Особенности фармакокинетики и эффективность тадалафила при ежедневном применении (обзор литературы)

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 28.02.2012 стр. 235
Рубрика: Урология

Для цитирования: Пушкарь Д.Ю., Говоров А.В., Колонтарев К.Б., Приймак Д.В. Особенности фармакокинетики и эффективность тадалафила при ежедневном применении (обзор литературы) // РМЖ. 2012. №5. С. 235

Введение Эректильная дисфункция (ЭД) определяется как неспособность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для проведения полового акта [1]. Несмотря на неопасный для жизни характер заболевания, ЭД находится во взаимосвязи с физическим и психосоциальным здоровьем мужчин и имеет значительное влияние на качество жизни как самих больных, так и их партнеров/семей [2–4].

Эректильная дисфункция (ЭД) определяется как неспособность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для проведения полового акта [1]. Несмотря на неопасный для жизни характер заболевания, ЭД находится во взаимосвязи с физическим и психосоциальным здоровьем мужчин и имеет значительное влияние на качество жизни как самих больных, так и их партнеров/семей [2–4].
В настоящее время терапией первой линии для лечения ЭД являются селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 5–го типа (иФДЭ–5) [5], наиболее часто – тадалафил, силденафил и варденафил [6]. Все указанные препараты высокоэффективны при лечении ЭД различной этиологии, хотя их фармакокинетика и профиль безопасности различаются [7]. Так, например, в отличие от других иФДЭ–5, употребление жирной пищи и алкоголя не влияют на абсорбцию тадалафила [8]. Максимальная его концентрация в плазме крови достигается через 2 ч после приема (а не через 1 ч, как в случае с силденафилом и варденафилом).
Отличительной особенностью тадалафила является также длительный период полувыведения – 17,5 ч (наряду с высокой, предполагаемой по данным проведенных клинических исследований значимой активностью в течение 24 ч после приема препарата) [9]. Кроме того, тадалафил в дозировке 5 мг/сут. зарегистрирован для применения в РФ в самом начале 2011 г. и является единственным из иФДЭ–5 с возможностью ежедневного приема.
Возможные потенциальные преимущества ежедневного приема иФДЭ–5 обсуждались и изучались в течение длительного времени. Одним из теоретических преимуществ является отсутствие зависимости между приемом препарата и сексуальной активностью (так называемая сексуальная спонтанность) наряду с минимизацией побочных эффектов от приема препарата у пациентов с плохой переносимостью высоких доз иФДЭ–5 [10,11]. Пролонгированный период полувыведения обеспечивает тадалафилу «идеальную ситуацию» для достижения постоянной необходимой концентрации в крови при ежедневном приеме.
Проведенное мультицентровое рандомизированное исследование по сравнению двух вариантов приема тадалафила (SURE) является одной из первых работ по изучению особенностей постоянного приема препарата. В данном 12–недельном перекрестном исследовании приняли участие 4262 пациента с ЭД. Все больные были рандомизированы в группу приема 20 мг тадалафила 3 раза/нед. и группу приема аналогичной дозировки «по требованию».
Нормализацию эректильной функции в целом отметили более 60% пациентов. Более 70% пациентов в обеих группах оказались способными достичь эрекции, необходимой для начала и завершения полового акта (до начала исследования данный показатель составлял 21%). Авторами не было отмечено достоверного различия эффективности между двумя вариантами приема препарата [12–14].
Результаты данной, а также многих других работ привели к изменению парадигмы лечения ЭД. В настоящее время данное заболевание перешло из разряда ситуационных (т.е. требующих лечения «по требованию») в разряд хронических заболеваний с вариантом постоянной консервативной терапии. В данной статье проанализированы работы, оконченные к 2011 г., посвященные изучению фармакокинетики, а также эффективности и безопасности ежедневного рутинного применения низких доз тадалафила для лечения ЭД. Поиск осуществлялся с использованием базы данных PubMed. Особое внимание было уделено рандомизированным исследованиям.
Обзор фармакокинетических
характеристик тадалафила
Известно, что тадалафил приблизительно в 700 раз более селективен к ФДЭ–5, нежели к ФДЭ–6, обнаруженной в сетчатке глаза [8]. Более того, тадалафил обладает меньшей аффинностью к ФДЭ–6 по сравнению с силденафилом или варденафилом [15]. Данный факт может объяснить меньшее количество встречающихся офтальмологических осложнений при приеме тадалафила по сравнению с аналогами [16]. С другой стороны, наличие значимо большего число побочных эффектов в виде миалгии и болей в пояснице при приеме тадалафила объясняется относительно высокой аффинностью препарата к ФДЭ–11, присутствующей в скелетных мышцах [17].
Известно, что тадалафил обладает пролонгированным периодом полувыведения, что обеспечивается низким уровнем распределения, замедленным печеночным клиренсом и наличием 80–процентного уровня биодоступности [8,18]. Препарат достигает своей максимальной концентрации в крови спустя 2 ч после применения, действие отмечено спустя 15 мин. после приема, эффект сохраняется в течение 36 ч [19]. Метаболизируется тадалафил в метаболит катехола с последующим выведением в основном с фекалиями. В дозировке 2,5–20 мг тадалафил обладает линейными фармакокинетическими характеристиками [18]. При ежедневном приеме устойчивой концентрации в плазме препарат достигает спустя 5 дней применения, при этом концентрация в 1,6 раза выше, чем при однократном приеме [18]. Другими словами, кумулятивное содержание тадалафила в плазме при ежедневном приеме 5 мг соответствует аналогичному показателю при ситуационном приеме 8 мг препарата [20].
В исследовании, моделирующем фармакокинетические характеристики тадалафила при ежедневном приеме, было предположено, что дозировка 5 мг приводит к наличию препарата в плазме крови в концентрации 55 нг/мл. Данного значения достаточно для ингибирования 90% ФДЭ–5 in vitro. Наличие указанного уровня концентрации связано с клинической эффективностью препарата и является достаточным для оказания эректогенного эффекта. При достижении устойчивой концентрации ежедневный прием 5 мг тадалафила приводит к значению максимальной пиковой концентрации ниже, нежели при применении 10–20 мг препарата 2–3 раза/нед. [21].
Из указанных данных следует, что пациенту, отмечающему наличие побочных эффектов вследствие повышенной концентрации препарата в плазме, показан ежедневный прием тадалафила, поскольку максимальная пиковая концентрация препарата в этом случае будет ниже. Эффективность при этом снижается незначительно.
В одном из исследований было проведено сравнение двух режимов приема тадалафила: 2,5–5 мг ежедневно и 10–20 мг ситуационно. Интересно, что при этом частота возникновения головной боли была ниже в 2–3 раза у пациентов, принимавших препарат ежедневно [22].
Известно, что кетоконазол, ингибиторы протеаз, а также грейпфрутовый сок способны замедлять экскрецию тадалафила, поэтому пациентам, принимающим указанные вещества, показан ситуационный прием препарата или прием минимальной ежедневной дозы – 2,5 мг [8]. Данные проведенных фармакокинетических исследований свидетельствуют о замедлении экскреции тадалафила у пациентов с нарушенной функцией печени, что диктует необходимость назначения минимально возможной дозы препарата указанной группе пациентов. Учитывая противопоказания к совместному применению с нитратами, тадалафил с осторожностью должен назначаться больным с наличием сердечно–сосудистой патологии в анамнезе. Известно, что синергический эффект совместного применения иФДЭ–5 с нитратами может привести к угрожающей жизни гипотонии [23].
Обзор эффективности
ежедневного приема тадалафила
В 2004 г. McMahon и соавт. опубликовали результаты одного из первых исследований, в которых изучалось применение тадалафила для лечения ЭД. В исследование было включено 112 мужчин с ЭД различной этиологии, безуспешно принимавших тадалафил 20 мг не менее 6 раз. Далее этим пациентам было предложено ситуационное лечение тадалафилом в дозировке 20 мг в течение 4 нед. с последующим 4–недельным «отмывочным» периодом и 12 нед. приема 10 или 20 мг тадалафила ежедневно. Завершил исследование 101 пациент.
Было отмечено значительное улучшение среднего значения МИЭФ (домен ЭД) с 10,3 до 14,9 балла спустя 4 нед. ситуационного приема и до 23,1 балла спустя 12 нед. ежедневного приема препарата. Наиболее важным моментом явилась нормализация значений МИЭФ ЭД (больше 26) у 41 и 32% пациентов после ежедневной терапии по сравнению с группой отсутствия терапии после фазы ситуационного лечения [24].
Теми же авторами в 2005 г. было проведено рандомизированное открытое перекрестное сравнительное исследование 12–недельной терапии тадалафилом в дозах 10 мг ежедневно и 20 мг ситуационно. В исследовании приняли участие 145 пациентов с ЭД, страдающих данным заболеванием более 6 мес. Завершили исследование 122 пациента. Исходное значение МИЭФ ЭД составило 14,6 балла. Данный показатель значительно увеличился – до 23,2 и 26,4 балла в группах ситуационного и ежедневного приема препарата соответственно. Нормализация значений МИЭФ ЭД (больше 26) наблюдалась у 57 и 73% пациентов в группах ситуационного и ежедневного приема соответственно. Интересно, что 72% пациентов после окончания исследования предпочли ежедневный прием препарата [25].
Porst и соавт. в 2006 г. изучали эффективность и безопасность ежедневного приема 5 и 10 мг тадалафила в мультицентровом параллельном рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании. В данной работе приняло участие 293 пациента с ЭД. Продолжительность терапии составила 12–15 нед. Завершило исследование 87,3% участников. Прием обеих дозировок значительно улучшал эректильную функцию, что было оценено с помощью значения домена МИЭФ ЭД, при этом увеличение было отмечено на 9,7, 9,4 и 0,9 балла для дозировок 5 мг, 10 мг и группы плацебо соответственно. В данной работе эффективность терапии была также оценена при помощи опросника SEP, состоящего из 5 вопросов:
• SEP1 – находился ли половой член в состоянии эрекции во время половой активности?
• SEP2 – были ли Вы способны ввести половой член во влагалище партнерши?
• SEP3 – была ли Ваша эрекция достаточно продолжительной для успешного завершения полового акта?
• SEP4 – удовлетворены ли Вы степенью Вашей эрекции?
• SEP5 – удовлетворены ли Вы в целом Вашей сексуальной активностью?
Несмотря на то, что данный опросник является субъективным по своей природе, он помогает оценить эффективность любого принимаемого препарата при помощи ответов «да» и «нет» [26]. Значение положительного показателя SEP2 составило 79,4, 81,2 и 51,7% в группе приема 5 мг, 10 мг и плацебо соответственно [20].
В 2007 г. Rajfer и соавт. провели мультицентровое рандомизированное плацебо–контролируемое исследование по применению тадалафила в дозе 2,5 и 5 мг ежедневно у мужчин с ЭД. В исследование было включено 238 пациентов. По результатам работы была выявлена большая эффективность при приеме обеих дозировок препарата по сравнению с плацебо. Тадалафил также оказывал положительное влияние на такие показатели, как удовлетворенность половым актом и общая удовлетворенность половой жизнью [27].
В 2008 г. Hatzichristou и соавт. исследовали эффективность ежедневного приема тадалафила (2,5 мг) больными, страдающими сахарным диабетом и ЭД, в рамках мультицентрового 24–недельного рандомизированного исследования. Завершили протокол 254 пациента из 298 включенных в исследование (85%). Было обнаружено, что тадалафил значительно превышал по эффективности плацебо в обеих дозировках по всем показателям. Домен ЭД МИЭФ увеличился на 4,8 и 4,5 балла в группах 2,5 и 5 мг тадалафила соответственно по сравнению с аналогичным показателем 1,3 балла в группе плацебо. Среднее изменение в случае положительного ответа на SEP2 составило 20, 29 и 5% в группах 2,5 мг, 5 мг и плацебо соответственно, на SEP3 – 26, 25 и 8% в группах 2,5 мг, 5 мг и плацебо соответственно. Не отмечалось каких–либо изменений биохимических показателей крови, свидетельствующих о воспалительной активности [28].
Был проведен целый ряд исследований, посвященных изучению воздействия ежедневного приема тадалафила на удовлетворенность сексуальной активностью партнерш пациентов. В одном из исследований проводилось сравнение ситуационного приема силденафила и тадалафила. В результате оказалось, что 79% женщин отдает предпочтение приему тадалафила, что можно объяснить более длительным действием препарата и, соответственно, большей гибкостью в планировании сексуальной активности [29].
В 2009 г. Rubio–Auriolis и соавт. изучали степень удовлетворенности партнерш в рамках мультицентрового рандомизированного исследования ежедневного применения 5 мг тадалафила по сравнению с плацебо в течение 12 нед. у мужчин с ЭД. В исследование были вовлечены 342 пары, завершили его 307 пар (90%). До исследования партнерши были опрошены при помощи опросника FSFI, при значении которого менее 26,55 балла пара исключалась из анализа. Исходные значения ЭД МИЭФ составляли 15,8 и 15,1% в группе тадалафила и плацебо соответственно.
По окончании исследования значение ЭД МИЭФ увеличилось на 7,9 и 0,7 балла в группах тадалафила и плацебо соответственно; изменены на положительные ответы на SEP2 – на 29 и 3% и на SEP3 – на 46 и 11% соответственно. Пары в группе лечения отметили значимо большее улучшение качества сексуальной жизни по сравнению с группой плацебо, что выразилось в увеличении частоты и продолжительности половых актов, удовлетворенности половым актом и сексуальной активностью в целом.
В 2010 г. Althof и соавт. обобщили результаты исследований Rubio–Auriolis [30] и Porst [20] c целью верификации высокой эффективности лечения ЭД и улучшения качества сексуальной жизни у 473 пар. Авторы обнаружили достоверную взаимосвязь между способностью достижения эрекции и сексуальным удовлетворением [31].
Из всего перечисленного выше становится ясно, что многие проведенные исследования особенностей ежедневного приема тадалафила достоверно доказывают высокую эффективность использования препарата для лечения ЭД различной этиологии. Также становится ясным, что ежедневный прием тадалафила оказывает выраженный положительный эффект на сексуальные отношения между партнерами.
Обзор безопасности
ежедневного приема тадалафила
Нежелательные явления (НЯ) в исследованиях особенностей ежедневного приема тадалафила в основном были легкой степени [20,22]. В большинстве исследований серьезных НЯ не отмечалось. В исследованиях с зарегистрированными серьезными НЯ связи с приемом препарата исследователи не отмечали [20,30]. Несмотря на то, что большинство НЯ были легкой степени, следует отметить, что продолжительный период полувыведения тадалафила теоретически может способствовать большей длительности НЯ по сравнению с другими иФДЭ–5 (с коротким периодом полувыведения) [32].
В открытом исследовании особенностей приема тадалафила 53% пациентов отмечали, по крайней мере, одно НЯ в течение года, 73% – в течение 2–х лет терапии [33]. Обычно частота НЯ снижалась по мере продолжения терапии [33]. При ситуационном приеме препарата частота «беспокоящих» НЯ (головная боль, боль в спине, диспепсия) не превышала 10% [22]. Выбывание из исследования в связи с НЯ отмечалось в 1–6% случаев [20,24,25,33], в то время как при ситуационном приеме 20 мг тадалафила наблюдалась более высокая частота выбывания – около 10%. Наиболее частыми НЯ являлись головная боль (1–14%), диспепсия (1–11%), покраснение лица (7–8%), заложенность носа (6–7%), боль в спине (2–11%), миалгия (1–5%), боль в животе (3–9%), тошнота (1–4%) [20,24,25,33]. В некоторых исследованиях НЯ отмечались более часто при приеме высоких доз тадалафила [24,34], однако дозозависимая связь подтверждалась не в каждом исследовании [20,35]. По крайней мере, в одной работе частота НЯ в группах терапии и плацебо не отличалась [30].
Сердечно–сосудистый профиль безопасности
Тадалафил имеет благоприятный профиль сердечно–сосудистой безопасности, достоверно не ухудшая течение ИБС и нестабильную гемодинамику; не вызывает изменений на ЭКГ, ухудшения клинико–лабораторных показателей и не увеличивает частоту сердечно–сосудистых заболеваний у пациентов, принимающих препарат, по сравнению с плацебо [8,21,33]. Тадалафил не вызывал удлинения интервала QT; не было сообщений об увеличении смертности пациентов, принимающих препарат [36]. Тем не менее необходимо помнить, что одновременное применение тадалафила и нитратов строго противопоказано [23].
В различных исследованиях, изучавших совместное применение тадалафила с a–блокаторами, была продемонстрирована низкая частота выявления клинически значимой гипотензии (это касалось всех режимов дозирования тадалафила) [37].
Офтальмологический профиль безопасности
Было проведено исследование, изучавшее профиль офтальмологических НЯ у 244 пациентов, рандомизированных в группы тадалафила, силденафила 50 мг или плацебо. Наблюдалось достоверно более выраженное увеличение амплитуды бета–волны во время электроретинографии в ответ на световой раздражитель в группе тадалафила по сравнению с плацебо. Других статистически достоверных отличий в группах не наблюдалось. Авторы сделали вывод об отсутствии клинически значимых побочных офтальмологических эффектов при ежедневном применении препарата [15].
Влияние тадалафила на характеристику
эякулята
Hellstrom и соавт. изучали влияние высокодозной ежедневной терапии тадалафилом 20 мг в течение 9 мес. с 6–месячным периодом наблюдения на репродуктивные параметры мужчин старше 45 лет. Авторы выявили 50–процентное снижение концентрации сперматозоидов у 2 (2%) пациентов в группе плацебо и у 12 (13%) пациентов в группе тадалафила. Несмотря на то, что спустя 6 мес. наблюдения после завершения терапии концентрация сперматозоидов вернулась к исходному у 8 из 12 пациентов в группе тадалафила и у одного из 2 пациентов в группе плацебо, авторы сделали вывод о возможности нарушения качественного состава эякулята при приеме высоких доз тадалафила [34].
Заключение
По нашему мнению, полученные результаты клинических исследований достаточны, чтобы сделать вывод об эффективности ежедневного приема тадалафила. Тадалафил является первым иФДЭ–5, применяемым ежедневно для лечения ЭД. Этот препарат, обладающий большой эффективностью и высоким профилем безопасности, может быть предложен для применения практически любому пациенту, страдающему ЭД. Несомненно, что исследования по изучению влияния длительного и постоянного приема препарата (в отношении улучшения собственно эрекции и функции эндотелия кавернозных тел) будут продолжаться. В настоящее время формируются группы больных, для которых ежедневный прием тадалафила 5 мг является оптимальным методом лечения ЭД.

Литература
1. NIH Consensus conference // JAMA. 1993 Jul. Vol. 7. 270(1). Р. 83.
2. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study Feldman H.A. et al. // J. Urol. 1994 Jan. Vol. 151(1). P. 54. Abstract.
3. Feldman H.A. et al. Erectile dysfunction and coronary risk factors: prospective results from the Massachusetts Male Aging Study // Prev Med. 2000. Vol. 30(4). Р. 328–338. Abstract.
4. Fisher W.A., Eardley I., McCabe M., Sand M. Erectile dysfunction (ED) is a shared sexual concern of couples II: association of female partner characteristics with male partner ED treatment seeking and phosphodiesterase type 5 inhibitor utilization // J Sex Med. 2009. Vol. 6(11). Р. 3111–3124. Abstract.
5. Tsertsvadze A., Fink H.A., Yazdi F., MacDonald R., Bella A.J. et al. Oral phosphodiesterase–5 inhibitors and hormonal treatments for erectile dysfunction: a systematic review and meta–analysis // Ann Intern Med. 2009. Vol. 151(9). Р. 650–661. Abstract.
6. Shindel A.W. 2009 update on phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy part 2: updates on optimal utilization for sexual concerns and rare toxicities in this class // J Sex Med. 2009. Vol. 6(9).
Р. 2352–2364. quiz 2365–2366. Abstract.
7. PDE5 inhibitors: are there differences? // Can J Urol. 2006. Vol. 13(Suppl 1). Р. 34–39. Abstract.
8. Coward R.M., Carson C.C. Tadalafil in the treatment of erectile dysfunction // Ther Clin Risk Manag. 2008. Vol. 4. Р. 1315–1330. Abstract.
9. Eardley I., Cartledge J. Tadalafil (Cialis) for men with erectile dysfunction // Int J Clin Pract. 2002. Vol. 56. Р. 300–304. Abstract.
10. Hanson–Divers C., Jackson S.E., Lue T.F., Crawford S.Y., Rosen R.C. Health outcomes variables important to patients in the treatment of erectile dysfunction // J Urol. 1998. Vol. 159(5).
Р. 1541–1547. Abstract.
11. Costa P., Grivel T., Gehchan N. Tadalafil once daily in the management of erectile dysfunction: patient and partner perspectives // Patient Prefer Adherence. 2009. Vol. 3. Р. 105–111. PDE–5 inhibitor therapy and ED section.
12. Mirone V. et al. An evaluation of an alternative dosing regimen with tadalafil, 3 times/week, for men with erectile dysfunction: SURE study in 14 European countries // Eur Urol. 2005. Vol. 47.
Р. 846–854. Discussion 854.
13. Costa P. et al. Predictors of tadalafil efficacy in men with erectile dysfunction: the SURE study comparing two dosing regimens // J Sex Med. 2006. Vol. 3. Р. 1050–1058. Results.
14. Moncada I. et al. Sexual intercourse attempt patterns with two dosing regimens of tadalafil in men with erectile dysfunction: results from the SURE study in 14 European countries // J Sex Med. 2005. Vol. 2. Р. 668–674. Results.
15. Cordell W.H. et al. Retinal effects of 6 months of daily use of tadalafil or sildenafil // Arch Ophthalmol. 2009. Vol. 127. Р. 367–373. Results.
16. Bischoff E. Potency, selectivity and consequences of nonselectivity of PDE inhibition // Int J Impot Res. 2004. Vol. 16 (Suppl 1). Р. 11–14. Abstract.
17. Taylor J., Baldo O.B., Storey A., Cartledge J., Eardley I. Differences in side–effect duration and related bother levels between phosphodiesterase type 5 inhibitors // BJU Int. 2009. Vol. 103 (10).
Р. 1392–1395. Abstract.
18. Forgue S.T. et al. Tadalafil pharmacokinetics in healthy subjects // Br J Clin Pharmacol. 2006. Vol. 61. Р. 280–288. p 282 results
19. Rosen R.C. et al. Determining the earliest time within 30 minutes to erectogenic effect after tadalafil 10 and 20 mg: a multicenter, randomized, double–blind, placebo–controlled, at–home study // J Sex Med. 2004. Vol. 1. Р. 193–200. Аbstract.
20. Porst H. et al. Evaluation of the efficacy and safety of once–a–day dosing of tadalafil 5 mg and 10 mg in the treatment of erectile dysfunction: results of a multicenter, randomized, double–blind, placebo–controlled trial // Eur Urol. 2006. Vol. 50. 351–359. Results.
21. Wrishko R., Sorsaburu S., Wong D., Strawbridge A., McGill J. Safety, efficacy, and pharmacokinetic overview of low–dose daily administration of tadalafil // J Sex Med. 2009. Vol. 6. Р. 2039–2048. Pharma part.
22. Donatucci C.F. et al. Efficacy and safety of tadalafil once daily: considerations for the practical application of a daily dosing option // Curr Med Res Opin. 2008. Vol. 24. Р. 3383–3392. Discussion.
23. Kloner R.A. et al. Time course of the interaction between tadalafil and nitrates // J Am Coll Cardiol. 2003. Vol. 42. Р. 1855–1860. Abstract.
24. McMahon C. Efficacy and safety of daily tadalafil in men with erectile dysfunction previously unresponsive to on–demand tadalafil // J Sex Med. 2004. Vol. 1. Р. 292–300. Abstract.
25. McMahon C. Comparison of efficacy, safety, and tolerability of on–demand tadalafil and daily dosed tadalafil for the treatment of erectile dysfunction // J Sex Med. 2005. Vol. 2. р. 415–425. Discussion.
26. Shabsigh R. et al. Reliability of efficacy in men with erectile dysfunction treated with tadalafil once daily after initial success // Int J Impot Res. 2010. Vol. 22(1). Р. 1–8. Abstract.
27. Rajfer J. et al. Tadalafil dosed once a day in men with erectile dysfunction: a randomized, double–blind, placebo–controlled study in the US // Int J Impot Res. 2007. Vol. 19. р. 95–103. Abstract.
28. Hatzichristou D. et al. Efficacy of tadalafil once daily in men with diabetes mellitus and erectile dysfunction // Diabet Med. 2008. Vol. 25. Р. 138–146. Abstract.
29. Conaglen H.M., Conaglen J.V. Investigating women’s preference for sildenafil or tadalafil use by their partners with erectile dysfunction: the partners’ preference study // J Sex Med. 2008. Vol. 5. Р. 1198–1207. Abstract.
30. Rubio–Aurioles E. et al. Impact on erectile function and sexual quality of life of couples: a double–blind, randomized, placebo–controlled trial of tadalafil taken once daily // J Sex Med. 2009. Vol. 6. Р. 1314–1323. Abstract.
31. Althof S.E. et al. Impact of tadalafil once daily in men with erectile dysfunction–including a report of the partners’ evaluation // Urology. 2010. Vol. 75(6). Р. 1358–1363. Abstract.
32. Taylor J., Baldo O.B., Storey A., Cartledge J., Eardley I. Differences in side–effect duration and related bother levels between phosphodiesterase type 5 inhibitors // BJU Int. 2009. Vol. 103(10). Р. 1392–1395. Abstract.
33. Porst H. et al. Long–term safety and efficacy of tadalafil 5 mg dosed once daily in men with erectile dysfunction // J Sex Med. 2008. Vol. 5. Р. 2160–2169. Abstract.
34. Hellstrom W.J. et al. An evaluation of semen characteristics in men 45 years of age or older after daily dosing with tadalafil 20 mg: results of a multicenter, randomized, double–blind, placebo–controlled, 9–month study // Eur Urol. 2008. Vol. 53. Р. 1058–1065. Abstract.
35. Porst H. et al. Effects of once–daily tadalafil on erectile function in men with erectile dysfunction and signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia // Eur Urol. 2009. Vol. 56. Р. 727–735.
36. Beasley C.M.Jr. et al. The combined use of ibutilide as an active control with intensive electrocardiographic sampling and signal averaging as a sensitive method to assess the effects of tadalafil on the human QT interval // J Am Coll Cardiol. 2005. Vol. 46. Р. 678–687. Abstract.
37. Kloner R.A. et al. Cardiovascular safety update of tadalafil: retrospective analysis of data from placebo–controlled and open–label clinical trials of tadalafil with as needed, three times–per–week or once–a–day dosing // Am J Cardiol. 2006. Vol. 97. Р. 1778–1784. Abstract.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak