Варикоцеле расценивается как причина мужской инфертильности, которая поддается оперативной коррекции. Так, по оценке различных исследователей, нарушение сперматогенеза наблюдается у 20–90% мужчин с варикоцеле [1]. Однако высказываемые предложения по лечению и профилактике сперматогенных нарушений при этом состоянии разнообразны. В частности, ставится под сомнение необходимость оперативной коррекции варикоцеле у подростков.
Впервые об улучшении спермограммы после хирургического лечения варикоцеле сообщили D. Macomber и M. Sanders [2]. Детальное исследование взаимосвязи варикоцеле с бесплодием провел W.S. Tulloch (1952–1955 гг.). Он доказал возможность восстановления сперматогенеза после перевязки яичковой вены. В ходе контролируемого нерандомизированного исследования Р. Perimenis и S. Markou показали более высокий результат наступления беременности (с разницей в 33,7%) после выполнения варикоцелеэктомии по сравнению с частотой беременности у партнерш пациентов, получавших консервативное лечение.
Спорным вопросом остается тактика лечения. Одни исследователи указывают, что пациентов с варикоцеле необходимо оперировать в подростковом возрасте, поскольку патологическое состояние отрицательно влияет на морфологию яичка и репродуктивный прогноз в дальнейшем. Другие исследователи не обнаруживают значимого эффекта профилактики сперматогенной недостаточности от варикоцелеэктомии и ставят под сомнение вопрос о правомочности профилактического оперирования репродуктивно сохранных пациентов в подростковом возрасте. Возможно, столь диаметрально противоположные оценки эффективности лечения объясняются отсутствием критериев отбора и наблюдения пациентов. Улучшение сперматогенеза после оперативного лечения отмечается в среднем через 2–3 мес. после операции, причем чем лучше анализы эякулята до операции, тем больше вероятность нормализации их в послеоперационном периоде с восстановлением фертильности. Несмотря на то, что положительные изменения в сперме наблюдаются у 50–80% больных, зачатие имеет место только у 20–40% пар [1, 3].
Проведено множество исследований, в которых изучаются причины нарушения сперматогенеза у пациентов с варикоцеле и бесплодием. Авторам удалось показать, что проблема является многофакторной. Между тем, несмотря на высокую распространенность сочетания варикоцеле и нарушения фертильности, убедительных данных в пользу какой-либо из гипотез, объясняющих измененный сперматогенез при варикоцеле, не получено.
Н.А. Лопаткин с соавт. (1984) проводили исследования [4] по содержанию гидропероксиэйкозтетраеновых кислот (ГЭТК) в плазме крови раздельно из каждой почки, а также в моче и периферической крови. Содержание ГЭТК в плазме крови из левой почки больных варикоцеле значительно превышало аналогичный показатель правой почки, что свидетельствовало о выраженной селективной (левосторонней) органной гиперчувствительности. Также установлены превышение содержания ксантиноксидазы и снижение содержания супероксиддисмутазы в левой почке по сравнению с правой.
При варикоцеле вследствие локальных расстройств венозного кровотока температура кожи мошонки повышается (рис. 1). H.A. Davidson предложил теорию «подогретой в забрюшинном пространстве крови». Основой этой теории явилась гипотеза ретроградного тока крови. Согласно этой теории, «подогретая» в забрюшинном пространстве венозная кровь ретроградно оттекает в лозовидное сплетение. Это приводит к нарушению температурного обмена и, в дальнейшем, к угнетению сперматогенеза.
Новое направление в лечении
мужской инфертильности
В последние годы в ряде стран проведены исследования по установлению роли делеционных полиморфизмов в генах глутатионтрансфераз Т1 и М1 (GSTT1, GSTM1) в развитии патозооспермии и мужского бесплодия [5]. Гены семейства глутатион-S-трансфераз (GSTT1, GSTM1, GSTP1) кодируют ферменты системы детоксикации ксенобиотиков и эндогенных генотоксичных метаболитов. Изменения функций ферментов системы детоксикации ксенобиотиков повышают восприимчивость организма к вредным воздействиям и, как следствие, к увеличению риска некоторых заболеваний.
Ген GSTТ1 кодирует аминокислотную последовательность фермента тета-1-глутатион-S-трансферазы, который содержится в эритроцитах и участвует в освобождении организма от многих ксенобиотиков (в частности, хлорметанов и других промышленных канцерогенов). В случае делеции (отсутствия) гена GSTТ1 фермент тета-1-глутатион-S-трансфераза не образуется, в результате чего способность организма избавляться от некоторых вредных соединений значительно снижается. Это приводит к повышению риска развития различных форм рака, а также ишемической болезни сердца. Во всех случаях риск развития заболеваний многократно увеличивается при курении, а также воздействии некоторых химических канцерогенов. Повышение частоты делеции гена глутатион-S-трансферазы М1 обнаружено у пациенток со спонтанными выкидышами. B. Aydemir et al. (2001) установили, что у мужчин, страдающих идиопатической олигозооспермией (42 чел.), в отличие от здоровых добровольцев (60 чел.) обнаруживается нулевой генотип. Авторы предположили, что причиной нарушения сперматогенеза является оксидативный стресс сперматозоидов. В аналогичном исследовании Q. Wu et al. (2007) изучали полиморфизм гена GSTT1 у мужчин, страдающих варикоцеле и бесплодием. В исследование были включены 63 бесплодных пациента и 54 здоровых мужчины [6]. Установлено, что у пациентов с варикоцеле причиной бесплодия, по мнению авторов, явился оксидативный стресс, также у всех пациентов был выявлен нулевой генотип исследуемого гена.
В конце исследования был сделан вывод о том, что нулевой генотип является предиктором оксидативного повреждения сперматозоидов бесплодных пациентов с варикоцеле. G. Triumala Vani, N. Mukesh et al. (2007) изучили роль полиморфизма гена GSTM1 в развитии идиопатической олигозооспермии у инфертильных мужчин. В исследование были включены 42 пациента с бесплодием и 43 здоровых добровольца [7]. В исследовании доказано, что частота обнаружения делеции гена GSTM1 в группе пациентов с бесплодием достигала 45,2% против 20,09% у здоровых мужчин. Итальянские ученые M. Rossitto, L. Rigoli (2009) изучили отдаленные результаты хирургического лечения варикоцеле (восстановление сперматогенеза) у 56 пациентов, имеющих генетические нарушения, и у 38 без таковых [8]. В исследовании было установлено, что сперматогенез восстановился только у пациентов без генетических альтераций. Известно, что глютатионтрансферазы Т1 и М1 являются ферментами, которые катализируют конъюгацию генотоксических метаболитов (ксенобиотиков, канцерогенов, липидов, продуктов свободнорадикальных реакций) с глютатионом, вызывая их инактивацию посредством фермента глутатионпероксидазы. Каталитическая активность обеспечивает защиту клетки от вредных веществ благодаря поддержанию фосфолипидного состава их мембран.
Из-за отсутствия в доступной нам литературе результатов исследований качества эякулята после оперативного лечения варикоцеле и возможностей медикаментозной терапии у таких пациентов, нами было решено оценить эффективность и безопасность комплексного препарат АндроДоз® у пациентов с патозооспермией после варикоцелэктомии. Основанием для этого послужили результаты доклинических и клинических результатов исследований АндроДоза.
АндроДоз® представляет собой сбалансированную комбинацию 9 активных веществ, повышающих качество спермы, воздействующих на различные звенья развития нарушений сперматогенеза. Основные компоненты особенно перспективны в плане предотвращения оксидативного стресса и снижения его негативного влияния на сперматогенез.
Компоненты АндроДоза проявляют синергизм, т. е. при использовании в данной комбинации действуют намного сильнее и достигают более выраженного клинического эффекта в гораздо более низких дозах, чем при применении этих действующих веществ по отдельности. Препарат содержит L-аргинин (720 мг), L-карнитин (240 мг), L-карнозин (92 мг), коэнзим Q10 (10 мг), глицирризиновую кислоту (6 мг), цинк (4,8 мг), витамин Е (3,2 мг), витамин А (0,36 мг), селен (0, 034 мг) (табл.1).
Для оценки фертилизирующей эффективности препарата АндроДоз® на базе НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» обследовано 40 пациентов после оперативного лечения варикоцеле слева: 15 (37,5%) – после лапароскопического клипирования яичковой вены, 15 (37,5%) – после операции Мармара, 10 (25%) – после операции Иваниссевича. Средний возраст пациентов составил 22,4±1,9 года, средняя длительность послеоперационного периода – 1,3±1,1 года. Исследование было открытое не контролируемое нерандомизированное.
Главным параметром, который оценивался в ходе исследования, было качество спермы у прооперированных пациентов, т. к. варикоцеле, как уже было сказано, является причиной мужской инфертильности, а хирургическое лечение благоприятно влияет на характеристики эякулята. Спермограмму выполняли через 6 мес. после варикоцелеэктомии.
Было обнаружено, что тенденция к патозооспермии сохранялась спустя это время, что явилось основанием для более детального изучения патогенетических механизмов ее развития. На основании многоэлементного анализа эякулята исследована панель бионеорганических элементов. Впервые определены нормы содержания металлов в эякуляте. У пациентов после оперативного лечения отмечалась тенденция к снижению концентрации эссенциальных элементов (Na, K, Ca, P, Fe).
Для нормализации состава спермы пациентам назначался курс терапии АндроДозом. Доза препарата подбиралась эмпирически, исходя из выраженности отклонений в элементом составе эякулята и ежедневной потребности в биологически активных веществах для нормализации сперматогенеза. Большинство пациентов имели невыраженные или умеренные микроэлементные отклонения, поэтому исследователями было принято решение о назначении 3-х капсул препарата в сутки (а не 4-х, как рекомендовано в инструкции), но на более длительный срок (3 мес.).
В результате применение препарата АндроДоз® через 6 мес. после оперативного лечения в течение 3 мес. привело к увеличению объема эякулята на 45,7%, концентрации сперматозоидов – на 18,5%, их общей подвижности – на 33,7%, активной подвижности – на 38,4%, количества морфологически нормальных форм – на 50%.
Таким образом, можно констатировать, что взаимосвязь между варикоцеле и бесплодием очевидна, однако четкие данные по многим вопросам отсутствуют. Так, нет единой концепции в отношении патогенеза патозооспермии на фоне варикоцеле и обоснованной целесообразности медикаментозной терапии в послеоперационном периоде. Проведенное нами исследование продемонстрировало фертилизирующий эффект АндроДоза у больных после оперативного лечения варикоцеле, что позволяет рекомендовать этот препарат данной группе пациентов.
