Пероральная моно- и комбинированная терапия эректильной дисфункции ингибиторами фосфодиэстеразы-5 и Импазой - новым отечественным индуктором NO-синтазы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 27.04.2004 стр. 552
Рубрика: Урология

Для цитирования: Мазо Е.Б., Гамидов С.И., Овчинников Р.И. Пероральная моно- и комбинированная терапия эректильной дисфункции ингибиторами фосфодиэстеразы-5 и Импазой - новым отечественным индуктором NO-синтазы // РМЖ. 2004. №8. С. 552

Введение и цели Эрекция – нейроваскулярный феномен, связанный с гормональным контролем, включающий артериальную дилатацию, расслабление гладкой трабекулярной мускулатуры и активацию корпоро–веноокклюзивного механизма [1,2]. Результаты научных и клинических исследований позволили выяснить много новых возможностей в лечении эректильной дисфункции (ЭД). Кроме того, использование новейших фармакологических средств (для интракавернозного, интрауретрального и перорального применения) а также необходимая информация, получаемая сегодня из СМИ, обеспечили значительное увеличение числа мужчин, обращающихся за медицинской помощью. Последние достижения фармакотерапии и неудачи реконструктивной сосудистой хирургии в отдаленном периоде значительно изменили подходы к лечению ЭД [3].

Введение и цели

Эрекция – нейроваскулярный феномен, связанный с гормональным контролем, включающий артериальную дилатацию, расслабление гладкой трабекулярной мускулатуры и активацию корпоро–веноокклюзивного механизма [1,2]. Результаты научных и клинических исследований позволили выяснить много новых возможностей в лечении эректильной дисфункции (ЭД). Кроме того, использование новейших фармакологических средств (для интракавернозного, интрауретрального и перорального применения) а также необходимая информация, получаемая сегодня из СМИ, обеспечили значительное увеличение числа мужчин, обращающихся за медицинской помощью. Последние достижения фармакотерапии и неудачи реконструктивной сосудистой хирургии в отдаленном периоде значительно изменили подходы к лечению ЭД [3].

Эрекция – нейроваскулярный феномен, связанный с гормональным контролем, включающий артериальную дилатацию, расслабление гладкой трабекулярной мускулатуры и активацию корпоро–веноокклюзивного механизма [1,2]. Результаты научных и клинических исследований позволили выяснить много новых возможностей в лечении эректильной дисфункции (ЭД). Кроме того, использование новейших фармакологических средств (для интракавернозного, интрауретрального и перорального применения) а также необходимая информация, получаемая сегодня из СМИ, обеспечили значительное увеличение числа мужчин, обращающихся за медицинской помощью. Последние достижения фармакотерапии и неудачи реконструктивной сосудистой хирургии в отдаленном периоде значительно изменили подходы к лечению ЭД [3].

Одним из наиболее распространенных механизмов ЭД является эндотелиальная дисфункция, которая заключается в неадекватной выработке оксида азота (NO) сосудистым эндотелием в ответ на адекватные стимулы (гемодинамическое воздействие, холинергическая стимуляция и др.).

В последние годы показано, что ЭД является в значительной степени излечимым состоянием. Сформулированы требования к препаратам, предназначенным для лечения ЭД: высокая эффективность, надежность, хорошая переносимость, безболезненность, неинвазивность.

Мишенями воздействия наиболее эффективных современных лекарственных средств для лечения ЭД является, во–первых, именно эндотелиальная функция (для ингибиторов фермента фосфодиэстеразы–5 (ФДЭ–5)), а во–вторых, – центральные дофаминергические механизмы (для апоморфина).

В настоящее время наиболее эффективными препаратами для лечения эректильной дисфункции являются ингибиторы ФДЭ–5. Подавление активности ФДЭ–5 приводит к замедлению распада и повышению уровня циклического гуанозинмонофосфата (ц–ГМФ) в кавернозной ткани и тем самым способствует индуцированию и поддержанию эрекции. Таким образом, ингибиторы ФДЭ–5 не оказывают прямого расслабляющего действия на гладкомышечные клетки кавернозных тел полового члена, а действуют путем усиления физиологического эректильного ответа на NO после сексуального возбуждения.

Появление ингибиторов ФДЭ–5 в качестве средств перорального лечения ЭД явилось революционным событием в клиническом ведении этого состояния. Первый появившийся на рынке ингибитор ФДЭ–5 – силденафил (силденафила цитрат) стал пионером в лечении ЭД из этой группы фармакологических препаратов, в большой степени исполнив предсказание экспертов ВОЗ, которые говорили о том, что «при наличии показаний пероральные препараты станут методом лечения первой линии у большинства больных ЭД в связи с потенциальной эффективностью и неинвазивностью» [4]. Доступность и неинвазивность терапии силденафилом увеличили эффективность лечения по сравнению с другими лечебными методиками, к которым относятся интракавернозные инъекции вазоактивных препаратов, вакуумные устройства и имплантанты или другие хирургические вмешательства, и дали возможность врачам общей практики помогать пациентам с ЭД. Однако многие мужчины, особенно с тяжелой формой ЭД, диабетом, артериальной гипертензией и пациенты, перенесшие радикальную простатэктомию, не удовлетворены полностью существующим лечением и продолжают испытывать негативное влияние ЭД на сексуальные взаимоотношения, а значит, и на качество жизни в целом [5–9]. В то же время некоторые фармакокинетические свойства силденафила (период полувыведения, связь с приемом пищи и алкоголя) приводят к необходимости запланированного полового акта, снижению романтичности и потере спонтанности сексуальной активности, ограничение во времени и частоте сексуальных попыток. Кроме этого, существует необъяснимое до сих пор отсутствие эффекта у приблизительно 20% больных.

Отмечены работы, в которых по этим причинам часть больных не были довольны лечением силденафилом, а некоторые даже прекратили его использование [10,11]. Более того, только 33% пациентов, получающих лечение с помощью силденафила, были удовлетворены в полной степени и только 50% из тех, кто принимал силденафил, были намерены продолжать лечение [12].

Все вышеперечисленное диктовало необходимость поиска новых высокоэффективных, безопасных и доступных лекарственных препаратов, что привело к созданию таких препаратов, как тадалафил, варденафила гидрохлорид, «Импаза»® (Материа–Медика, Россия). Больные стали выбирать их в зависимости от своего динамического стереотипа, поскольку потребности мужчин и их партнерш стали намного больше, чем просто эрекция.

Следующим ингибитором ФДЭ–5, после силденафила, стал тадалафил. В отличие от силденафила этот препарат имеет длительный период полувыведения (17,5 ч) и его фармакокинетика не зависит от приема пищи и алкоголя. В то же время два этих момента нередко желательны, как сексуальные составляющие. С позиции этих фактов тадалафил [13] предпочтителен для определенной группы больных. С другой стороны, длительность действия дозы тадалафила (36 ч) позволяет заранее не планировать половой акт и сохранить спонтанность и романтичность сексуальных отношений. Отсюда сведены на нет или значительно снижены психологическая составляющая и зависимость от таблетки: принял – совершил половой акт, если нет – ничего не получится. Это позволяет больному преодолеть повышенный психоэмоциональный фон (неустойчивость), который есть при ЭД любого происхождения, поскольку ему достаточно времени, а знает он это из подробной беседы с врачом. Кроме того, мы не исключаем, что тадалафил может обеспечить желаемый результат при отсутствии эффекта от силденафила и наоборот.

Однако у некоторых пациентов, принимающих тадалафил, побочные эффекты в виде головной боли, изжоги или боли в спине продолжаются столько, сколько действует препарат – т.е. 36 ч и более (до 3–х суток), что существенно ограничивает применение препарата. Помимо этого, тадалафил выпускается в одной дозе (20 мг), что создает определенные проблемы с коррекцией проводимой терапии в зависимости от эффективности и переносимости.

Кроме того, последние проведенные исследования показывают, что только 13% из опрошенных пациентов с ЭД заинтересованы в увеличении длительности действия препаратов и в основном интересуются надежностью (40%) и безопасностью (40%) получаемой терапии [14].

В настоящее время появился новый представитель ингибиторов ФДЭ–5 – препарат варденафил. Это новый высокоэффективный и наиболее мощный из всех ингибиторов ФДЭ–5 для лечения ЭД [15–18].

В исследованиях in vitro было показано, что варденафил в отличие от других ингибиторов ФДЭ–5 наиболее избирательно действует на ФДЭ–5 – основную мишень лечения ЭД, чем на другие известные типы ФДЭ [17]. Варденафил в отношении влияния на ФДЭ–5 сильнее силденафила более чем в 10 раз и тадалафила в 13 раз [16–18]. Варденафил имеет меньшее влияние, чем силденафил, на ФДЭ–6, изофермент, содержащийся в сетчатке глаза, при блокировании которого возникают нарушения цветоощущения, и меньшее влияние, чем силденафил и тадалафил на ФДЭ–11, содержащуюся в яичках [16]. Таким образом, варденафил высоко селективен в отношении ФДЭ–5 и поэтому более безопасен: препарат не угнетает сперматогенез и не вызывает нарушения цветоощущения.

Варденафил выпускается в трех дозировках: 5, 10 и 20 мг, что удобно для подбора индивидуальной дозы каждому пациенту.

Варденафил быстрее всех ингибиторов ФДЭ–5 всасывается после перорального введения, максимальный уровень концентрации препарата в плазме крови у некоторых мужчин достигается уже через 15 минут после приема. В 90% случаев максимальная концентрация (Cmax) достигается через 30 минут после перорального приема и поддерживается до 120 минут [16] (табл. 1). Результаты исследований, на основании полученных данных с учетом всех сторон метаболизма варденафила и его метаболитов, показали, что при ежедневном приеме не происходит накопления препарата в организме [17]. Это является принципиальным отличием от тадалафила, значительная длительность периода полувыведения которого является причиной нежелательных эффектов при ежедневном приеме [18].

 

Кроме того, в отличие от силденафила сочетание варденафила с приемом пищи и алкоголя не влияет на его эффективность [19,20].

Побочные эффекты при приеме варденафила были кратковременны и незначительны. Прекращение приема из–за развития побочных эффектов в клиническом исследовании было только у 3,7% пациентов, принимавших варденафил, и у 1,4 % пациентов, принимавших плацебо [20].

Головная боль и приливы, которые являются наиболее ожидаемыми фармакологическими эффектами при приеме всех ингибиторов ФДЭ–5, были отмечены и при приеме варденафила (табл. 2).

 

Появление боли в спине на фоне приема варденафила (1,8%) было отмечено реже, чем при приеме плацебо (3%) [21]. В отличие от других ингибиторов ФДЭ–5 боль в спине и нарушение зрения встречались нечасто [22–24]. Головная боль (0,7%, 13 пациентов), приливы (0,4%, 8 пациентов), ринит (0,3%, 5 пациентов) были наиболее частыми причинами преждевременного прекращения приема препарата. В первой фазе клинического исследования варденафила были зафиксированы 2 случая приапизма в дозе 40 мг [22], однако в дальнейших исследованиях случаи приапизма отмечены не были.

Как было отмечено выше, одной из основных проблем лечения ЭД является неэффективность существующих ингибиторов ФДЭ–5 у определенных групп больных. Эффективность варденафила у больных, ранее безуспешно принимавших силденафил (в том числе в дозе 100 мг) была изучена в ходе многоцентрового двойного слепого исследования – PROVEN (PROVEN – реакция пациентов на варденафил, ранее безуспешно принимавших силденафил). В исследовании участвовали 463 больных с умеренной и тяжелой ЭД. Анализ полученных результатов показал, что применение варденафила привело к статистически и клинически значимым улучшениям эректильной функции по сравнению с плацебо у больных, ранее безуспешно принимавших силденафил [25]. Было зарегистрировано увеличение показателя эректильной функции МИЭФ на 8 баллов при приеме варденафила в сравнении с 1 баллом в группе принимавших плацебо; помимо этого, 62% больных, получавших варденафил, отметили улучшение эрекций в сравнении с плацебо (15%).

Все ингибиторы ФДЭ–5 улучшают эрекцию за счет замедления распада ц–ГМФ. Другим механизмом увеличения количества ц–ГМФ является увеличения количества NO. Первым и пока единственным препаратом, обладающим таким механизмом действия, является отечественный препарат Импаза® (Материа–Медика, Россия) (сверхмалые дозы антител к эндотелиальной NO–синтазе (NO–синтетазе)).

Теоретической предпосылкой для создания Импазы явилось открытие модифицирующих свойств сверхмалых доз антител [26].

О механизмах действия Импазы, как представителя нового класса лекарственных средств на основе сверхмалых доз антител, с одной стороны, и принципиально нового средства восстановления эректильной функции – с другой, можно с достаточной уверенностью судить на основании экспериментальных исследований.

Доклинические исследования позволили сделать следующие выводы: при пероральном курсовом введении крысам–самцам в условиях физиологического (сезонного) и возрастного угнетения репродуктивной функции Импаза достоверно стимулирует половое поведение и повышает копулятивную функцию животных. При этом изменение некоторых показателей указывает на наличие у препарата центральных эффектов на механизмы эрекции [27,28].

На фоне введения Импазы было выявлено достоверное повышение содержания в ткани кавернозных тел внутриклеточного уровня ц–ГМФ (сходные данные получены и для силденафила) [29].

Как при однократном, так и при курсовом введении Импазы (в отличие от силденафила) в ткани кавернозных тел повышается содержание производных NO.

Увеличение содержания NO в ткани кавернозных тел животных, получавших Импазу, обусловлено двухкратным повышением активности NO–синтаз (источники NO в кавернозных телах – нейрональная и эндотелиальная NO синтазы).

Таким образом, экспериментально подтвержден основной периферический механизм действия Импазы: повышение (восстановление) активности NO–синтазы – ключевого фермента, определяющего поддержание эрекции. То есть при введении препарата повышается (восстанавливается) способность эндотелия вырабатывать NO, а значит, Импаза способствует восстановлению эндотелиальной функции.

Результаты доклинических и клинических исследований нового российского препарата Импазы позволяют предположить наличие у препарата способности не только улучшать, но и восстанавливать эректильную функцию.

Cхематично предположительный механизм действия препарата Импаза представлен на рисунке 1. В человеческом организме существует система собственных антител практически ко всем веществам, циркулирующим в нем. Собственные антитела к эндотелиальной NO–синтазе регулируют ее уровень, подавляя ее. Введение извне сверхмалых доз таких же антител (Импазы) индуцирует появление в организме антител к Импазе, т.е. в том числе и к собственным антителам. Их количество уменьшается, ингибирующее влияние на NO–синтазу подавляется, и ее количество возрастает, что запускает в ответ на сексуальную стимуляцию каскад биохимических механизмов, приводящих к возникновению эрекции.

 

Рис. 1. Схема двойного эффекта в лечении ЭД

Преимуществами препарата Импаза [30] являются достаточная эффективность, возможность ее сочетания с приемом нитратов, практически полное отсутствие побочных эффектов и системных негативных влияний, возможность курсового применения с последовательным увеличением эффективности у части больных, т.е. лечебным эффектом, а также относительная низкая стоимость препарата.

Кроме того, иной механизм действия Импазы быстро поставил вопрос о целесообразности ее применения при комбинировании с ингибиторами ФДЭ–5 с целью повышения эффективности и одновременного снижения дозы последних.

На сегодня в России зарегистрированы и доступны к применению следующие пероральные препараты для лечения ЭД, влияющие на концентрацию NO: силденафила цитрат, тадалафил, варденафила гидрохлорид и Импаза.

Целью нашего исследования являлась оценка эффективности пероральной моно– и комбинированной фармакотерапии ингибиторами ФДЭ–5 (силденафилом, тадалафилом, варденафилом) и Импазой в лечении больных с ЭД различного генеза.

Материалы и методы. В исследование включены 218 больных в возрасте 21–73 года (58,1±13,2 г), обратившихся по поводу ЭД. Распределение больных по возрасту составило: до 35 лет – 58 больных, 35–55 лет – 69 больных, свыше 55 лет – 91 больной.

Возможные этиологические факторы ЭД выявлены у 174 больных: эссенциальная артериальная гипертензия – у 81, сахарный диабет – у 27, ИБС – у 15, остеохондроз пояснично–крестцового отдела позвоночника – у 23, синдром хронической тазовой боли – у 21, после радикальных операций на органах малого таза – у 7. У 8 больных установить этиологию выявленных органических нарушений не удалось. У 36 больных выявлена психогенная ЭД.

Всем больным проводили обследование, включающее анализ данных истории заболевания, анамнеза половой активности, анкетирование международный индекс эректильной функции (МИЭФ), физикальное обследование, Виагра–тест, интракавернозный фармакологический тест с простагландином Е1, фармакодопплерографию сосудов полового члена с аудио–визуальной сексуальной стимуляцией до и после моделирования искусственной эрекции, электромиографию полового члена, исследование гормонов крови и выполнение стандартных лабораторных исследований (общий анализ крови, общий анализ мочи, глюкоза крови, креатинин, липидный профиль).

Распределение больных по степени тяжести ЭД: легкая степень (18–25 баллов) – 74 больных (33,9%), средняя степень ЭД (11–17 баллов) – 91 больной (41,7%), тяжелая степень (10 и менее баллов) – 53 больных (24,4%).

По результатам комплексного андрологического обследования ЭД являлась психогенной у 36 (16,5%), преобладание артериогенного компонента – у 87 (39,9%), вено–окклюзивного – у 54 (24,8%), нейрогенного – у 41 (18,8%).

Все больные были разделены на 3 группы, сопоставимые по количеству больных, возрасту, предположительной этиологии, патогенезу и степени тяжести ЭД (табл. 3).

 

1–я группа – 81 больной, принимали силденафил в индивидуально подобранной дозе, начиная со 100 мг, с последующей возможностью уменьшения дозы в зависимости от эффекта, переносимости и выраженности побочных реакций, 2–3 раза в неделю в течение 6 мес. 2–я группа – 64 больных, принимали тадалафил – в дозе 20 мг 2–3 раза в неделю в течение 6 мес. 3–я группа – 73 больных, принимали Импазу – по 1 таблетке под язык до полного рассасывания через день в течение 6 мес.

Эффективность лечения во всех группах оценивали по увеличению показателя «эректильная функция» анкеты МИЭФ на 3 и более баллов либо достижение величины 26 баллов.

Результаты и обсуждение. Общая эффективность терапии силденафилом составила 77,8%, тадалафилом – 81,3%, Импазой – 56,2%.

Зависимость эффективности фармакотерапии от возраста, патогенеза ЭД, степени тяжести ЭД представлена в таблице 4.

 

При этом мы видим, что у больных, возраст которых менее 35 лет, одинаково эффективны как силденафил и тадалафил, так и Импаза. У больных старшей возрастной группы (более 55 лет) эффективность тадалафила значительно выше, чем у других препаратов, что может быть связано с потребностью таких больных в прелюдии к половой деятельности, большим значением атрибутов секса (романтическая обстановка, ужин и т.п.), а не только возможность провести собственно половой акт.

При анализе по патогенезу оба ингибитора ФДЭ–5 оказались эффективны у всех групп больных, лишь при вено–окклюзивной ЭД эффективность тадалафила оказалась выше, что может быть связано с фармакологическими особенностями препарата и его длительным нахождением в плазме крови. Импаза более эффективна при психогенной и компенсированной и субкомпенсированной артериогенной ЭД.

При возрастании степени тяжести ЭД эффективность действия всех препаратов закономерно снижается.

При лечении силденафилом основные побочные явления возникли после дозы 100 мг натощак: головная боль – у 11 (13,6%), покраснение лица и шеи – у 7 (8,6%), диспепсия – у 5 (6,2%), нарушения цветовосприятия – у 3 (3,7%) больных (рис. 2). Эти явления сохранялись в период от нескольких десятков минут до 4 ч.

 

Рис. 2. Побочные эффекты фармакотерапии ЭД

При лечении тадалафилом из побочных эффектов лечения отмечены: головная боль – у 8 (12,5%), диспепсия – у 6 (9,4%), покраснение лица и шеи – у 4 (6,3%), боль в спине – у 2 (3,1%) больных (рис. 2). Длительность побочных эффектов колебалась от нескольких часов до нескольких суток, а у некоторых больных побочные эффекты сохранялись в течение всего периода действия препарата, т.е. 36 ч и более (максимально – до 3–х суток).

При лечении Импазой не было зафиксировано ни одного побочного эффекта. Какого–либо отрицательного влияния Импазы на течение сопутствующих заболеваний и необходимость изменения их терапии также не наблюдалось (рис. 2).

При терапии Импазой наступало медленное прогрессирующее нарастание эффективности с 33,2% после 1 мес. лечения до 56,2% к 6 мес. лечения, при этом заметные изменения наступали у 19 (26%) примерно к 3–4 мес. лечения (рис. 3). Мы заметили, что больные сначала говорили об улучшении и восстановлении спонтанных эрекций, набухании и увеличении полового члена – т.е. нахождении в состоянии постоянной частичной тумесценции, а затем, после 3–4 мес. и о нормализации адекватных эрекций. Это могло быть наступающим лечебным свойством Импазы, что свидетельствовало о кумулятивном эффекте препарата. Таким образом, прием Импазы должен быть не менее 3–4 мес. для наступления стойкого лечебного эффекта.

 

Рис. 3. Сравнительный анализ эффективности Импазы в зависимости от длительности лечения

Учитывая различный механизм действия ингибиторов ФДЭ–5 (силденафил, тадалафил) и Импазы, мы предположили возможность их комбинирования (рис. 1) у тех больных, кто не имел эффекта от монотерапии или имел значительно выраженные побочные эффекты.

18 больным, не имевшим эффекта от силденафила (рис. 4), была добавлена Импаза по 1 таб. через день. Эта комбинация позволила у 8 больных получить положительный эффект. 10 больным без эффекта был назначен тадалафил, который оказался эффективен у 2–х. 8 больным проводили интракавернозные инъекции. Однако после появления на российском рынке в ноябре 2003 г. всем им был назначен варденафил, о чем будет сказано ниже.

 

Рис. 4. Распределение больных

Комбинирование Импазы и силденафила у 12 больных, принимавших силденафил в дозе 100 мг и имевших выраженные побочные эффекты в виде сильной головной боли, позволило у 8 больных снизить дозу силденафила до 50 мг, которая ранее была недостаточно эффективной, при сохранении эффективности на прежнем уровне и отсутствии побочных эффектов. 4 больных, которым снизить дозу силденафила не удалось, в дальнейшем успешно принимали тадалафил без каких–либо побочных эффектов.

12 больным, не имевшим эффекта после монотерапии тадалафилом (рис. 4) назначена и Импаза по 1 таб. через день. Такая комбинация оказалась эффективной у 6 больных. Из остальных 6 больных у 1 – был получен хороший эффект после приема силденафила в дозе 100 мг. Другие 5 больных были переведены на терапию интракавернозными инъекциями, а в дальнейшем были включены в группу терапии варденафилом.

Больные, не имевшие эффекта после применения Импазы (n=32), были разделены на две группы (по 16 больных). Больным первой группы был назначен силденафил, а второй – тадалафил (рис. 4). Положительные результаты были получены на фоне приема силденафила у 11 (68,7%), тадалафила – у 12 (75%) больных. 9–ти больным без эффекта проводили интракавернозные инъекции. В дальнейшем эти больные также составили группу лечения варденафилом.

Итак, после появления в ноябре 2003 г. на российском рынке варденафила 22 больных, ранее не имевших эффекта от применения существовавших ингибиторов ФДЭ–5 (как силденафила, так и тадалафил) и получавших интракавернозные инъекции вазоактивных препаратов, были включены в группу терапии варденафилом. 32 первичных больных с ЭД также были добавлены в эту группу. Общее число больных составило 54 (рис. 5).

 

Рис. 5. Результаты лечения варденафилом

Всем им вначале была назначен варденафил 20 мг за 20–40 мин до полового акта. Затем доза подбиралась индивидуально в зависимости от эффекта и переносимости, т.е. была уменьшена до 10,5 мг или оставлена 20 мг. Курс лечения варденафилом составил 3 мес. Эффективность лечения оценивали ежемесячно с помощью анкеты МИЭФ.

По результатам исследования варденафил оказался эффективен у 44 (81,5%) из 54 больных, в том числе у 28 (87,5%) из 32 первичных больных и у 16 (72,7%) из 22–х больных, не имевших эффекта от терапии силденафилом или тадалафилом. Можно отметить, что 19 (59,4%) первичных больных имели эффект от применения варденафила в дозе 10 мг. В группе больных, не имевших эффекта от силденафила или тадалафила (n=22), большинство (72,7%) успешно принимали варденафил в дозе 20 мг.

4 первичных больных не реагировали на терапию варденафилом. 6–ти больным не помогал ни один из ингибиторов ФДЭ–5. После 3–х неудачных попыток проведения полового акта на фоне приема варденафила этим 10–ти больным была назначена ее комбинация с Импазой. Импазу принимали по 1 таб. через день под язык до полного рассасывания. Эффективность оценивали с помощью анкеты МИЭФ ежемесячно. Такая комбинация позволила получить положительный эффект к концу 3 мес. у 7 больных (рис. 5).

Это позволило увеличить эффективность монотерапии варденафилом с 81,5% до 94,4%.

Лечение варденафилом в целом переносилось хорошо, эффективность и побочные эффекты не зависели от приема пищи или алкоголя. Побочные эффекты наблюдались в основном после дозы 20 мг на фоне «пиковой» концентрации препарата в крови (50–90 мин): головная боль – у 7 (12,9%), приливы к лицу или шее – у 6 (11,1%), заложенность носа – 6 (11,1%), диспепсия – у 2 (3,7%) больных. Эти явления были легкой степени, сохранялись в период от нескольких десятков минут до 1,5 ч, не потребовали приема дополнительных лекарств или отмены препарата, не являлись причиной прекращения лечения.

Современная фармакотерапия ЭД требует соблюдения определенных принципов или правил. Одним из них является тот факт, что сексуальная реабилитация больных с ЭД должна обеспечиваться в кратчайшие сроки, т.е. желательно, чтобы больной после первого визита к врачу смог провести половой акт. Этот факт за счет улучшения психоэмоционального состояния повышает эффективность проводимой терапии, и, наоборот, каждый неудачный половой акт усугубляет течение ЭД.

Следующим важным моментом является необходимость проведения комплексного андрологического обследования. Некоторые авторы отрицают это и предлагают назначение терапии без обследования, что на наш взгляд, неверно. Во–первых, потому что многие больные хотят узнать причину своего заболевания, во–вторых, проведение комплексного андрологического обследования позволяет врачу выявить факторы риска, этиологию, определить патогенез и степень тяжести ЭД, что необходимо для выработки тактики лечения. Иной раз только ликвидация факторов риска, коррекция сопутствующей терапии может дать определенные результаты и в корне может изменить тактику лечения. К примеру, если больной получает нитраты, то ему противопоказан прием ингибиторов ФДЭ–5, а если заменить нитроглицерин на другое эффективное лекарство, это позволит врачу назначить ингибиторы ФДЭ–5.

Кроме этого, проведение комплексного андрологического обследования позволяет врачу проводить динамическое наблюдение и объективно оценивать эффективность проводимой терапии и изменять ее по мере необходимости с более инвазивной на менее инвазивную, с более дорогой на менее дорогую.

Также это позволяет врачу разобраться в сложных ситуациях. К примеру, в литературе и в практике мы встречали снижение эффективности силденафила при длительном применении. Это может быть связано как с эффектом тахифилаксии, так и с прогрессированием основного заболевания, в том числе и выраженности ЭД. Если врач не знает исходные показатели пенильного кровотока, определяемые при допплерографии сосудов полового члена, и кавернозной электрической активности, регистрируемой при ЭМГ кавернозных тел, то ему будет очень трудно разобраться в таких ситуациях.

Следующим важным моментом для подбора терапии являются сексуальные привычки больного (возможность запланировать половой акт, сочетать половую жизнь с приемом пищи, в том числе и жирной, алкоголя, т.е. атрибутов секса).

Кроме того, нужно обязательно использовать тот факт, что несмотря на одинаковый механизм действия эффективность разных ингибиторов ФДЭ–5 у различных больных может отличаться. А также то, что применение комбинированной терапии ингибиторами ФДЭ–5 и Импазой (учитывая различный механизм действия) позволяет повысить эффективность и уменьшить побочные эффекты фармакотерапии.

Таким образом, принимая во внимание все вышеперечисленные принципы терапии, мы смогли повысить эффективность фармакотерапии с 56,2% до 94,4%, а также определить показания и противопоказания к назначению каждого препарата.

Если больной имеет психогенную, изолированную нейрогенную (остеохондроз), компенсированную и субкомпенсированную артериогенную ЭД легкой или средней степени, молодого возраста или ИБС и получает нитраты; учитывая достаточную эффективность в данной группе больных, лечение можно начинать с приема Импазы. При неэффективности Импазы, а также ЭД тяжелой степени или средней степени при вено–окклюзивной ЭД показано назначение ингибиторов ФДЭ–5.

При выборе конкретного препарата нужно учитывать сексуальные привычки больного. Если ему не важна возможность сочетания половой активности с приемом пищи или алкоголя, т.е. романтическая обстановка, ужин, другие дополнительные атрибуты секса, то ему можно назначать силденафил, эффект которого ослабляется жирной пищей или алкоголем. Если эти факторы важны, то нужно выяснить, необходима ли больному возможность проведения повторных половых актов в течение суток или утренних половых актов: если да, то препаратом выбора в таком случае станет тадалафил. Если же, напротив, необходимо быстрое начало действия препарата, эффект на протяжении нескольких часов достаточен для половых актов, в том числе и повторных, и требуется связь половой активности с приемом пищи или алкоголя, то мы рекомендуем назначать таким больным варденафил в индивидуально подобранной дозе.

Если один из ингибиторов ФДЭ–5 не помогает, то нужно будет использовать другой, а не отказываться от этого вида фармакотерапии. Мы имеем наблюдения, когда даже в случае неэффективности как 100 мг силденафила, так и 20 мг тадалафила, оказывался эффективен варденафил не только в дозе 20 мг, но и 10 мг и даже 5 мг. Нами разработан алгоритм индивидуального подбора ингибиторов ФДЭ–5 для каждого больного, однако это может быть предметом отдельного разговора.

При недостаточной эффективности ингибиторов ФДЭ–5 необходима комбинация их с Импазой. Такая комбинированная терапия позволяет также уменьшить выраженность побочных эффектов монотерапии за счет уменьшения дозы ингибиторов ФДЭ–5, при сохранении эффективности на прежнем уровне; сохраняет шансы больного использовать терапию будущего в связи с неэффективностью существующей фармакотерапии.

После подбора терапии врач должен контролировать больного и вести динамическое наблюдение за лечением.

Мы предлагаем назначать Импазу с первых дней лечения совместно с ингибиторами ФДЭ–5. Кроме вышеуказанных преимуществ, эта комбинация позволяет увеличить интервалы между приемом этих препаратов, при сохранении способности к проведению успешного полового акта.

По мере длительного лечения Импазой и ингибиторами ФДЭ–5 происходит восстановление адекватных и спонтанных эрекций, как по мнению самого больного, так и по увеличению кавернозного кровотока при ультразвуковой допплерографии полового члена с аудио–визуальной сексуальной стимуляцией, и кавернозной электрической активности, зарегистрированной при ЭМГ полового члена [31–33]. Появляется возможность уменьшения минимальной эффективной дозы и постепенной отмены ингибиторов ФДЭ–5 с переводом больного на монотерапию Импазой, а впоследствии даже и ее отмены.

Таким образом, такие преимущества Импазы, как достаточная эффективность, возможность сочетания с приемом нитратов, полное отсутствие побочных эффектов, курсовой лечебный эффект и относительная низкая стоимость препарата, расширили возможности фармакотерапии ЭД. Кроме этого, комбинация Импазы с ингибиторами ФДЭ–5 позволяет уменьшить выраженность побочных эффектов монотерапии за счет уменьшения дозы ингибиторов ФДЭ–5, при сохранении эффективности на прежнем уровне.

Таким образом, появление нового отечественного препарата Импазы – единственного препарата, повышающего уровень эндогенного NO, позволило достичь лечебного эффекта терапии ЭД, восстанавливать функцию эндотелия, а также повысить эффективность существующей пероральной монотерапии ЭД ингибиторами ФДЭ–5 за счет их комбинации с Импазой.

К сожалению, остается часть больных, у которых неэффективна любая пероральная фармакотерапия. У таких больных используются интракавернозные инъекции или другие виды лечения (вакуум–терапия, хирургические виды лечения).

Поиск препаратов для лечения ЭД с другими механизмами действия и выявление их влияния на состояние кавернозных тел являются предметом дальнейших исследований в этой области.

 

Литература:

1. Junemann KP, Persson–Junemann c and Alken P. Pathophysiology of erectile dysfunction. Semin Urol 1990; 144: 80

2. Hatzichristou DG, Pescatori ES. Current treatments and emerging therapeutic approaches in male erectile dysfunction. Br J Urol 2001; 88 (Suppl.3): 11–17

3. Schramek P, Dorninger R, Waldhauser M ef al. Prostaglandin El in erectile dysfunction. Efficiency and incidence of priapism. Br J Urol 1990; 65: 68–71.

4. Bayer/GSK. Data on file. (Conjoint question 9B, April 2002).

5. Bayer/GSK. Data on file. (Sand. MALES survey).

6. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG ef al. Impotence and its medical and psychological correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994; 151: 54–61.

7. Morgentaler A. Male impotence. Lancet 1999; 354: 1713–18.

8. McVary KT, Carrier S, Wessells H ef al. Smoking and erectile dysfunction: evidence based analysis. J Urol 2001; 166: 1624–32.

9. Sand M. Men’s attitudes on life events and sexuality (MALES) survey. Presented at the 10 World Congress of the International Society for Sexual and Impotence Research, 26 September 2002, Montreal, Quebec, Canada

10. Сhew KK, Earle CM, Stuckey BG et al. Erectile dysfunction in general medicine practice: prevalence and clinical correlates. Int J Impot Res 2000; 12: 41–45.

11. Meulemann EJ, Donkers LH, Robertson C et al. Erectile dysfunction: prevalence and effect on the quality of life: Boxmeer study. Ned Tijdschr Geneeskd 2001; 145: 576–581

12. Porst H. Satisfying ED Treatment: The Best Choice for the Next Decade. Presented at the 1st Symposium of Levitra, 31 May 2003, Prague, Czech Republic.

13. Brock GB, McMahon CG, Chen KK et al. Efficasy and safety of Tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of integrated analyses. J Urology 2002; 168: 1332–1336.

14. Sand M Men’s attitudes on life events and sexuality (MALES) survey. Presented at the 10 World Congress of the International Society for Sexual and Impotence Research, 26 September 2002, Montreal, Quebec, Canada

15. Bischoff E, Niewohner U, Haning H ef al. The inhibitory selectivity of vardenafil on bovine and human recombinant phosphodiesterase isoenzymes. Int J Impot Res 2001; 13 (Suppl. 4): S41.

16. Saenz de Tejada I, Angulo J, Cuevas P ef al. The phosphodiesterase inhibitory selectivity and the in vitro and in vivo potency of the new PDE5 inhibitor vardenafil. Int J Impot Res 2001; 13: 282–90.

17. Gbekor E, Bethell S, Fawcett L et al. Phosphodiesterase 5 inhibitor profiles against all human phosphodiesterase families: Implications for

use as pharmacological tools. J Urol 2002; 167 (Suppl 246): Abstract 967.

18. Sorbera LA, Martin L, Rabasseda X, Castaner J. Vardenafil. Drugs of the Future 2001; 26: 141–4.

19. Vardenafil SmPC, 2003.

20. Rajagopolan. J din Pharm 2003: in press

21. Klotz T, Sachse R, Heidrich A et al. Vardenafil increases penile rigidity and tumescence in erectile dysfunction patients: a RigiScan and pharmacokinetic study. World J Urol 2001; 19: 32–9.

22. Sachse R, Rohde G, Stark S, Klotz T. Safety, tolerability and pharmacokinetics of BAY 38–9456 in patients with erectile dysfunction. J Urol 2000; (Suppl): abstract 2693.

23. Young JM. Vardenafil. Expert Opin Investig Drugs 2002; 11: 1487–96.

24. Vardenafil Full Prescribing Information, 2002

25. Carson et al IJIR 2003, 15(5): S175

26. Эпштейн О.И. Нейрофизиологические механизмы фармакологических эффектов потенцированных («гомеопатизированных») антител к мозгоспецифическому белку S–100 // Автореф.дисс. ... канд.мед.наук. Томск.–1999.–24с.

27. Боровская Т.Г., Лоскутова О.П., Эпштейн О.И., Зак М.С. // Бюлл. эксп. биол. мед. – 2001. – Прил.3. – С.52–53.

28. Smolenov I.V., Dygai A.M., Epshtein O.I. et al. // Pharmacologist. – Vol.44, 2 (Suppl.1). – 2002. – A167.

29. Петров В.И., Дыгай А.М., Мартюшев А.В. и др. // Материалы Медико–фармацевтического форума. – М. – 2002. – C.86–87.

30. Мазо ЕБ, Гамидов СИ, Овчинников РИ. «Открытое несравнительное исследование препарата Импазы для лечения эректильной дисфункции.» Журнал «Урология» 2003, №3, с.28–31

31. Мазо Е.Б., Дмитриев Д.Г., Гамидов С.И., Овчинников Р.И., Мамедов М.Н. «Влияние длительного применения силденафила цитрата («Виагра®») на функциональное состояние кавернозных тел и системное артериальное давление». «Сексология и сексопатология» 2003, №2, с.17–21.

32. Овчинников Р.И., Дмитриев Д.Г., Гамидов С.И., Мазо Е.Б. «Мониторинг пенильного кровотока и кавернозной электрической активности при длительном лечении эректильной дисфункции ингибиторами фосфодиэстеразы–5». Научно–практическая конференция «Современные проблемы урологии». 10–11 октября 2003 г., Махачкала, Россия. Материалы, с.90–91.

33. «Viagra and penile blood flow and neurological disorders». С.И.Гамидов, Е.Б.Мазо, Д.Г.Дмитриев, Р.И.Овчинников, M. Муфагед. 5th Congress of the European Society for Sexual and Impotence Research. Hamburg, Germany, 1–4 Dec 2002. International Journal of Impotence Research 2002, V.14, Suppl. 4, s.63.




Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak