Целью данного обзора литературы является анализ причинно–следственной связи влияния андрогенов на развитие ПЖ в эмбрио– и онтогенезе и ДГПЖ, а также оценки эффективности препаратов, действие которых направлено на снижение андрогенной стимуляции, как одного из факторов, приводящих к развитию гиперплазии ПЖ у мужчин пожилого и старческого возраста.
Появление СНМП у пожилых мужчин в значительной степени обусловлено степенью инфравезикальной обструкции, являющейся результатом увеличения объема ПЖ. В то же время СНМП являются характерными, но не патогномоничными симптомами для ДГПЖ. В определенной степени они связаны с увеличением объема ПЖ, однако существуют и другие патофизиологические механизмы, такие как нестабильность детрузора, повышение тонуса гладкой мускулатуры за счет активации a1–адренорецепторов и др., совокупность которых, в конечном итоге, и обусловливает степень их выраженности. Наиболее важными показателями прогрессирования ДГПЖ у мужчин с умеренными и/или тяжелыми СНМП являются динамическое снижение максимальной скорости мочеиспускания, увеличение концентрации общего простатического специфического антигена и увеличение количества остаточной мочи [2]. Прогноз развития острой задержки мочи (ОЗМ) у этих больных в определенной степени обусловлен динамикой увеличения объема ПЖ, что стало поводом к изучению этиологии и патогенеза развития ДГПЖ и привело к появлению препаратов, действие которых направлено на снижение объема ПЖ и степени инфравезикальной обструкции, т. е. этиопатогенетического действия.
В конце XIX века стало известно о роли биологически активных веществ, вырабатываемых в тестикулах, в развитии предстательной железы [3]. Недавно была идентифицирована специфическая роль андрогенов в эмбриогенезе ПЖ и в ее развитии у взрослых. Так, стало известно, что пролиферативные процессы происходят достаточно быстро в течение первой половины гестации, после которой рост ПЖ замедляется вплоть до подросткового периода [4]. Функциональный статус ПЖ у взрослых базируется на двух основных принципах: наличие врожденного потенциала стволовых клеток и наличие клеточного микроокружения. Эпителиальные стволовые клетки проходят стадию пролиферации и дифференцировки в специализированные экзокринные и нейроэндокринные клеточные популяции [5]. В течение периода развития ПЖ популяции стволовых клеток и промежуточных клеток претерпевают определенные изменения. В постэмбриональной ПЖ, в ее железистой части, превалируют клетки, являющиеся фенотипически стволовыми клетками, тогда как у взрослых в предстательной железе, напротив, преобладают дифференцированные клетки. В гиперплазированной ПЖ содержится больше промежуточных клеток, обладающих выраженным пролиферативным потенциалом, которые при определенных условиях способны расти и в конце концов – приводить к увеличению объема ПЖ.
Развитие, организация и поддержка эпителиального клеточного пула полностью зависит от взаимодействия со стромой ПЖ [6]. Строма контролирует развитие эпителия ПЖ в основном паракринным способом. В то же время существует ряд других позитивных и негативных сигнальных механизмов, участвующих в этом процессе. Дифференцировка экзокринных клеток находится под гормональной регуляцией, и доминирующую роль в этом играют андрогены тестостерон (Т) и дигидротестостерон (ДГТ).
Основным андрогеном, отвечающим за рост и дифференцировку как ПЖ, так и наружных мужских половых органов, является ДГТ, который образуется из тестостерона [6–9].
Несмотря на то, что ДГТ необходим для развития ПЖ, как минимум, одна ключевая стадия развития ПЖ, следующая за формированием ее железистой части, неполностью зависит от него [10]. Действие ДГТ двояко: с одной стороны, он действует непосредственно на стромальные клетки, индуцируя их пролиферацию; с другой – способствует окончательной дифференцировке эпителиальных клеток. В ходе развития ПЖ под действием ДГТ формируется железистая часть ПЖ, затем комплекс протоковой системы с дифференцированным эпителием. Следует отметить, что весь процесс развития ПЖ от стадии стволовых клеток до стадии взрослой железы критически зависит от ДГТ [10].
В условиях развития ДГПЖ баланс между непрямыми и прямыми эффектами ДГТ нарушается. ДГТ остается первичным андрогеновым стимулятором роста ПЖ вне пубертатного периода, при этом не только стимулируя пролиферацию клеток простаты [11], но также ингибируя апоптоз [12], что приводит к нарушению соотношения строма/эпителий [13]. В результате этого возникает дисбаланс между возрастающим числом пролиферирующих клеток и уменьшением числа гибнущих в результате апоптоза клеток, что приводит к увеличению размеров ПЖ. Таким образом, увеличение объема ПЖ при ДГПЖ может быть объяснено дисбалансом между процессами пролиферации и апоптоза. В конечном итоге эти процессы реализуются и клинически манифестируют в виде СНМП.
В основе понимания роли ДГТ в пролиферации клеток, которая приводит к увеличению размеров ПЖ, лежат две основные возможности воздействия на ДГТ–зависимые механизмы клеточной регуляции. Так, в условиях тотального подавления действия андрогенов число эпителиальных клеток в ПЖ снижается на 90% [14]. После восстановления уровня тестостерона наблюдается нарастание количества эпителиальных клеток ПЖ, возвращая эту клеточную популяцию к норме. Эти изменения обусловлены активацией апоптоза при снижении уровня концентрации андрогенов [15] и усилением клеточной пролиферации после восстановления уровня тестостерона до нормальных показателей [14]. Вместе с тем необходимо отметить, что после отмены препаратов, снижающих уровень тестостерона, по мере нарастания его концентрации пролиферативные процессы в ПЖ проходят медленно. Так, при пятикратном увеличении концентрации Т от исходных значений до андрогенной депривации, ПЖ постепенно достигает своих изначальных размеров, что говорит о слабой выраженности негативной обратной связи в нормальной железистой ткани. После снижения концентрации андрогена популяция промежуточных стволовых клеток в простате начинает расти, что создает необходимые условия для развития ДГПЖ [16]. Так, у кастрированных собак отсутствие андрогенов приводит к значительному уменьшению популяции железистых эпителиальных клеток, однако популяция базальных клеток сохраняется [17]. При этом введение им андрогенов сопровождается выраженным ростом промежуточных клеток, обладающих пролиферативным потенциалом, который, в свою очередь, предшествует развитию ДГПЖ. Это подчеркивает важную роль клеток данного типа и андрогенов в патогенезе развития ДГПЖ. И хотя механизмы развития ДГПЖ до конца не известны, изменения в гормональном гомеостазе, происходящие в зрелом возрасте у мужчин, вероятнее всего, могут приводить к росту популяции клеток промежуточного типа, а в конечном результате – к развитию ДГПЖ.
В свете классических представлений об этиологии ДГПЖ, изложенных Isaacs and Coffey [5], современное понимание развития ДГПЖ базируется на двух теориях: эмбриональной теории и теории стволовых клеток.
Эмбриональная теория предполагает, что возобновление роста ПЖ в зрелом возрасте связано с восстановлением индуктивного потенциала, изначально характерного для эмбрионального развития. Предполагают, что сигнал о росте ПЖ исходит из мезенхимы урогенитального синуса [18]. Это было продемонстрировано введением уротелиальных клеток в мезенхиму урогенитального синуса, после чего морфологическое строение ткани ПЖ менялось под влиянием ДГТ [19]. В этот процесс вовлечены различные медиаторы и сигнальные молекулы. Экспериментальные модели говорят о значительном влиянии стромы на рост и развитие ПЖ. Паракринные взаимодействия, модулируемые ДГТ, существуют между стромой и эпителием, при этом одновременно ДГТ также воздействует и на эпителий.
Гипотеза о роли ДГТ в развитии ДГПЖ, которой более 20 лет, предполагает, что у мужчин старшего возраста повышается внутрипростатический уровень ДГТ, вызывая рост клеточной массы ПЖ [5]. Однако в настоящее время существуют данные о снижении у мужчин с возрастом внутрипростатического уровня ДГТ и увеличении продукции эстрогена, что приводит к существенному изменению соотношения ДГТ/эстрадиол. В качестве феномена можно рассматривать тот факт, что в ПЖ на субклеточном уровне наблюдается значительная вариабельность концентраций ДГТ. С другой стороны, в эксперименте было показано, что эстрогены повышают чувствительность рецепторов ПЖ к воздействию андрогенов, тем самым обеспечивая их функционирование при низком внутрипростатическом содержании ДГТ. Также доказано, что введение в организм собаки эстрогенов стимулирует строму ПЖ, в результате чего в ней повышается содержание коллагена. Изучение механизмов влияния эстрогенов на регуляцию роста ПЖ у мужчин является весьма перспективным и в настоящее время находится в стадии изучения.
Роль ДГТ в увеличении ПЖ и в дифференцировке клеток до и после пубертатного периода связана с его образованием из тестостерона при участии фермента 5–a–редуктазы, существующего в двух изотипах – 1 и 2. Известно, что каждый из двух изотипов обладает своим собственным профилем распределения в тканях [20].
5–a–редуктаза II типа преимущественно находится в ПЖ, в то время как 5–a–редуктаза I типа находится в коже, печени и ПЖ. Исследования на мышах позволили сделать вывод о том, что 5–a–редуктаза I типа играет важную роль в процессе катаболизма андрогенов и других стероидов, в то время как фермент II типа необходим для синтеза андрогенов. Оба изотипа 5–a–редуктазы обнаруживают в ПЖ [21–25]. Недавние исследования показали, что в образцах ткани ПЖ, взятых у здоровых мужчин, больных ДГПЖ и раком простаты (РПЖ), мРНК 5–a–редуктазы обоих типов была обнаружена во всех отделах ПЖ (в периферической, переходной и центральной зонах) [21]. При этом в сравнении с тканью нормальной ПЖ в ткани ДГПЖ отмечается повышенная экспрессия мРНК 5–a–редуктазы I и II типов, в то время как при РПЖ повышается экспрессия мРНК 5–a–редуктазы I типа, но не II [21,25]. Важным является и тот факт, что образование 5–a–редуктазы обоих типов отсутствует в метастазах РПЖ [26].
Как и другие гормоны, ДГТ и тестостерон действуют как химические сигналы, влияющие на функциональный статус органов и тканей, в том числе и на ПЖ. Они действуют посредством связывания рецептора андрогена. Гормон–рецепторный комплекс, в свою очередь, связывается с участком нуклеарной ДНК так называемыми элементами андрогенового ответа, что приводит к изменению экспрессии генов, кодирующих соответствующие протеины, которые окончательно модулируют гормон–зависимые клеточные эффекты. Например, в простате связывание ДГТ–андроген–рецепторного комплекса с элементами специфического нуклеарного андрогенового ответа вызывает продукцию протеинов, таких как простатический специфический антиген (ПСА) и регуляторных протеинов, модулирующих рост и клеточные функции. Тестостерон, как и ДГТ, связывает рецептор андрогена и подобно вышеописанному механизму моделирует гормон–зависимые клеточные эффекты. Более того, они имеют одинаковые степени ассоциации, т.е. способность связываться с рецептором андрогена. Однако комплекс ДГТ–рецептор андрогена распадается более медленно по сравнению с комплексом тестостерон–рецептор андрогена. Таким образом, рецепторы андрогена в ПЖ заняты молекулами ДГТ в большей степени, чем молекулами тестостерона. В контексте вышесказанного основная роль 5–a–редуктазы заключается в усилении эффекта андрогенов путем превращения тестостерона в ДГТ, что в итоге приводит не только к увеличению количества комплексов ДГТ–рецептор андрогена в сравнении с комплексом тестостерон–рецептор андрогена, но и к более длительному, тесному связыванию рецептора и андрогена.
Понимание того, что 5–a–редуктаза существует в виде двух изотипов, привело к исследованиям их распространения в здоровых и пораженных тканях ПЖ. Авторы некоторых исследований считают, что в тканях нормальной ПЖ представлены оба изотипа, однако превалирует 5–a–редуктаза II типа [27–29]. Данные исследований, проводившихся на клеточном уровне, говорят о локализации 5–a–редуктазы I типа в эпителиальных клетках простаты, в то время как первичная локализация изофермента II типа сосредоточена в стромальной ткани [30,31], хотя он обнаруживается и в эпителиальных клетках.
Предполагают, что степень образования изоферментов 5–a–редуктазы различна в нормальной и патологически измененной ткани ПЖ. У мужчин с ДГПЖ экспрессия ферментов I и II типов повышена относительно нормальных тканей. Клетки злокачественной опухоли простаты, которые являются потомками эпителиальных предшественников, имеют 3–4–кратно повышенный уровень образования 5–a–редуктазы I типа по сравнению с клетками ДГПЖ [32]. Однако остается непонятным, повышается ли образование 5–a–редуктазы I типа во всех злокачественных клетках РПЖ или это зависит от степени их дифференцировки. Важным является то, что во многих исследованиях не было установлено наличия фермента II типа в клетках рака простаты [33,34]. Эти данные подтверждают, что 5–a–редуктаза I типа может играть существенную роль в развитии как ДГПЖ, так и рака простаты.
Существуют данные, свидетельствующие о том, что 5–a–редуктаза присутствует только в строме, и потому ДГТ образуется исключительно в строме ПЖ. С идентификацией 5–a–редуктазы I типа в эпителии ПЖ было высказано предположение о том, что, ингибируя активность 5–a–редуктазы I и II типа, можно снизить уровень ДГТ как в строме, так и в эпителии. Важно, что ингибиторы 5–a–редуктазы индуцируют апоптоз клеток ПЖ, хотя и не обладают прямым воздействием на клеточную пролиферацию [35].
Дутастерид является ингибитором 5–a–редуктазы как I, так и II типа в отличие от финастерида, который в терапевтических дозах является селективным ингибитором 5–a–редуктазы II типа. Данные различия в ингибировании действия обоих изоферментов обусловливают более полное подавление внутрипростатического содержания ДГТ дутастеридом по сравнению с финастеридом.
Финастерид снижает концентрации ДГТ в плазме на 60–70 %, а простатические концентрации ДГТ примерно на 85%. Применение дутастерида приводит к более, чем 90%–ному снижению концентрации циркулирующего ДГТ [38] и, в дозе 0,5 мг, к 94% супрессии внутрипростатического ДГТ (ARI40010).
Оба ингибитора 5–a–редуктазы были широко изучены в рамках клинических исследований. Так, двойное слепое рандомизированное исследование II фазы с использованием различных доз дутастерида проведено у 399 пациентов с ДГПЖ [36]. На протяжении 24 недель пациенты в этом исследовании ежедневно получали дутастерид в дозах 0,01 мг, 0,05 мг, 0,5 мг, 2,5 мг и 5,0 мг либо финастерид в дозе 5,0 мг или плацебо. Ко времени завершения исследования сывороточное уменьшение концентрации ДГТ по сравнению с его первоначальной величиной составило 95% при дозе дутастерида 0,5 мг и более 97% при дозах 2,5мг или 5,0 мг. У пациентов, которые ежедневно получали по 5,0 мг финастерида, концентрация ДГТ в сыворотке крови понижалась приблизительно на 70%. У 85,4% пациентов, получавших дутастерид в дозе 0,5 мг, сывороточная концентрация ДГТ уменьшилась на 90% или более. Аналогичное снижение под воздействием 5,0 мг финастерида имело место только у 2,2% больных. Уменьшение концентрации сывороточного ДГТ на 70% и более достигалось у 100% и 49 % пациентов получавших соответственно 0,5 мг дутастерида и 5,0 мг финастерида. Таким образом, одновременное ингибирование 5–a–редуктазы I и II типов под воздействием дутастерида приводило к более выраженному и устойчивому подавлению концентрации сывороточного ДГТ по сравнению с таковым при лечении финастеридом [36,37].
Использование дутастерида в лечении больных ДГПЖ сопровождается значительным уменьшением объема ПЖ и СНМП, а также снижением риска возникновения ОЗМ и необходимости оперативного вмешательства [38]. Так, в трех рандомизированных двойных слепых плацебо–контролируемых исследованиях у пациентов, получавших дутастерид в дозе 0,5 мг ежедневно в течение 2 лет, наблюдалось уменьшение размеров ПЖ на 26%, повышение максимальной скорости мочеиспускания на 2,2 мл в секунду, уменьшение риска ОЗМ на 57% и уменьшение риска оперативного вмешательства по поводу ДГПЖ на 48% по сравнению с плацебо [38]. Результаты ряда исследований показали, что применение дутастерида приводит к уменьшению гематурии у мужчин с ДГПЖ. Было высказано предположение, что терапия дутастеридом сопровождается уменьшением образования сосудистого эндотелиального фактора роста, что связано с подавлением ангиогенеза и снижением плотности стенки микрососудов в субуретральных тканях ПЖ [39].
Безопасность терапевтического подавления ДГТ с помощью ингибиторов 5–a–редуктазы также оценивалась в рамках клинических наблюдений. Данные, полученные в ходе крупных исследований, говорят о том, что финастерид и дутастерид в целом хорошо переносятся пациентами [38,40]. С другой стороны, известно, что эти лекарства оказывают влияние на репродуктивную функцию. У пациентов, получавших финастерид в дозе 5 мг в течение 1 года в рамках плацебо–контролируемого исследования, наиболее частыми (1% или более) побочными эффектами были эректильная дисфункция, снижение либидо и уменьшение объема эякулята [40]. Похожие данные были получены в ходе исследования дутастерида: наиболее частыми (1% или более) побочными эффектами на фоне применения дутастерида против плацебо оказались эректильная дисфункция, снижение либидо, гинекомастия и нарушения эякуляции [38].
Теоретически ингибиторы 5–a–редуктазы могут влиять на сперматогенез, который является андроген–зависимым. Однако практически финастерид (1 мг в течение 48 недель) и дутастерид (0,5 мг в течение 52 недель) существенно не влияли на сперматогенез и продукцию семенной жидкости [41;42].
Известно, что снижение сывороточного тестостерона связано с уменьшением минеральной плотности костей скелета. Тем не менее терапия финастеридом 5 мг или дутастеридом 0,5 мг в течение 1 года не влияла на минеральную плотность костной ткани [41,43]. Это подтверждает мнение, что именно тестостерон и, частично, эстрадиол, в который он превращается, но не ДГТ, является наиболее важным андрогеном для поддержания адекватной минерализации костной ткани [44]. Ингибирование обоих изотипов 5–a–редуктазы сопровождается не только уменьшением сывороточного ДГТ, но и незначительным ответным увеличением тестостерона. В исследованиях, связанных с использованием в течение 2 лет дутастерида, средний уровень концентрации сывороточного тестостерона повышался, но оставался в пределах нормы практически у всех мужчин [45].
Результаты плацебо–контролируемых исследований показывают, что дутастерид и финастерид предсказуемо уменьшают уровень концентрации ПСА примерно на 50% после 1–2 лет терапии [38,40]. У мужчин, которые начинают терапию ингибиторами 5–a–редуктазы, необходимо через 6 месяцев терапии фиксировать новый базальный уровень ПСА с тем, чтобы не пропустить изменения уровней ПСА, которые могут быть связаны с раком простаты.
При интерпретации уровня простат–специфического антигена у мужчины, который получает дутастерид в течение 6 месяцев и дольше, измеренный уровень необходимо умножать на два, и только затем сравнивать его с нормальными уровнями у мужчин, не получающих дутастерид.
Этот подход позволит своевременно диагностировать РПЖ у больных, получающих ингибиторы 5–a–редуктазы.
Заключение
Предстательная железа имеет сложное строение, и проблемы ее увеличения у мужчин пожилого и старческого возраста связаны с нарушением баланса между стромальными и эпителиальным клеточными ростками, что объясняется дисбалансом в стромо–эпителиальных взаимодействиях. В этом процессе ключевую роль играют клетки промежуточного типа. Выраженный пролиферативный потенциал клеток–предшественников объясняет, почему небольшое воздействие на эти клетки приводит к значительному их влиянию на эпителиальные клетки и вызывает увеличение числа последних и отсюда – объема ПЖ у больных ДГПЖ.
ДГТ является наиболее мощным андрогеном, играющим физиологическую и патогенетическую роль в разные периоды развития ПЖ – от гестации до конца жизни. Несмотря на то, что были получены многочисленные данные о роли тестостерона и ДГТ, полностью роль ДГТ у человека еще предстоит изучить.
Высокая эффективность дутастерида – ингибитора 5–a–редуктазы I и II типов – в лечении ДГПЖ окончательно установлена, при приемлемом профиле безопасности в ходе длительного лечения.

Литература

1. Richard E. Power, John M. Fitzpatrick Medical Treatment of BPH: An Update on Results EAU Update Series 2 (2004) 6–14.
2. Leonard S. Marks, MD 5–a– Reductase: History and Clinical Importance Reviews in urology vol. 6 suppl. 9 2004.
3. Cabot A. The question of castration for enlarged prostate. Ann Surg 1986; 24: 285–8.
4. Xue Y, Sonke G, Schoots C, Schalken J, Verhofstad A, de la Rosette J, et al. Proliferative activity and branching morphogenesis in the human prostate: a closer look at pre– and postnatal prostate growth. Prostate 2001; 49(2): 132–9.
5. Isaacs JT, Coffey DS, Etiology and disease process of benign prostatic hyperplasia. Prostate 1989; 2 (Suppl): 33–50.
6. Wilson JD. Metabolism of testicular androgens. Handbook Physiol 1975; 5: 491–508
7. Wilson JD, Lasnitski R. Dihydrotestosterone formation in fetal tissues of the rabbit and rat. Endocrinology 1971; 89: 659–68.
8. George FW, Carr BR, Noble JF, Wilson JD. 5 alpha–reduces androgens in the human fetal testis. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64(3): 628–30.
9. Span PN, Schalken JA, Sweep FG, Smals AG. Identification and partial characterization of two steroid 5 alpha–reductase isozymes in the canine prostate. Prostate 1998; 34(3): 222–30.
10. Foster BA, Cunha GR. Efficacy of various natural and synthetic androgens to induce ductal branching morphogenesis in the developing anterior rat prostate. Endocrinology 1999; 140(1): 318–28.
11. Coffey DS, Shimazaki J, Williams–Ashman HG. Polymerization of deoxyribonucleotides in relation to androgen–induces prostatic growth. Arch Biochem Biophys 1968; 124(1): 184–98.
12. Isaacs JT. Antagonistic effect of androgen on prostatic cell death. Prostate 1984; 5(5): 545–57.
13. Marks LS, Partin AW, Dorey FJ, Gormley GJ, Epstein JI, Garris JB< et al. Long–term effects of finasteride on prostate tissue composition. Urology 1999; 53(3): 574–80.
14. Schipper RG, Collin RWJ, Verhofstad A. Polyamines in prostate cancer. In: Schipper RG, editor. Polyamine metabolism in prostate cancer (thesis). Nijmegen: Katholieke Universiteit; 2000. P. 90–109. ISBN: 90–9013975–3.
15. Rauch F, Polzar B, Stephan H, Zanotti S, Paddenberg R, Mannhertz HG. Androgen ablation leads to an upregulation and intranuclear accumulation of deoxyribonuclease I in rat prostate epithelial cells paralleling their apoptotic elimination. J Cell Biol 1997; 137(4): 909–23.

16. van Leenders G, van Balken B, Aalders T, Hulsbergen–van de Kaa C, Ruiter D, Schalken J. Intermediate cells in normal and malignant prostate epithelium express c–MET: implications for prostate cancer invasion. Prostate 2002; 51(2): 98–107.
17. Mahapokai W, Xue Y, van Garderen E, van Sluijs FJ, Mol JA, Schalken JA. Cell kinetics and differentiation after hormonal–induced prostatic hyperplasia in the dog. Prostate 2000; 44(1): 40–8.
18. Xue Y, van der LJ, Smedts F, Schoots C, Verhofstadt A, de la Rosette J, et fl. Neuroendocrine cells during human prostate development: does neuroendocrine cell density remain constant during fetal as well as postnatal life? Prostate 2000; 42: 116–23.
19. Rittmaster RS, Norman RW, Thomas LN, Rowden G. Evidence for athrophy and apoptosis in the prostates of men given finasteride. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81(2): 814–9.
20. Penning TM, Burczynski ME, Jez JM, Hung CF, Lin HK, Ma H, et al. Human 3 alpha–hydroxysteroid dehydrogenase isoforms (AKR1C1–AKR1C4) of the aldo–keto reductase superfamily: functional plasticity and tissue distribution reveals roles in the inactivation and formation of male and female sex hormones. Biochem J 2000; 351: 67–77.
21. Iehle, C., Radvanyi, F., Gil Diez de Medina, S., Ouafik, L. H., Gerard, H., Chopin, D. et al: Differences in steroid 5alphareductase iso–enzyme expression between normal and pathological human prostate tissue. J Steroid Biochem Mol Biol, 68: 189, 1999
22. Berthaut, I., Mestayer, C., Portois, M. C., Cussenot, O. and Mowszowicz, I.: Pharmacological and molecular evidence for the expression of the two steroid 5 alpha–reductase isozymes in normal and hyperplastic human prostatic cells in culture. Prostate, 32: 155, 1997
23. Bruchovsky, N., Rennie, P. S., Batzold, F. H., Goldenberg, S. L., Fletcher, T. and McLoughlin, M. G.: Kinetic parameters of 5 Alpha–reductase activity in stroma and epithelium of normal, hyperplastic, and carcinomatous human prostates. J Clin Endocrinol Metab, 67: 806, 1988
24. Bruchovsky, N., Sadar, M. D., Akakura, K., Goldenberg, S. L., Matsuoka, K. and Rennie, P. S.: Characterization of 5 alphareductase gene expression in stroma and epithelium of human prostate. J Steroid Biochem Mol Biol, 59: 397, 1996
25. Thomas, L. N., Douglas, R. C., Vessey, J. P., Gupta, R., Fontaine, D., Norman, R. W. et al: 5?–Reductase type 1 immunostaining is enhanced in some prostate cancers compared with benign prostatic hyperplasia epithelium. J Urol, 170: 2019, 2003.
26. Habib, F. K., Ross, M., Bayne, C. W., Bollina, P., Grigor, K. and Chapman, K.: The loss of 5alpha–reductase type I and type II mRNA expression in metastatic prostate cancer to bone and lymph node metastasis. Clin Cancer Res, 9: 1815, 2003.
27. Soderstrom TG, Bjelfman C, Brekkan E, Ask B, Egevad L, Norlen BJ, et al. Messenger ribonucleic acid levels of steroid 5 alpha–reductase 2 in human prostate predict the enzyme activity. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(2): 855–8.
28. Bonnet P, Reiter E, Bruyninx M, Dombrowics D, de Leval J, et al. Benign prostatic hyperplasia and normal prostate aging: differences in types I and II 5 alpha–reductase and steroid hormone receptor messenger ribonucleic acid (mRNA) levels, but not in insulin–like growth factor mRNA levels. J Clin Endocrinol Metad 1993; 77(5): 1203–8.
29. Habib FK, Ross M, Bayne CW, Grigor K, Buck AC, Bollina P, et al. The localization and expression of 5 alpha–reductase types I and II mRNA in human hyperplastic prostate and in prostate primary cultures. J Endocrinol 1998; 156(3): 509–17.
30. Bonkhof H, Stein U, Aumuller G, Remberger K. Differential expression of 5 alpha–reductase isoenzymes in the human prostate and prostatic carcinomas. Prostate 1996; 29(4): 261–7.
31. Lehle C, Radvanyi F, Gill Diez de Medina S, Ouafik LH, Gerard H, Chopin D, et al. Differences in steroid 5 alpha–reductase iso–enzymes expression between normal and pathological human prostate tissue. J Steroid Biochem Mol Biol 1999; 68: 189–95.
32. Luo J, Dunn TA, Ewing CM, Walsh PC, Isaacs WB. Decreased gene expression of steroid 5 alpha–reductase 2 in human prostate cancer: Implications for finasteride therapy of prostate carcinoma. Prostate 2003; 57(2): 134–9.
33. Bruhovsky N, Sadar MD, Akakura K, Goldenberg SL, Matsuoka K, Rennie PS. Characterization of 5 alpha–reductase gene expression in stroma and epithelium of human prostate. J Steroid Biochem Mol Biol 1996; 59: 397–404.
34. Silver RI, Wiley EL, Davis DL, Thigpen AE, Russell DW, McConnell JD. Expression and regulation of steroid 5 alpha–reductase 2 in prostate disease. J Urol 1994; 154: 433–7.
35. Glassman DT, Chon JK, Borkowski A, Jacobs SC, Kyprianou N. Combined effect of terazosin and finasteride on apoptosis, cell proliferation, and transforming growth factor–beta expression in benign prostatic hyperplasia. Prostate 2001; 46(1): 45–51.
36. Glaxo SmithKline Documents BP 2001/00017 100. Data on File Clinical Trail Report, Study ARI 40001.
37. J. Curtis Nickel, MD. Comparison of Clinical Trials With Finasteride and Dutasteride. Reviews in urology Vol. 6 Suppl. 9 31–39.
38. Roehrborn, C. G., Boyle, P., Nickel, J. C., Hoefner, K., Andriole, G. and the ARIA3001 ARIA3002 and ARIA3003 Study Investigators: Efficacy and safety of dual inhibitor of 5–alphareductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology, 60: 434, 2002
39. Pareek, G., Shevchuk, M., Armenakas, N. A., Vasjovic, L., Hochberg, D. A., Basillote, J. B. et al: The effect of finasteride on the expression of vascular endothelial growth factor and microvessel density: a possible mechanism for decreased prostatic bleeding in treated patients. J Urol, 169: 20, 2003
40. McConnell, J. D., Bruskewitz, R., Walsh, P., Andriole, G., Lieber, M., Holtgrewe, H. L. et al: The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med, 338: 557, 1998
41. Andriole, G. L. and Kirby, R.: Safety and tolerability of the dual 5alpha–reductase inhibitor dutasteride in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Eur Urol, 44: 82, 2003.
42. Overstreet, J. W., Fuh, V. L., Gould, J., Howards, S. S., Lieber, M. M., Hellstrom, W. et al: Chronic treatment with finasteride daily does not affect spermatogenesis or semen production in young men. J Urol, 162: 1295, 1999.
43. Matsumoto, A. M., Tenover, L., McClung, M., Mobley, D., Geller, J., Sullivan, M. et al: The long–term effect of specific type II 5а–reductase inhibition with finasteride on bone mineral density in men: results of a 4–year placebo–controlled trial. J Urol, 167: 2105, 2002.
44. Amory, J. K., Watts, N. B., Easley, K. A., Sutton, P. R., Anawalt, B. D., Matsumoto, A. M. et al: Exogenous testosterone or testosterone with finasteride increases bone mineral density in older men with low serum testosterone. J Clin Endocrinol Metab, 89: 503, 2004.
45. Clark, R. V., Huffman, C. S., Swerdloff, R. S., Wang, C., Matsumoto, A. and Bremner, W.: Potent DHT suppression by the novel dual 5_–reductase inhibitor dutasteride does not affect bone density, bone metabolism or lipid profiles in healthy men. Presented at XVIIIth Congress of European Association of Urology, Madrid, Spain, March 12–15, 2003