Медикаментозная терапия больных гиперплазией простаты с использованием a1–адреноблокаторов

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №29 от 26.12.2007 стр. 2237
Рубрика: Урология

Для цитирования: Григорян В.А., Шпоть Е.В., Султанова Е.А., Дымов А.М. Медикаментозная терапия больных гиперплазией простаты с использованием a1–адреноблокаторов // РМЖ. 2007. №29. С. 2237

Гиперплазия предстательной железы (аденома предстательной железы, ДГПЖ) является одним из наиболее частых заболеваний у мужчин, начиная с 40–50 лет. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о тенденции к увеличению средней продолжительности жизни. В настоящее время предполагаемая средняя продолжительность жизни мужчины в Европе и Северной Америке составляет 72 года. Динамика роста такова, что с 1980 по 2050 г. население в возрасте более 65 лет должно удвоиться и достигнуть 15% от всей человеческой популяции. Таким образом, практически каждый мужчина при достижении определенного возраста будет иметь гистологически выявляемую гиперплазию простаты, и что самое важное, 50% из них будут иметь «симптомы нижних мочевых путей».

Гиперплазия простаты является не только серьезной медицинской, но и большой социальной проблемой. Прогрессирующий характер течения, постепенное усугубление «симптомов нижних мочевых путей» приводят к частым осложнениям, а также, что наиболее важно, отрицательно сказываются на качестве жизни пациентов [2]. В связи с этим не вызывает сомнения важность раннего выявления клинически значимых форм гиперплазии предстательной железы и своевременного назначения адекватного лечения.
До начала 90–х годов XX века оперативные вмешательства, такие как трансуретральная резекция простаты (ТУРП) и ее технические модификации, трансуретральная инцизия простаты (ТУИП), чреспузырная и позадилонная аденомэктомия были основными в лечении гиперплазии простаты. Однако по мере изучения этиологии и патогенеза гиперплазии простаты появились новые эффективные лекарственные средства. Сегодня все препараты, применяемые при гиперплазии простаты, можно разделить на 3 группы: a1–адрено­блокаторы (альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин), ингибиторы 5–a–редук­тазы (финастерид) и много­чис­ленная группа растительных препаратов.
Медикамен­тозная терапия фактически стала самым широко распространенным методом лечения больных доброкачественной гиперплазией простаты. В результате ее применения существенно снизилось количество оперативных вмешательств по поводу гиперплазии простаты. Так, к примеру, в США число трансуретральных и открытых аденомэктомий уменьшилось с 250 тыс. в 1987 г. до 88 тыс. в 2000 году [4]. Аналогичные тенденции прослеживаются и в других странах, в том числе и в России.
Основными показаниями для назначения медикаментозного лечения являются [1]:
1. Наличие симптомов ДГПЖ любой степени выраженности и что крайне важно – причиняющих пациенту беспокойство и, соответственно, снижающих качество его жизни.
2. Присутствие факторов риска прогрессирования ДГПЖ.
3. Необходимость подготовки к оперативному лечению больного ДГПЖ для снижения риска и степени выраженности осложнений.
Наибольшее применение среди медикаментозных средств получили препараты группы a–адренобло­каторов, использование которых направлено на уменьшение основных симптомов ДГПЖ. Симптомы нижних мочевых путей при гиперплазии предстательной железы можно разделить на две группы: обструктивные – затрудненное, вялой струей, с натуживанием мочеиспускание, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря и ирритативные – учащенные позывы на мочеиспускание в дневное и ночное время, императивные позывы на мочеиспускание, которые могут сопровождаться неудержанием мочи.
Выраженная инфравезикальная обструкция при небольших размерах аденомы простаты позволяет проводить монотерапию a–адреноблокаторами, а значительное увеличение предстательной железы требует их непременного сочетания с ингибиторами 5–a–редук­тазы [11].
Среди наиболее часто применяемых a–адрено­блокаторов, наряду с другими (альфузозин, тамсулозин, теразозин), можно выделить доксазозин (Камирен), что связано с высокой эффективностью данного препарата, многолетним опытом использования и большим количество клинических исследований.
На сегодняшний день установлено несколько механизмов действия ?a1–адреноблокаторов. Общий и главный механизм доказан у всех используемых в настоящее время препаратов этой группы и заключается в уменьшении динамического компонента обструкции за счет снижения тонуса гладких мышц шейки мочевого пузыря, фиброзно–мышечной стромы и капсулы простаты [9]. Другим доказанным механизмом действия ?a1–адреноблокаторов является воздействие на a–адренергическую иннервацию мочеиспускания на уровне спинного мозга и эфферентных волокон мочевого пузыря, что с точки зрения клинической эффективности может поставить под сомнение целесообразность селективного ингибирования a1–адренорецепторов, расположенных исключительно в предстательной железе.
Одной из причин обструкции и снижения резервуарной функции мочевого пузыря является нарушение трофики сфинктера и детрузора (спазм и ухудшение микроциркуляции). В исследо¬ваниях по оценке простатического кровотока у больных хроническим простатитом с помощью метода ультразвуковой допплерографии было подтверждено, что применение a1–адрено­блокаторов улучшает кровообращение и восстанавливает энергетический обмен детрузора.
В последние годы выявлены новые свойства a–адре­ноблокаторов. В исследованиях Tahmatzopoulos A. и соавт. обсуждается возможность применения ряда a–адреноблокаторов, производных хиназолина (в частности, доксазозина и теразозина) в качестве противо­опухолевых препаратов в лечение рака простаты. Это связано с их способностью вызывать апоптоз, замедлять инвазию и миграцию раковых и эндотелиальных клеток, а также снижением их адгезии к компонентам экстрацеллюлярного матрикса, что увеличивает их восприимчивость к аноикизу [10].
По данным исследований Kaplan S.A. и соавт., была показана эффективность a–адреноблокаторов (доксазозина) в уменьшении эректильной дисфункции, что обусловлено блокадой постсинаптических a1–адрено­ре­­цепторов гладкомышечных клеток в кавернозных телах полового члена, в результате чего блокируется действие норадреналина и достигается вазодилатация, что улучшает кровообращение и усиливает эрекцию. Отмечено, что в ряде случаев положительный эффект наблюдается у пациентов с эректильной дисфункцией, рефрактерной к специфической терапии [5].
По данным отечественных исследований, прием доксазозина (Камирена) в течение 3 и более месяцев в дозировке 2 мг в сутки вызывает уменьшение клинических проявлений гиперплазии простаты, что проявляется снижением индекса IPSS более чем в 2 раза, а также повышением почти в 2 раза качества жизни. Общая эффективность лечения составляет 93,3%, а побочные эффекты не превышают 3% [1]. После отмены доксазозина у разных больных может наблюдаться пролонгированный эффект – разное по продолжительности «последействие», обусловленное включением естественного адреноблокирующего механизма 3–a–андростендиона.
При назначении медикаментозной терапии необходимо учитывать, что она может быть весьма продолжительной, а нередко и пожизненной. В связи с этим чрезвычайно важна, наряду с эффективностью, безопасность терапии.
В Урологической клинике Московской медицинской академии проведено исследование по оценке эффективности и безопасности продолжительного лечения ?a1–адреноблокаторами: альфузозином, доксазозином и тамсулозином у больных ДГПЖ. Продолжительность непрерывного приема этих фармакологических препаратов – до двух лет. Длительность заболевания ДГПЖ составляла в группе больных, которым проводилось лечение альфузозином, от 6 месяцев до 12 лет (в среднем 3,1 года), доксазозином от 1 года до 10 лет (в среднем 2,9 года) и тамсулозином от 6 месяцев до 14 лет (в среднем 3,2 года). Пациенты принимали альфузозин по 5 мг х 2 раза в сутки. Доксазозин назначался в дозе 2 мг однократно в сутки в течение первых 2 недель, затем дозу повышали до 4 мг однократно в сутки. Тамсулозин назначался по 0,4 мг в сутки однократно.
Исходное среднее значение общего балла IPSS для пациентов, получавших альфузозин, составило 14,7, доксазозин – 15,3, тамсулозин – 15,9. После 3–х месяцев терапии это значение уменьшилось соответственно до 7,9 (–6,8); 8,3 (–7) и 8,7 (–7,2). Необходимо отметить, что существенное статистически достоверное уменьшение степени выраженности симптоматики во всех трех группах было отмечено уже после первого месяца лечения. Через 24 месяца средний балл IPSS еще несколько снизился, что свидетельствует о сохраняющейся эффективности всех трех препаратов при длительном их использовании.
Анализ результатов оценки показателя качества жизни в группах больных гиперплазией предстательной железы, получавших медикаментозное лечение альфузозином, доксазозином и тамсулозином, продемонстрировал достоверное уменьшение (улучшение) среднего значения индекса качества жизни в процессе лечения для всех групп пациентов. В то же время различия значений показателя качества жизни между группами больных были статистически недостоверными.
Для пациентов, получавших лечение альфузозином, исходное среднее значение Qmax составило 9,2 мл/с, доксазозином – 8,9 мл/с, тамсулозином – 9,1 мл/с. Увеличение максимальной объемной скорости во всех трех группах было отмечено уже после первого месяца лечения. Через 24 месяца средние показатели еще несколько повысились и составили соответственно 11,8 (+2,6) мл/с; 11,8 (+2,9) мл/с и 11,6 (+2,5) мл/с. Статистически значимых изменений объема предстательной железы на протяжении периода терапии во всех трех группах установлено не было.
Общая частота нежелательных явлений при лечении a–адреноблокаторами (альфузозином, доксазозином и тамсулозином), в частности обусловленных вазодилатацией, была ниже у тамсулозина, однако именно у этого препарата в отличие от других было отмечено ретроградное семяизвержение. У больных с повышенным артериальным давлением в группе альфузозина (17 пациентов) и в группе доксазозина (28 пациентов) в ходе терапии была отмечена его нормализация соот­ветственно у 12 (70,5%) и 21 (75%) больного. Необ­ходимо подчеркнуть, что снижение показателей артериального давления происходило лишь у пациентов с исходно повышенными параметрами (при нормальном артериальном давлении оно не снижалось).
Аналогичные результаты были получены в международном многоцентровом исследовании, посвященном оценке эффективности и безопасности использования доксазозина у больных ДГПЖ [2], в котором было показано, что терапия симптомов нарушенного мочеиспускания была достоверно эффективной у 93,3% больных ДГПЖ. Побочные реакции при лечении доксазозином возникли лишь у 5,8% пациентов, а наличие взаимосвязи между побочной реакцией и доксазозином отмечено только у 3,0%. Таким образом, у большинства пациентов выраженность побочных реакций при приеме доксазозина была незначительной и она не мешала ежедневной активности пациента.
На сегодняшний день самым большим исследованием, посвященным лечению ДГПЖ, является исследование MTOPS (Medical Treatment of Prostatic Symptoms). Это двойное слепое плацебо–контролированное рандомизированное исследование по изучению возможностей терапии доксазозином, финастеридом или их комбинации в предотвращении и замедлении прогрессирования гиперплазии простаты включало обследование 3047 пациентов (средний период наблюдения 4,5 года).
В результате было показано, что и доксазозин, и финастерид, и их комбинация достоверно эффективны в отношении симптомов нижних мочевых путей. Риск клинического прогрессирования заболевания при приеме доксазозина достоверно снижается на 39% (p<0,001), на 34 % при приеме финастерида (p<0,002) и на 66 % при использовании комбинации доксазозин и финастерид (p<0,002) по сравнению с плацебо [8].
По данным Мельникова и соавт., профилактический прием доксазозина перед общехирургическими операциями позволяет снизить риск развития острой послеоперационной задержки мочеиспускания в 8 раз, что с учетом предполагаемых экономических затрат снижает стоимость лечения более чем в 5 раз [12].
Применение доксазозина после трансуретральной резекции простаты позволяет в кратчайшие сроки избавить пациента от ирритативных симптомов, а также положительно влияет при лечении пациентов с гиперактивностью мочевого пузыря [13].
Более половины пациентов (57,6%), наблюдающихся у уролога и получающих лечение по поводу ДГПЖ, страдают ишемической болезнью сердца; в свою очередь, 73,7% пациентов с ишемической болезнью сердца, требующих лечения, имеют гиперплазию простаты. У четверти пациентов с сочетанием гиперплазии простаты и ишемической болезнью сердца во время микции по данным Холтеровского мониторирования отмечается депрессия сегмента ST, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия. Эти данные делают желательным назначение a1–адреноблокаторов у больных ишемической болезнью сердца даже при отсутствии выраженных симптомов нарушенного мочеиспускания. Прием a1–адреноблокаторов у данной категории пациентов улучшает объективные и субъективные параметры мочеиспускания, а также позитивно влияет на течение ишемической болезни сердца у 72% больных [14].
Применение неселективных a1–адреноблокаторов в больших дозах (6 мг и более) увеличивает риск развития ортостатической гипотонии, которая опасна не только коллаптоидными состояниями, но и гипоперфузией миокарда с риском возникновения его ишемии. В связи с этим разработаны и успешно начали применяться лекарственные формы a–адреноблокаторов с медленным постепенным высвобождением препарата для предупреждения и/или снижения частоты побочных эффектов. Одним из представителей этой группы препаратов является Камирен XL. По данным Kirby и соавт., проведших сравнительное плацебо–контролированное исследование доксазозина длительного высвобождения и тамсулозина (n=52, продолжительность 20 недель), переносимость этих двух препаратов не имела статически достоверных отличий при статистически значимо большой эффективности доксазозина [6].
Таким образом, результаты многочисленных исследований показали эффективность и безопасность a1–адреноблокаторов в отношении симптомов нижних мочевых путей у больных гиперплазией простаты, в том числе и при продолжительном приеме. При решении вопроса о выборе эффективного a–адреноблокатора можно принимать во внимание и такие параметры, как удобство, доступность и предпочтение уролога. Появ­ление на рынке a–адреноблокаторов с медленным высвобождением позволит расширить показания к назначению препаратов данной группы у больных ДГПЖ и уменьшить частоту нежелательных побочных эффектов.

Литература
1. Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Локшин К.Л., Спивак Л.Г. Выбор метода лечения больных гиперплазией предстательной железы, Кострома, 2005.
2. Лопаткин Н.А. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под ред. Н.А. Лопаткина, Москва, 1999.
3. Лопаткин Н.А., Аляев Ю.Г., Коган М.И., Лоран О.Б., Мазо Е.Б., Степанов В.Н. Эффективность и безопасность приме¬нения Доксазозина (Кардуры) при лечении больных с доброка¬чественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). Уро¬логия, 2003, 5, 3–4.
4. EAU Recommendations on Benign Prostatic Hyperplasia. Update March 2004. (Eds.J. de la Rosette et al).
5. Health Care Finansing Administration: B.E.S.S. Data, Washington, DC, 2000.
6. Kaplan SA, DE Rose AF ed. Beneficial effects of extended–release doxazosin and doxazosin standard on sexual health. BJU Int, 2006 Mar; 97 (3):559–66.
7. Kirby R.S., Quinn S, Mallen S, Jensen D. Doxasosin controlled release vs Tamsulosin in the management of benign prostatic hyperplasia: an efficacy analyses. Int G Clin Pract. 2004 Jan 58 (1): 6–10.
8. Kuprianou N, Chon J, Benning CM. Effects of alpha–adrenoreceptor antagonists on cell proliferation and apoptosis in the prostate: therapeutic implications on prostatic disease. Prostate 2000; (Suppl 9): 42–49.
9. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, Andriole GL Jr ed. The long–term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. J Urol, 2006 Jan; 175 (1):217–20.
10. Roehrborn CG, McConnel JD: Etiology, Pathophysiology, Epidemiology, and Natural History of Benign Prostatic Hyperplasia. Chapter 38. In Campbell’s Urology 8th edition, WB Sauders 2002.
11. Tahmatzopoulos A, Rowland RG, Kyprianou N. The role of alpha–blockers in the management of prostate cancer. Oncogene, 2005 Aug 11;24(34):5375–83.
12. Пушкарь Д.Ю., Лоран О.Б., Раснер П.И. Терапия альфа–адреноблокаторами – метод выбора в лечении обструктивного мочеиспускания у мужчин и женщин. Фарматека, 2002, 10, 3–8.
13. Мельников А.В. Послеоперационная задержка мочеиспускания. Дисс. канд. мед. Наук, М., 2002.
14. Головченко К.В. Гиперактивный мочевой пузырь: эпидемиология, диагностика, лечение. Дисс. канд. мед. наук, М., 2005.
15. Фиев Д.Н. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы и ишемическая болезнь сердца. Автрореф. дисс. канд. мед. наук, М., 2004.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak