То, что значение ожирения не ограничивается его негативным эстетическим эффектом, известно уже довольно давно. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что наличие излишнего веса повышает риск развития различных заболеваний, прежде всего сердечно–сосудистой системы. Кроме того, установлено, что ожирение во многих случаях является компонентом целой группы нарушений, объединенных общностью патогенеза и взаимно усиливающих негативные эффекты друг друга. Это сочетание факторов сердечно–сосудистого риска получило название метаболический синдром.
Впервые комплекс сосудистых факторов риска в виде нарушения толерантности к глюкозе, абдоминального ожирения, дислипидемии и артериальной гипертензии был описан в 1998 г. Reaven G.M. под названием «синдром Х» [2]. При этом необходимо отметить, что первые упоминания о частом сочетании таких сосудистых факторов риска, как артериальная гипертензия, гипергликемия и гиперурикемия, имели место еще в 1920–х годах [3]. Тем не менее широкое изучение данной проблемы началось после ставшей классической лекции Reaven, и в дальнейшем для описания данного комплекса нарушений были предложены различные названия: смертельный квартет, полиметаболический синдром, синдром инсулинорезистентности, дисметаболический синдром и другие. На сегодняшний день общепризнанным является термин метаболический синдром.
Наряду с многообразием названий существует также относительно большое количество критериев для установления диагноза метаболического синдрома. Все эти критерии включают несколько ключевых нарушений, лежащих в основе патогенеза заболевания. Эти нарушения, а также методы их оценки представлены в таблице 1. В таблице 2 представлены наиболее широко применяемые в настоящее время клинические определения метаболического синдрома.
Повышенный интерес к проблеме ожирения и метаболического синдрома связан с тем, что частота встречаемости этих нарушений в большинстве развитых и развивающихся стран мира растет с эпидемической скоростью. Основной причиной данного явления принято считать широкое распространение образа жизни, который называют «западным». Данный стереотип поведения включает в себя недостаточную подвижность, сочетающуюся с богатым калориями и жирами животного происхождения и бедным овощами и фруктами рационом питания [4]. Именно различиями в образе жизни принято объяснять существенные расхождения в частоте встречаемости в развитых и развивающихся странах многих заболеваний. Одним из ярких примеров подобных заболеваний является рак предстательной железы, занимающий первое место по частоте встречаемости среди злокачественных опухолей (за исключением рака кожи) у мужчин в развитых странах мира. Известно, что частота рака простаты в странах, население которых склонно к «западному» образу жизни, превышает таковую в азиатских странах в 10–15 раз, хотя на фоне глобализации и роста благосостояния населения этих государств в них также отмечается повышение частоты рака предстательной железы [5]. Интересно также то, что мигранты из стран Азии, проживающие, к примеру, в США, имеют значительно более высокую вероятность заболевания раком простаты по сравнению с их соотечественниками, оставшимися на родине [6].
Впрочем, эти эпидемиологические данные не объясняют механизмов возникновения указанных различий. Одним из шагов на пути понимания природы взаимосвязи между западным образом жизни и возникновением рака простаты стало предположение о том, что эта связь может быть опосредована через упомянутые выше ожирение и метаболический синдром, механизмы возникновения которых изучены достаточно подробно.
Следует отметить, что данное предположение сразу сталкивается с рядом противоречий, требующих объяснения. В частности, одним из важных компонентов метаболического синдрома у мужчин является гипогонадизм, снижение уровней мужских половых гормонов и прежде всего тестостерона. Традиционный подход к раку предстательной железы, как к опухоли, зависящей исключительно от уровней тестостерона, может привести к парадоксальному выводу, что такой столь важный неблагоприятный фактор риска различных заболеваний, как метаболический синдром, потенциально обладает также и положительными свойствами, в частности, может защищать от развития рака предстательной железы. Последний, повторимся, является наиболее частой злокачественной опухолью у мужчин в развитых странах.
Сразу отмечу, что это предположение не подтверждается практикой, хотя тот факт, что рак предстательной железы является гормон–зависимой опухолью, не вызывает сомнений [7]. Он прежде всего нашел свое отражение в подходах к лечению этого заболевания. Известно также, что рак развивается из андроген–зависимых эпителиальных клеток органа. Многочисленные работы подтвердили, что тестостерон стимулирует рост злокачественных опухолей предстательной железы [7], однако характер влияния уровней тестостерона на возникновение рака до настоящего времени окончательно не установлен.
В значительном количестве работ исследователи пытались выявить взаимосвязь между уровнями тестостерона крови и вероятностью развития рака предстательной железы. Результаты этих исследований противоречивы. Хотя в более ранних работах некоторые авторы обнаруживали корреляцию между уровнями тестостерона крови и вероятностью развития рака предстательной железы [8,9], в большинстве последующих исследований и мета–анализов существование подобной связи подтверждения не нашло [10–12]. Более того, в нескольких работах было показано, что пациенты с более агрессивным раком простаты (местнораспространенный процесс, сумма баллов по Глисону >7) характеризуются относительно низкими уровнями свободного тестостерона крови [13]. Также было выявлено, что у пациентов с низкими уровнями тестостерона вероятность неполноценного удаления опухоли при радикальной простатэктомии превышает таковую у больных с нормальными и повышенными концентрациями этого андрогена [14], что может косвенно указывать на большую агрессивность злокачественного процесса. Эти результаты представляют большой интерес в контексте рассматриваемой проблемы, что станет ясно из последующего обсуждения.
Сначала следует остановиться на связи между ожирением и раком предстательной железы. Данный вопрос изучен довольно подробно, опубликованы результаты не менее 50 подобных исследований [15]. В целом существующие данные указывают на то, что ожирение если и сопровождается повышением риска развития рака предстательной железы, то в очень небольшой степени. Так крупнейшее исследование подобного рода, проведенное в Норвегии и включавшее 950 тыс. мужчин, показало, что риск развития рака среди страдавших ожирением (индекс массы тела более 30 кг/м2) был повышен на 9% [16]. В мета–анализе, обобщившем данные более чем 50 исследований, повышение риска среди мужчин, страдающих ожирением, составило 5% [17].
В этом контексте значительный интерес представляют результаты исследований, в которых влияние ожирения оценивали отдельно для рака низкого и высокого риска. В частности, в крупном исследовании, включавшем 10258 мужчин (1936 случаев рака), было установлено, что по сравнению с мужчинами с индексом массы тела менее 25 кг/м2 пациенты, страдавшие ожирением, имели на 18% меньший риск развития рака простаты низкого риска и на 29% более высокий риск развития рака высокого риска, характеризующегося агрессивным клиническим течением [18]. Сходные данные были получены и в нескольких других подобных работах, проведенных в последние годы [15,19].
С учетом этих сведений не вызывает удивления тот факт, что в отличие от связи ожирения с развитием рака предстательной железы связь со смертностью от этого заболевания установлена гораздо более однозначно. Убедительно доказано, что по мере повышения веса тела растет и смертность от рака простаты [20–22], причем эта закономерность была выявлена не только в европейских популяциях, но и в исследовании, проведенном в Азии [23]. Эти факты еще раз подкрепляют предположение о том, что ожирение по–разному связано с раком предстательной железы низкого и высокого риска, преимущественно стимулируя развитие и прогрессирование именно последней формы заболевания.
Следует также отметить, что само по себе ожирение, оцениваемое по повышению массы тела, включает в себя целую группу различных нарушений, имеющих разное значение для здоровья. Принято считать, что большую опасность представляет увеличение объема абдоминального жира, так как именно висцеральная жировая ткань является наиболее метаболически активной. В этом контексте весьма интересными нам представляются данные, полученные von Hafe и соавт. [24]. Эти исследователи изучили распределение жировой ткани у 63 больных раком простаты и 63 здоровых мужчин с применением компьютерной томографии. Было выявлено, что пациенты с раком простаты характеризовались значительно большей выраженностью абдоминального ожирения.
Предпринимались также попытки изучить связь между лептином, цитокином, выделяемым жировой тканью, играющим важную роль в патогенезе ожирения и метаболического синдрома, и раком предстательной железы. Несмотря на то, что в экспериментальных условиях было показано, что лептин оказывает влияние на пролиферацию клеток рака простаты [25,26], клинические исследования данного вопроса однозначных результатов не дали [27–29].
Также неоднозначным является влияние другого ключевого нарушения, входящего в метаболический синдром, инсулинрезистентности, на рак предстательной железы. Снижение чувствительности тканей к действию инсулина приводит к компенсаторному повышению его уровней. Это, в свою очередь, сопровождается стимуляцией синтеза и выделением инсулиноподобных факторов роста, стимулирующих рост тканей и органов и играющих важную роль в патогенезе опухолей [30]. Теоретически подобные изменения могут способствовать развитию различных новообразований, включая рак предстательной железы. Этот вопрос был изучен в нескольких работах. Существенным фактором, затрудняющим сопоставление результатов этих исследований, является то, что в них применяли разные методы оценки выраженности инсулинрезистентности и уровней инсулина крови, включая концентрации С–пептида, глюкозы и собственно инсулина. Ряд исследований связи между инсулинрезистентностью и раком предстательной железы не выявил [31,32], однако в нескольких работах было обнаружено, что мужчины с более высокими концентрациями инсулина крови имели повышенную вероятность наличия как рака простаты вообще [33,34], так и его более клинически агрессивных форм [35]. Кроме этого, показана также связь между полиморфизмом генов рецепторов к инсулину и вероятностью развития рака простаты, которая в отдельных случаях была достаточно выраженной [36–38].
Рассмотрев вопросы взаимосвязи между разными компонентами метаболического синдрома и раком предстательной железы, мы переходим к проблеме влияния собственно метаболического синдрома на это заболевание. Данный вопрос к настоящему времени изучен недостаточно. Это связано с тем, что само по себе предположение о существовании подобной связи появилось относительно недавно, кроме того прежде чем переходить к изучению в этом контексте метаболического синдрома в целом, необходимо было исследовать его отдельные компоненты. Результаты этого этапа работы были нами представлены выше.
Что касается связи между метаболическим синдромом и раком предстательной железы, то существующие данные не позволяют с определенностью судить о ее существовании. Интересно, что более убедительные доказательства влияния наличия метаболического синдрома на вероятность развития рака предстательной железы получены в исследованиях, проведенных среди афроамериканцев, среди которых также отмечается повышенная частота этой опухоли. Так, в работе Beebe–Dimmer и соавт. вероятность развития рака предстательной железы была повышена у больных с метаболическим синдромом только из группы афроамериканцев [39]. По данным другого исследования, у подобных мужчин риск развития рака был повышен на 90% [40]. В то же время данные, полученные в исследованиях, включавших европейских мужчин, противоречивы. В работе, проведенной в Финляндии [41], было выявлено, что наличие метаболического синдрома достоверно повышало риск развития рака, в то же время в Норвежском исследовании подобной взаимосвязи установлено не было [42].
В еще одной работе было обнаружено, что наличие метаболического синдрома даже снижало риск развития рака предстательной железы [43]. Следует отметить, что в этом исследовании значительная часть мужчин с метаболическим синдромом страдала также сахарным диабетом. Это может быть объяснением полученных результатов, так как известно, что наличие диабета снижает риск развития рака простаты, что подтверждено данными многочисленных работ [44]. Это не опровергает гипотезу о взаимосвязи метаболического синдрома и рака простаты, а скорее, даже косвенно ее подтверждает. Дело в том, что наиболее вероятным связующим звеном между метаболическим синдромом и раком простаты, как уже отмечалось выше, является гиперинсулинемия. У больных с сахарным диабетом, несмотря на сохранение резистентности тканей к инсулину, возможности эндокринной части поджелудочной железы по синтезу инсулина истощены (в среднем к моменту развития сахарного диабета 2 типа бывает утрачено около 50% функциональной способности β–клеток), в связи с чем происходит декомпенсация, сопровождающаяся не только характерными нарушениями контроля за концентрацией глюкозы крови, но и относительным снижением уровней инсулина. Таким образом, стимулирующее пролиферацию клеток предстательной железы действие инсулина снижается, что также может отражаться и на вероятности развития рака. Эти предположения косвенно подтверждаются тем, что вероятность развития рака предстательной железы у больных сахарным диабетом прогрессивно снижается по мере увеличения длительности и тяжести заболевания [45].
Важным практическим следствием выяснения взаимосвязи между ожирением и метаболическим синдромом, с одной стороны, и раком предстательной железы, с другой, может стать применение диетических рекомендаций, направленных на снижение веса и инсулинорезистентности, в предотвращении развития этой опухоли. Несмотря на то, что проблема профилактики рака простаты с применением различных компонентов питания изучена достаточно подробно, возможность снижения вероятности возникновения рака в результате предотвращения развития или диетотерапии метаболического синдрома все еще окончательно не установлена. Необходимо отметить, что получение убедительных доказательств эффективности первичной профилактики каких–либо злокачественных заболеваний в принципе является достаточно сложных процессом, требующим проведения крупномасштабных исследований и, как следствие, значительных материальных затрат. В случае, когда в качестве подобной профилактики применяют диетические рекомендации, ситуация в еще большей степени осложняется вследствие очевидных трудностей в стандартизации изменений и контроля за их сохранением в долгосрочной перспективе.
Впрочем, уже известные методы предотвращения рака простаты, основанные на коррекции диеты, косвенно подтверждают возможность влияния на это заболевание ожирения. В частности, наряду с селеном и витаминами, показана возможность профилактики развития рака простаты путем снижения содержания в рационе животных жиров [46]. Данная проблема представляется весьма перспективным направлением будущих исследований.
В заключение хотелось бы еще раз остановиться на возможных патофизиологических механизмах, связывающих ожирение/метаболический синдром и рак предстательной железы (табл. 3). Подчеркну, что ни одна из представленных теорий пока не имеет окончательного подтверждения и в данном вопросе неясных аспектов все еще значительно больше, чем изученных.
Полагаю необходимым привести сведения о новом, довольно интересном и перспективном компоненте лечения рака предстательной железы, непосредственно связанном с обсуждаемой темой. Данные о том, что факторы образа жизни, включая недостаточную физическую активность и нездоровое питание, могут влиять на развитие рака предстательной железы (как уже не раз говорилось выше, возможным связующим звеном здесь является метаболический синдром), указывают на возможность того, что изменение образа жизни способно оказывать благоприятное влияние на прогрессирование рака простаты. Это предположение было изучено в исследовании, проведенном группой ученых из Калифорнии и Нью–Йорка и включавшем 93 мужчин с раком предстательной железы [47,48]. Во всех случаях рак находился на ранней стадии развития, и пациенты выбрали в качестве метода лечения наблюдение. Подобная тактика ведения пациентов с локализованным раком предстательной железы низкого риска включает регулярные осмотры и исследования уровня простато–специфического антигена без каких–либо лечебных вмешательств. В рамках данной работы пациенты были разделены на две группы, в одной из которых регулярные обследования были дополнены изменениями образа жизни. Эти изменения включали вегетарианскую диету (с дополнением рациона питания соей, рыбьим жиром, селеном, витаминами Е и С), умеренные физические нагрузки (прогулка в течение 30 минут 6 дней в неделю), применение методик снижения стресса (йога, дыхательная терапия, медитация), а также еженедельными часовыми встречами с другими пациентами и врачами с целью обеспечения приверженности выбранному плану лечения. Практически все эти рекомендации можно рассматривать в качестве методов коррекции метаболического синдрома. К настоящему времени опубликованы результаты наблюдения за группами таких пациентов в течение 1–2 лет.
При обследовании через год после включения пациентов в исследование выявлено, что лечение рака предстательной железы (в форме операции, лучевой или гормональной терапии) было проведено у 6 из 49 пациентов из контрольной группы, в то время как в экспериментальной группе таких больных не было [47]. Следует отметить, что начало лечения рака предстательной железы рассматривается, как неудача выжидательной тактики, и в большинстве случаев применяется вследствие прогрессирования рака простаты. Кроме того, в экспериментальной группе было отмечено снижение средних уровней простато–специфического антигена на 4% по сравнению с исходными показателями, в то время как в контрольной группе выявлено повышение на 6% [47]. Ожидаемым является и то, что описанные изменения в экспериментальной группе также сопровождались снижением веса тела и улучшением показателей липидного обмена. При повторном обследовании через 2 года после начала исследования было установлено, что за истекший период лечение рака предстательной железы было начато у 13 из 49 (27%) пациентов из контрольной и у 3 из 43 (5%) пациентов из основной группы (данное различие было достоверным) [48]. Эти результаты показывают, что коррекция образа жизни значительно снижает вероятность клинического прогрессирования рака простаты, что косвенно подтверждает значение компонентов метаболического синдрома для последнего. На мой взгляд, эти данные имеют существенное клиническое значение и в будущем могут стать основой для пересмотра представлений о консервативном лечении рака предстательной железы.
Таким образом, отмечаемая в последние десятилетия эпидемия метаболического синдрома, вызванная повсеместными изменениями образа жизни жителей Земли, может быть одной из причин роста частоты встречаемости рака предстательной железы. Проведенные исследования показывают, что различные компоненты метаболического синдрома, включая ожирение, инсулинорезистентность и системный воспалительный процесс, могут быть ответственными за эту взаимосвязь. Клиническое значение этих данных окончательно не установлено, однако результаты отдельных работ указывают на то, что коррекция метаболического синдрома в перспективе может стать важным компонентом профилактики и лечения рака предстательной железы.
Литература
1. Bessesen DH. Update on obesity. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2027–34.
2. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595–607.
3. Sarafidis PA, Nilsson PM. The metabolic syndrome: a glance at its history. J Hypertens 2006; 24: 621–6.
4. Weisburger JH. Nutritional approach to cancer prevention with emphasis on vitamins, antioxidants, and carotenoids. Am J Clin Nutr 1991; 53: 226S–37S.
5. Hsing AW, Devesa SS. Trends and patterns of prostate cancer: what do they suggest? Epidemiol Rev 2001; 23: 3–13.
6. Hsing AW, Chokkalingam AP. Prostate cancer epidemiology. Front Biosci 2006; 11: 1388–413.
7. Raynaud JP. Testosterone deficiency syndrome: treatment and cancer risk. J Steroid Biochem Mol Biol 2009; 114: 96–105.
8. Gann PH, Hennekens CH, Ma J, Longcope C, Stampfer MJ. Prospective study of sex hormone levels and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 1118–26.
9. Heikkila R, Aho K, Heliovaara M, et al. Serum testosterone and sex hormone–binding globulin concentrations and the risk of prostate carcinoma: a longitudinal study. Cancer 1999; 86: 312–5.
10. Vatten LJ, Ursin G, Ross RK, et al. Androgens in serum and the risk of prostate cancer: a nested case–control study from the Janus serum bank in Norway. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997; 6: 967–9.
11. Mohr BA, Feldman HA, Kalish LA, Longcope C, McKinlay JB. Are serum hormones associated with the risk of prostate cancer? Prospective results from the Massachusetts Male Aging Study. Urology 2001; 57: 930–5.
12. Hsing AW. Hormones and prostate cancer: what’s next? Epidemiol Rev 2001; 23: 42–58.
13. Hoffman MA, DeWolf WC, Morgentaler A. Is low serum free testosterone a marker for high grade prostate cancer? J Urol 2000; 163: 824–7.
14. Teloken C, Da Ros CT, Caraver F, Weber FA, Cavalheiro AP, Graziottin TM. Low serum testosterone levels are associated with positive surgical margins in radical retropubic prostatectomy: hypogonadism represents bad prognosis in prostate cancer. J Urol 2005; 174: 2178–80.
15. Hsing AW, Sakoda LC, Chua S, Jr. Obesity, metabolic syndrome, and prostate cancer. Am J Clin Nutr 2007; 86: s843–57.
16. Engeland A, Tretli S, Bjorge T. Height, body mass index, and prostate cancer: a follow–up of 950000 Norwegian men. Br J Cancer 2003; 89: 1237–42.
17. MacInnis RJ, English DR. Body size and composition and prostate cancer risk: systematic review and meta–regression analysis. Cancer Causes Control 2006; 17: 989–1003.
18. Gong Z, Neuhouser ML, Goodman PJ, et al. Obesity, diabetes, and risk of prostate cancer: results from the prostate cancer prevention trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 1977–83.
19. Rodriguez C, Freedland SJ, Deka A, et al. Body mass index, weight change, and risk of prostate cancer in the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16: 63–9.
20. Rodriguez C, Patel AV, Calle EE, Jacobs EJ, Chao A, Thun MJ. Body mass index, height, and prostate cancer mortality in two large cohorts of adult men in the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10: 345–53.
21. Calle EE, Rodriguez C, Walker–Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003; 348: 1625–38.
22. Okasha M, McCarron P, McEwen J, Smith GD. Body mass index in young adulthood and cancer mortality: a retrospective cohort study. J Epidemiol Community Health 2002; 56: 780–4.
23. Sim HG, Cheng CW. Changing demography of prostate cancer in Asia. Eur J Cancer 2005; 41: 834–45.
24. von Hafe P, Pina F, Perez A, Tavares M, Barros H. Visceral fat accumulation as a risk factor for prostate cancer. Obes Res 2004; 12: 1930–5.
25. Saglam K, Aydur E, Yilmaz M, Goktas S. Leptin influences cellular differentiation and progression in prostate cancer. J Urol 2003; 169: 1308–11.
26. Gade–Andavolu R, Cone LA, Shu S, Morrow A, Kowshik B, Andavolu MV. Molecular interactions of leptin and prostate cancer. Cancer J 2006; 12: 201–6.
27. Stattin P, Soderberg S, Hallmans G, et al. Leptin is associated with increased prostate cancer risk: a nested case–referent study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1341–5.
28. Stattin P, Kaaks R, Johansson R, et al. Plasma leptin is not associated with prostate cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003; 12: 474–5.
29. Hsing AW, Chua S, Jr., Gao YT, et al. Prostate cancer risk and serum levels of insulin and leptin: a population–based study. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 783–9.
30. Barnard RJ, Aronson WJ, Tymchuk CN, Ngo TH. Prostate cancer: another aspect of the insulin–resistance syndrome? Obes Rev 2002; 3: 303–8.
31. Hubbard JS, Rohrmann S, Landis PK, et al. Association of prostate cancer risk with insulin, glucose, and anthropometry in the Baltimore longitudinal study of aging. Urology 2004; 63: 253–8.
32. Giovannucci E, Rimm EB, Liu Y, Willett WC. Height, predictors of C–peptide and cancer risk in men. Int J Epidemiol 2004; 33: 217–25.
33. Hsing AW, Gao YT, Chua S, Jr., Deng J, Stanczyk FZ. Insulin resistance and prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 67–71.
34. Albanes D, Weinstein SJ, Wright ME, et al. Serum insulin, glucose, indices of insulin resistance, and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 1272–9.
35. Hammarsten J, Hogstedt B. Clinical, haemodynamic, anthropometric, metabolic and insulin profile of men with high–stage and high–grade clinical prostate cancer. Blood Press 2004; 13: 47–55.
36. Neuhausen SL, Slattery ML, Garner CP, Ding YC, Hoffman M, Brothman AR. Prostate cancer risk and IRS1, IRS2, IGF1, and INS polymorphisms: strong association of IRS1 G972R variant and cancer risk. Prostate 2005; 64: 168–74.
37. Ho GY, Melman A, Liu SM, et al. Polymorphism of the insulin gene is associated with increased prostate cancer risk. Br J Cancer 2003; 88: 263–9.
38. Claeys GB, Sarma AV, Dunn RL, et al. INSPstI polymorphism and prostate cancer in African–American men. Prostate 2005; 65: 83–7.
39. Beebe–Dimmer JL, Nock NL, Neslund–Dudas C, et al. Racial differences in risk of prostate cancer associated with metabolic syndrome. Urology 2009; 74: 185–90.
40. Beebe–Dimmer JL, Dunn RL, Sarma AV, Montie JE, Cooney KA. Features of the metabolic syndrome and prostate cancer in African–American men. Cancer 2007; 109: 875–81.
41. Laukkanen JA, Laaksonen DE, Niskanen L, Pukkala E, Hakkarainen A, Salonen JT. Metabolic syndrome and the risk of prostate cancer in Finnish men: a population–based study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13: 1646–50.
42. Martin RM, Vatten L, Gunnell D, Romundstad P, Nilsen TI. Components of the metabolic syndrome and risk of prostate cancer: the HUNT 2 cohort, Norway. Cancer Causes Control 2009; 20: 1181–92.
43. Tande AJ, Platz EA, Folsom AR. The metabolic syndrome is associated with reduced risk of prostate cancer. Am J Epidemiol 2006; 164: 1094–102.
44. Kasper JS, Liu Y, Giovannucci E. Diabetes mellitus and risk of prostate cancer in the health professionals follow–up study. Int J Cancer 2009; 124: 1398–403.
45. Giovannucci E. Medical history and etiology of prostate cancer. Epidemiol Rev 2001; 23: 159–62.
46. Ansari MS, Gupta NP, Hemal AK. Chemoprevention of carcinoma prostate: a review. Int Urol Nephrol 2002; 34: 207–14.
47. Ornish D, Weidner G, Fair WR, et al. Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer. J Urol 2005; 174: 1065–9; discussion 9–70.
48. Frattaroli J, Weidner G, Dnistrian AM, et al. Clinical events in prostate cancer lifestyle trial: results from two years of follow–up. Urology 2008; 72: 1319–23.
49. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998; 15: 539–53.
50. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486–97.
51. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005; 112: 2735–52.
52. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. The metabolic syndrome—a new worldwide definition. Lancet 2005; 366: 1059–62.
53. Kaaks R, Lukanova A, Sommersberg B. Plasma androgens, IGF–1, body size, and prostate cancer risk: a synthetic review. Prostate Cancer Prostatic Dis 2000; 3: 157–72.
