До 90% расстройств мочеиспускания приходится на т.н. функциональные формы, обусловленные дисфункцией центральной нервной системы и нарушениями чувствительности рецепторного аппарата. При этом имеет место нарушение биоэнергетики и ишемия детрузора. Наиболее частый вариант нейрогенной дисфункции мочевого пузыря (НДМП) у детей – гиперрефлекторный. Именно при гиперрефлексии детрузора наблюдаются выраженные расстройства уродинамики, обусловленные внутрипузырной гипертензией и гипоксией детрузора, и, как следствие, возникает пузырно–мочеточниковый рефлюкс (ПМР) и рецидивирующая инфекция мочевых путей [1,2,3,4]. Уродинамические нарушения формируют и характерную клиническую картину при гиперрефлекторном мочевом пузыре у детей – синдром императивного мочеиспускания, поллакиурия, императивные позывы, императивное недержание мочи в сочетании с энурезом.
В последние годы Международным обществом по недержанию мочи (ICS) предложен новый термин для обозначения императивного мочеиспускания – гиперактивный мочевой пузырь (ГМП). Уродинамическое определение ГМП: гиперактивный детрузор, что обозначает непроизвольные сокращения детрузора – повышение в ходе цистометрии детрузорного давления более 5 см вод. ст. [5].
Успешное лечение ГМП способствует не только устранению симптомов императивного мочеиспускания (т.е. улучшает качество жизни пациентов), но и купированию в 70–80% случаев ПМР, прекращению рецидивирования инфекции мочевых путей.
Лечение ГМП у детей включает в себя поведенческую терапию, медикаментозное лечение, метод биологической обратной связи, физиотерапию. Среди лекарственных средств препараты антихолинэргического действия являются первой линией лечения. Сам атропин в современной нейроурологии практически не применяется из–за побочных действий на гладкую мускулатуру практически всех органов и систем. В настоящее время наиболее широко применяются оксибутинин, толдеродин и троспия хлорид [6,7,8,9,10,11]. Основной механизм их действия – прерывание эфферентной нервной импульсации к мочевому пузырю на уровне постганглионарных парасимпатических рецепторов. Многоцентровыми исследованиями у взрослых пациентов показана их сопоставимая клиническая эффективность, но при длительных курсах лечения (6–12 месяцев) у толдеродина и троспия хлорида отмечена меньшая частота побочных эффектов. Как показали исследования последних лет, решить проблему побочных эффектов оксибутинина удается за счет применения стартовых доз (не 5, а 2,5 мг) с последующим титрованием при необходимости при сохранении высокой эффективности лечения [12]. Публикаций о применении толдеродина и троспия хлорида при лечении НДМП у детей как в отечественной, так и в зарубежной литературе крайне мало.
«Золотым стандартом» в детской нейроурологии для лечения ГМП в настоящее время остается препарат оксибутинин (Дриптан). Оксибутинин относится к препаратам со смешанным механизмом действия: помимо антихолинэргической активности, он обладает спазмолитическим и местноанестезирующим действием.
При ГМП немаловажное значение имеет нарушение биоэнергетики и гипоксия детрузора на фоне внутрипузырной гипертензии, что снижает чувствительность М–холинорецепторов и объясняет эффекты атропин–резистентности и даже парадоксальные эффекты в ответ на назначение атропинизации у детей с гиперактивным детрузором.
Ранее для прогнозирования «поведения» мочевого пузыря в ответ на блокаду М–холинорецепторов использовали фармакоцистометрию с атропином. Исходя из фармакокинетики оксибутинина (Сmах достигается через 45 мин.) представляется целесообразным прогнозировать эффективность лечения М–холинолитиками по результатам неинвазивного исследования – фармакоурофлоуметрии с оксибутинином. Собственный 3–летний опыт доказал равноценность диагностической значимости фармакоурофлоуметрии с оксибутинином и фармакоцистометрии с атропином. При выраженной внутрипузырной гипертензии, для повышения чувствительности М–холинорецепторов к антихолинэргическим средствам, показано проведение метаболической и антигипоксической терапии до назначения М–холинолитиков [13] или в перспективе – комбинированное лечение М–холинолитиками и a1–адреноблокаторами [14,15]. Поэтому фармакоурофлоуметрия с оксибутинином, выполняемая в динамике в таких случаях, будет служить критерием «готовности» детрузора к лечению медиаторными средствами.
Таким образом, правильный отбор пациентов позволяет повысить эффективность лечения М–холиноблокаторами, в том числе оксибутинином.
Целью настоящей работы явилось изучение эффективности препарата оксибутинин у детей с НДМП гиперрефлекторного типа.
Материалы и методы
Под нашим наблюдением на базе нефрологического отделения Измайловской ДГКБ находилось 56 детей в возрасте от 5 до 15 лет с гиперрефлекторной НДМП (45 девочек и 11 мальчиков). Средний возраст детей составил 9 лет.
Всем детям проводилось общепринятое нефрологическое обследование, в т.ч. рентгенологическое. Урологическое обследование включало клиническую оценку функции мочевого пузыря по таблице оценки императивного мочеиспускания, регистрацию ритма мочеиспускания и определение остаточной мочи ультразвуковым методом.
Таблица оценки синдрома императивного мочеиспускания у детей включала степень выраженности в баллах императивного позыва на мочеиспускание, императивного недержания мочи, энуреза, поллакиурии, никтурии, уменьшение среднего эффективного объема мочевого пузыря, наличие и выраженность лейкоцитурии [16]. Общая сумма баллов таблицы варьирует от 0 до 45. В этом диапазоне выделяют три степени тяжести синдрома императивного мочеиспускания: легкую (1–10 баллов), среднюю (11–20 баллов) и тяжелую (более 21 балла).
Исследование функционального состояния нижнего отдела мочевого тракта проводили на отечественной уродинамической системе СУРД–01 «Рельеф–М» (урофлоуметрия (УФ), цистометрия, профилометрия уретры). Все уродинамические исследования выполнены при отсутствии активного воспалительного процесса в мочевой системе.
У 39 (70%) детей течение НДМП осложнялось пиелонефритом, средняя продолжительность которого составила 4,1 года. При этом только у двух детей клиника НДМП дебютировала одновременно с возникновением пиелонефрита и сохранялась после достижения санации мочевых путей. У остальных детей проявления НДМП отмечались с раннего возраста. У 8 (14%) детей диагностирован ПМР II–III степени, различные аномалии строения почек выявлены у 38 (68%), обменные нарушения (оксалурия, уратурия) – у 17 (30%) детей. Кроме того, каждый третий ребенок имел сочетанные нарушения тазовых органов. Помимо НДМП, у 16 (29%) детей были функциональные запоры (из них у 3–х – осложнившиеся энкопрезом), у 2–х (4%) – энкопрез отмечался при регулярном опорожнении кишечника.
При анализе симптомов расстройств мочеиспускания по таблице оценки функции мочевого пузыря нами установлено, что средний балл составил 16,8. При этом умеренные нарушения уродинамики были у 13, средней степени у 30, тяжелые – у 13 больных. Отмечались следующие симптомы: поллакиурия у 18 (32%), императивные позывы у 10 (18%), энурез у 41 (73%), императивное недержание мочи у 34 (61%). Комбинированные расстройства мочеиспускания, когда имелось дневное и ночное недержание мочи, отмечены нами у 25 (45%) больных.
Всем детям с целью прогнозирования эффективности терапии оксибутинином проводилась фармакоурофлоуметрия: за 40 минут до исследования пациент принимал 5 мг оксибутинина, после чего регистрировались мочеиспускания (от 2 до 5 микций). Проба считалась положительной при увеличении эффективной емкости мочевого пузыря, нормализации объемной скорости мочеиспускания (коэффициент КХ); при стремительном мочеиспускании – при снижении максимальной и/или средней скорости мочеиспускания (рис. 1, 2).
Основной курс лечения включал оксибутинин (Дриптан) в дозе 2,5–5 мг 2–3 раза в сутки, а также пикамилон, витамины группы В, лимонтар. Общий курс лечения составил 4 недели. При положительном ответе на оксибутинин при фармакоурофлоуметрии комбинированное лечение назначалось сразу (34 пациентам). В связи с выраженной внутрипузырной гипертензией (удельное внутрипузырное давление – УВД – при цистометрии превышало 20–30 см вод.ст.) и отсутствием значительного положительного эффекта при применении Дриптана при урофлоуметрии у 22 детей, метаболическая терапия в сочетании с тепловыми процедурами на область мочевого пузыря предшествовала назначению оксибутинина. Через 10–14 дней от начала метаболической терапии повторяли фармакоурофлоуметрию с оксибутинином. Было отмечено улучшение уродинамики по сравнению с исходными результатами и начато лечение Дриптаном. Результаты оценивались через 10 дней, 6 и 12 месяцев.
Результаты и обсуждение
После лечения у всех пациентов отмечена положительная динамика в клинической картине: средний балл расстройств мочеиспускания к 10 дню составил 4,7, через 6 месяцев – 4,4, через год – 4,6. Таким образом, снижение симптоматики стойко сохранялось на протяжении длительного времени и составило в среднем 12,2 баллов (р<0,01) (рис. 3). В первую очередь положительные изменения отмечены нами в отношении симптомов ГМП в дневное время, более резистентным к терапии был энурез (табл. 1). Так, на 10–й день лечения поллакиурия прекратилась у 15 (83%), а через 6–12 месяцев у 16 детей, у двух остальных – стала менее выраженной. Нормальный позыв к микции установился к 10–му дню лечения у 8 из 10 детей (80%), а через 6 месяцев редкие императивные позывы сохранялись только у одного пациента. Дневное недержание мочи исчезло на 10–й день лечения оксибутинином у 26 (76%), а при катамнестическом наблюдении не отмечалось уже у 30 (87%) пациентов. На фоне лечения ночное недержание мочи прекратилось у 22 (54%), у 17 (41%) частота проявлений уменьшилась в 2–3 раза и только у 2 (5%) детей энурез сохранялся каждую ночь. Следует отметить, что у 8 из 22 детей «сухие ночи» отмечались от 3 недель до 2 месяцев, с последующим возобновлением энуреза, хотя частота его значительно снизилась (в 5–10 раз) по сравнению с периодом до лечения оксибутинином.
При уродинамическом обследовании положительная динамика отмечена у всех больных. Достоверно (p<0,01) выросла средняя эффективная емкость мочевого пузыря – на 45% через 10 дней и на 71% через год (рис. 4) и снизилось число микций за сутки – на 27% через 10 дней и на 35% через год (рис. 5).
До начала терапии у 30 детей отмечалась внутрипузырная гипертензия с колебаниями УВД от 14 до 104 см вод.ст. (в норме – 6–10 см вод.ст). В среднем УВД составляло 41 см вод.ст. После лечения оксибутинином (через 6–12 месяцев) у 10 детей тонус мочевого пузыря нормализовался, у остальных среднее УВД снизилось в 2 раза (p<0,01) – до 19,7 см вод.ст. (рис. 6).
Кроме того, у всех детей прекратились рецидивы инфекции мочевых путей или значительно уменьшилась их частота. У 6 из 8 (75%) был купирован ПМР, у двух детей рефлюкс сохранялся, но его интенсивность уменьшилась. Выраженных побочных эффектов при лечении оксибутинином не отмечалось, поэтому ни в одном случае не пришлось прерывать лечение.
Заключение
Препарат оксибутинин (Дриптан), обладая М–холинолитическим и спазмолитическим действием, является эффективным средством для лечения гиперактивного мочевого пузыря у детей. Для достижения лучшего эффекта в некоторых случаях целесообразно сочетать применение оксибутинина с метаболической терапией. При выраженной внутрипузырной гипертензии эта терапия должна предшествовать назначению оксибутинина для повышения чувствительности М–холинорецепторов.
С целью прогнозирования эффекта от лечения и контроля за лечением в динамике, желательно проводить фармакоурофлоуметрию с оксибутинином.
Для достижения стойкого купирования энуреза у детей с ГМП показаны повторные курсы лечения оксибутинином с интервалом в 2 месяца или назначение оксибутинина по 10 дней в месяц в течение 3 месяцев.

Литература

1. Пугачев А.Г. Ромих В.В. Алферов С.Н. Клинические особенности функциональных нарушений мочеиспускания в детском возрасте. Лечащий врач, №9, 2004, с. 32–35.
2. Bauer S., Koff S.A., Jayanthi V.R. Voiding dysfunction children and non–neurogenic. Lun.: Walsh PS et all., ed. Campbell’s Urology. 8thed. Philadelphia Penna: WB Saunders Co; 2002: 2231–2283.
3. Vega–PJM, Pascual L.A. High–pressure bladder: an underlying factor mediating renal damage in the absence of reflux? BJU. Iht, 2001, 4, 87(6), p 581–584.
4. Castro J., Soares E., Casimiro A., Nogueria G. Bladder malfunction, urinary infection and vesicoureteral reflux in children./ Acta Med Port 1998, 7, 11(7), p 635–642.
5. Abrams P., Cardozo L., Fall M. et all. The Standardisation of Terminology of lower urinary tract function; Report from the Standardisation Sub–committee of the International Continence Society. Neurology and Urodynamics. 2002; 21: 167–178.
6. Е. Б. Мазо, Г. Г. Кривобородов. Медикаментозное лечение гиперреактивного мочевого пузыря. РМЖ, 2004, т.12, №8, с. 134–142.
7. Пушкарь Д.Ю. Гиперактивный мочевой пузырь у женщин. – М: МЕДпресс– информ, 2003.–160 с.
8. Appell R.A., Diokho A.,Antoci J. et all. One–year, prospective, open–label trial of controlled–release oxybutinin for overactive bladder in a community–based population [abstract]. Neuruorol Urodyn. 2000; 19:526.
9. Васильева Ж.Б., Данилов В.В., Данилова Т.И.. Эффективность применения препарата спазмекс у детей с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря./ Урология (Владивосток), 2004, №6, с. 17–21.
10. Scott A., MacDiarmid. Overactive bladder: Improving the efficacy of anticholinergics by dose escalation. Current Urology Reports. 2003; 4: 446–451.
11. Пушкарь Д.Ю., Щавелева О.Б. Спазмекс в лечении больных с гиперактивным мочевым пузырем. Урология, №4, 2003, с. 46–49.
12. Bemelmans B.L.N., Kiemeney L.A.L.M., Debruyne F.M.J. Low–dose oxibutinin for the treatment of urge incontinence: Good efficacy and few side effects. Eur. Urol., 2000; 37:709–713.
13. Данилов В.В., Данилова Т.И. Атропиновая проба. Методика, оценка и прогноз применения М–холинолитиков у детей с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря гиперрефлекторного типа. Владивосток, 1999, 19 с.
14. Athanascopoulos A., Gyfopoulos K., Giannitsas et al. Combination treatment with an blocker plus an anticholinergic for bladder outlet obstruction: a prospective, randomized, controlled study. J. Urol. 2003; 169: 2253–2256.
15. Caine M.P., Wu S.D., Austin P.F., Herdon C. D. A. and Rink R.C. Alpha blocker therapy for children with dysfunction voiding and urinary retention./ J. Urol. At 2003, Vol 170, p 1514–1517.
16. Вишневский Е.Л., Лоран О.Б., Вишневский А.Е. клиническая оценка расстройств мочеиспускания. М., Тера, 2001, с 48–56.