке ООО «Тева»
За дополнительной информацией обращаться:
OOO «Тева» Россия, 119049, Москва, ул. Шаболовка, д.10, корп. 2
Тел.:+7 (495) 6442234, факс: +7 (495) 6442235, www.teva.ru

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak