Полипотентная эффективность тадалафила в терапии урологических дисфункций у мужчин

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 16.12.2015 стр. 1561-1567
Рубрика: Урология

Для цитирования: Гамидов С.И., Овчинников Р.И., Попова А.Ю. Полипотентная эффективность тадалафила в терапии урологических дисфункций у мужчин // РМЖ. 2015. №26. С. 1561-1567

В статье приведены данные об эффективность тадалафила в терапии урологических дисфункций у мужчин

Для цитирования. Гамидов С.И., Овчинников Р.И., Попова А.Ю. Полипотентная эффективность тадалафила в терапии урологических дисфункций у мужчин // РМЖ. 2015. № 26. С. 1561–1567.

    В настоящее время в урологической практике широко применяется термин «дисфункция». Под ним подразумевают нарушения различных функций организма, т. е. клинические проявления – симптомы, которые могут встречаться при разных заболеваниях или состояниях.
     Наиболее часто употребляется термин «эректильная дисфункция» (ЭД), сменивший устаревшее понятие «импотенция». ЭД – распространенное проявление сексуальной или половой дисфункции, наряду с эякуляторной, оргазмической и нарушениями либидо. В основе органической ЭД часто лежит эндотелиальная дисфункция (ЭнД) как причина многих сердечно-сосудистых заболеваний, что привело к возникновению парадигмы ЭД=ЭнД [1].
     Кроме того, непосредственной задачей урологов является лечение нарушений мочеиспускания или симптомов нижних мочевых путей (СНМП), т. е. дисфункции мочеиспускания (voiding dysfunction).
     В свете этого мы решили рассмотреть патогенетическую взаимосвязь возникновения различных урологических дисфункций и возможности их лечения.

Эффективность и безопасность тадалафила при лечении ЭД
     ЭД, являясь наиболее частым расстройством половой функции у мужчин, оказывает выраженное негативное влияние на качество жизни. ЭД является хроническим заболеванием [1, 2] и выявляется в 9,5% случаев у 40-летних мужчин [3], достигая 71,2% случаев у мужчин в возрасте 71–80 лет [4]. В связи с этим необходимость терапии данного расстройства не вызывает сомнений. 
     Наиболее эффективными среди препаратов, применяемых для лечения ЭД, в настоящее время являются ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5): силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил, аванафил и др. Препараты этой группы являются модуляторами эрекции: они не вызывают ее непосредственно, но усиливают релаксирующий эффект оксида азота (NO) через циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), блокируя фермент ФДЭ-5 [5, 6]. В результате увеличивается кровоток в кавернозных телах полового члена, возникает и поддерживается физиологическая эрекция. Принципиально важно то, что при отсутствии сексуальной стимуляции ингибиторы ФДЭ-5 не оказывают никакого эффекта. 
     Эффективность ингибиторов ФДЭ-5 продемонстрирована практически при всех формах ЭД. 
     Однако важным моментом наряду с эффективностью препарата является его физиологичность, что включает возможность спонтанной половой активности. Таким образом, оптимальной терапией ЭД является использование препаратов с длительным периодом действия, т. к. у пациента снимается психологическая зависимость от постоянной необходимости принимать препарат перед половым актом. 
     Такими свойствами обладает тадалафил – единственный из группы ингибиторов ФДЭ-5, имеющий длительный период полувыведения – 17,5 ч, что обеспечивает достоверно больший период его действия. 
     Наличие пролонгированного эффекта тадалафила продемонстрировано в многоцентровом рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо-контролируемом исследовании с изучением параллельных групп, проведенном в США. 483 мужчины с ЭД (средний возраст – 58 лет) были случайно распределены на 6 равных групп по видам лечения (плацебо, тадалафил 10 мг или тадалафил 20 мг) и по времени (24 или 36 ч). В исследовании отмечено, что более чем у 60% пациентов, принимавших тадалафил в дозе 20 мг, длительность его эффективного действия составила 36 ч [7]. 
     Следовательно, тадалафил благодаря длительному эффекту возвращает естественность в сексуальные отношения [8]. Прежде всего, это спонтанность коитуса и отсутствие зависимости от времени приема препарата. У пациента снимается прямая психологическая зависимость от приема препарата и появляется возможность вести естественную сексуальную жизнь, что крайне актуально при наличии дополнительных психогенных факторов, отягощающих ЭД [9].
     Так, в исследовании I. Moncada et al. (2003 г.) сравнивались 2 режима дозирования тадалафила: 3 р./нед. и по требованию пациента. Пациенты в обеих группах использовали продолжительный период эффективности тадалафила для совершения сексуальных попыток без четкой временной зависимости от приема препарата: 73% всех сексуальных попыток в 1-й группе и 49% во 2-й группе совершались через 4 ч и позже после приема препарата. Частота сексуальных попыток была сопоставимой в обеих группах. Авторы исследования пришли к заключению, что тадалафил благодаря длительному периоду эффективности позволяет предложить новый подход к терапии ЭД: назначать препарат в постоянном режиме вне зависимости от планируемой сексуальной активности [10]. 
     В исследовании R. Shabsigh et al. (2005 г.) продемонстрировано, что пациенты активно используют 36–часовой интервал действия препарата [11]. Согласно полученным данным, до 59% пациентов предпринимают попытки полового акта в период от 12 до 36 ч после приема препарата. При этом попытки осуществляются пациентами всех возрастных групп, имеющими ЭД различной степени выраженности. 
     Значимость для пациентов длительности эффекта препарата была подтверждена и в исследованиях по предпочтению препарата тадалафил другим ингибиторам. Так, по данным исследования P. Stroberg et al. (2003 г.), пациенты, принимающие силденафил и заменившие его на тадалафил, отдали предпочтение тадалафилу в соотношении 9:1 [12]. 
     Полученные данные подтверждаются результатами исследования I. Eardly et al. (2005 г.), согласно которым мужчины, принимавшие как силденафил, так и тадалафил, в 29% случаев отдали предпочтение силденафилу и в 71% – тадалафилу [13]. 
     Наряду с предпочтениями пациентов J. Lee et al. (2006 г.) изучили предпочтение препаратов ингибиторов ФДЭ-5 половыми партнерами. Из 2661 мужчины с ЭД, которые выразили согласие на участие в исследовании, 71% до 1-го визита применяли силденафил, но перешли на тадалафил (группа силденафил – тадалафил), в то время как 29% перешли с тадалафила на силденафил (группа терапии тадалафил – силденафил). Из пациентов группы силденафил – тадалафил врачи отметили 72% предпочитающих тадалафил и 20% выбравших силденафил. Из пациентов группы тадалафил – силденафил 61% пациентов предпочитали тадалафил и только 29% – силденафил. Основные причины предпочтения одного препарата другому были сходными вне зависимости от группы. Среди пациентов, предпочитавших тадалафил, более 45% предпочли это лечение благодаря его продолжительности действия. Другие причины предпочтения тадалафила включали наличие более качественной эрекции, лучшей переносимости и более легкое использование. Половые партнерши мужчин из группы силденафил – тадалафил в 76% случаев предпочли тадалафил и 9% – силденафил; 65% партнерш мужчин из группы тадалафил – силденафил выбрали тадалафил и только 18% – силденафил. Таким образом, в обеих группах пациенты и их партнерши в целом предпочитали тадалафил силденафилу [14]. Следовательно, продолжительность действия препарата тадалафил являлась одним из основных критериев выбора как для пациентов, так и для их партнерш.
     Однако, учитывая большую длительность действия тадалафила, у ряда практикующих врачей возникают вопросы, связанные с кардиологической безопасностью препарата на фоне его использования. Поскольку наиболее грозным сердечно-сосудистым осложнением является инфаркт миокарда, в объединенном анализе 35 двойных слепых и 8 открытых клинических исследований по кардиологической безопасности препарата тадалафил изучалась возможность риска развития инфаркта миокарда на фоне приема тадалафила в дозах от 2 до 25 мг, в т. ч. при его ежедневном приеме [15]. По результатам проведенного исследования, риск развития инфаркта миокарда на фоне приема препарата тадалафил не превышал таковой как при приеме плацебо, так и в общей популяции. Кроме того, в исследовании было продемонстрировано, что развитие других неблагоприятных кардиологических исходов на фоне приема тадалафила также сопоставимо с таковым при применении плацебо.
     Наряду с представленным исследованием был проведен дополнительный ретроспективный анализ 28 контролируемых плацебо-исследований и 8 открытых исследований с целью оценки риска развития серьезных сердечно-сосудистых неблагоприятных исходов на стадии терапии тадалафилом мужчин с ЭД (тадалафил: n=12 487, средний возраст – 55 лет; плацебо: n=2047, средний возраст – 56 лет). Препарат тадалафил назначался по требованию 3 р./нед., а также ежедневно с использованием доз от 2 до 50 мг в зависимости от схемы терапии. Период наблюдения составил от 6 до 27 мес. Группы плацебо и тадалафила были сопоставимы по распространенности артериальной гипертензии (в обеих – 31%), диабета (тадалафил – 20%, плацебо – 26%), гиперлипидемии (тадалафил – 17%, плацебо – 19%) и ишемической болезни сердца (в обеих – 5%) [16]. Продемонстрировано, что терапия тадалафилом не приводит к развитию серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектов в большей степени, чем плацебо.
     Поскольку развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектов часто бывает связано с желудочковыми аритмиями, в т. ч. фатальными, провели исследования влияния терапии тадалафилом на интервал QT, удлинение которого является маркером сердечно-сосудистого неблагополучия и фактором риска развития желудочковых аритмий. Результаты свидетельствовали об отсутствии значимого влияния терапии тадалафилом на интервал QT [17]. Ни у одного пациента, получающего тадалафил, не выявлено абсолютного увеличения интервала QT более 450 мс; удлинения интервала QT больше чем на 60 мс не отмечалось. Не выявлено никаких серьезных неблагоприятных исходов или синкопальных состояний. Результаты этих исследований указывают на то, что прием тадалафила даже в высоких дозах клинически значимо не воздействует на реполяризацию желудочков.
     В другом радомизированном контролируемом плацебо исследовании оценивали влияние 20 мг тадалафила на миокардиальный кровоток у пациентов с ишемической болезнью сердца в покое и после фармакологического напряжения с добутамином и аденозином [18]. Тадалафил в дозе 20 мг не оказал никакого значимого эффекта на общий миокардиальный ток крови как в покое, так и во время фармакологического напряжения. Следовательно, тадалафил не оказывает клинически значимых эффектов на сократимость или функциональное состояние сердца, а также коронарный кровоток. 
Таким образом, согласно данным проведенных исследований, постоянная терапия препаратом тадалафил является безопасной в плане развития сердечно-сосудистых осложнений. Однако перед назначением препарата тадалафил должна проводиться оценка кардиологического статуса пациента, поскольку применение любых ингибиторов ФДЭ-5 не показано пациентам с кардиологическими заболеваниями, при которых половая активность является нежелательной. К таким заболеваниям относятся инфаркт миокарда в течение последних 90 дней, нестабильная стенокардия или стенокардия, связанная с половым актом, выраженная сердечная недостаточность в течение последних 6 мес., неконтролируемая аритмия, гипотония (<90/50 мм рт. ст.), неконтролируемая артериальная гипертензия (>170/100 мм рт. ст.), выраженные нарушения внутрисердечной проводимости или инсульт в течение последних 6 мес., т.е. те состояния, при которых противопоказана половая активность. Так же как и другие ингибиторы ФДЭ-5, тадалафил не следует назначать пациентам, принимающим нитраты или донаторы NO в какой-либо форме [19]. Кроме того, тадалафил противопоказан пациентам, принимающим α-адреноблокаторы. Исключение составляет тамсулозин в суточной дозе 0,4 мг.
     Следует отметить, что, согласно данным исследований, тадалафил хорошо переносится, побочные эффекты бывают, как правило, легкими или средней степени выраженности и обычно уменьшаются при продолжении лечения. Так, частота отмены препарата в связи с нежелательными явлениями составила 2,1% в группе тадалафила и 1,3% в группе плацебо [20]. Наиболее часто отмечались головная боль и диспепсия (14 и 10% соответственно), реже – боль в спине, заложенность носа, миалгия и приливы крови к лицу. 
     Низкая частота побочных эффектов тадалафила обусловлена его высокой селективностью. Так, в отношении ФДЭ-6, которая играет важную роль в преобразовании световых импульсов в нервные в сетчатке, тадалафил обладает более высокой селективностью, чем силденафил и варденафил [5]. Кроме того, 3 препарата отличаются по активности в отношении ФДЭ-11. Ингибирование этого изофермента может привести к нежелательным явлениям. К настоящему времени он обнаружен в различных тканях организма человека (например, в сердце, вилочковой железе, головном мозге и яичках). Активность тадалафила в отношении ФДЭ-5 в 5 раз превышает его активность в отношении ФДЭ-11 [21]. Тадалафил является в 10 000 раз более активным в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-3 и ФДЭ-4, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, сердце, печени и других органах [22]. Эта селективность в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-3 имеет большое значение, поскольку ФДЭ-3 является ферментом, участвующим в сокращении сердечной мышцы. Также тадалафил проявляет действие, в 10 000 раз более мощное, в отношении ФДЭ-5 в сравнении с его влиянием на ФДЭ-7 – ФДЭ-10 [5, 22].
     Наряду с удобством применения, эффективностью и безопасностью использования тадалафила важным фактором психологического комфорта половой жизни является отсутствие зависимости эффекта препарата от приема пищи и алкоголя. При этом тадалафил не потенцирует эффект алкоголя. Так, при однократном приеме тадалафила не выявлено влияния препарата на концентрацию алкоголя в крови, влияния алкоголя на когнитивную функцию и артериальное давление [23]. Исследования фармакокинетики тадалафила показали, что прием пищи также не влияет на скорость и продолжительность его абсорбции [24]. 
     Такой благоприятный фармакокинетический профиль расширяет возможности использования тадалафила у пациентов с сахарным диабетом, для которых очень важен регулярный прием пищи в связи с необходимостью использования инсулина или других средств, понижающих уровень глюкозы в крови. 
     Таким образом, тадалафил прошел необходимое количество клинических исследований, в которых была доказана его эффективность и безопасность у пациентов с ЭД. Тадалафил в дозе 20 мг успешно лечит ЭД независимо от исходной степени тяжести, этиологии и сопутствующих заболеваний. Тадалафил хорошо переносится и эффективен до 36 ч после применения, из-за длительного периода полувыведения его можно принимать 1 раз в день – режим, который некоторые пациенты и их партнерши находят менее обременительным. Именно благодаря этому эффекту большинство пациентов и их партнерш для лечения ЭД предпочитают тадалафил другим ингибиторам ФДЭ-5. В итоге у пациентов и их партнерш при использовании этого вида терапии снимается психологическая зависимость от времени приема препарата. 
     К несомненным преимуществам препарата тадалафил (Сиалис) можно отнести его пролонгированное действие при безопасности использования и низком числе побочных эффектов. Также немаловажным фактором является независимость эффекта от приема пищи и алкоголя, что позволяет пациенту вести обычный образ жизни.

Эффективность регулярного приема тадалафила в лечении ЭД и ЭнД
     Ингибиторы ФДЭ-5 улучшают как системную, так и локальную эндотелиальную функцию после однократного приема. При этом до сих пор недостаточно исследованы влияние регулярного приема ингибиторов ФДЭ-5 на эндотелиальную функцию кавернозных артерий in vivo, а также связь между действием ингибиторов ФДЭ-5 на функциональное состояние эндотелия и их клинической эффективностью у больных с артериогенной ЭД. 
     Целью исследования, проведенного нами в клинике урологии РГМУ, являлась оценка степени влияния регулярного приема тадалафила на эректильную и эндотелиальную функцию у больных с артериогенной ЭД. 
     В исследование были включены 59 больных с клинической картиной артериогенной ЭД, которые получали тадалафил (Сиалис, Eli Lilly ICOS LLC, США). Средний возраст мужчин составил 54,9±12,1 года. В дальнейшем в зависимости от дозы и режима получаемой терапии больные были рандомизированы на 2 сопоставимые подгруппы. 
     В 1-ю подгруппу вошли больные (29 мужчин), получавшие тадалафил в дозе 20 мг по 1 таблетке 1 раз в 3 дня регулярно. Пациенты 2-й подгруппы (30 больных) принимали тадалафил в дозе 20 мг «по требованию», не менее 4 и не более 8 таблеток в месяц. Длительность ЭД, антропометрические данные, возраст пациентов в подгруппах не обладали статистически значимыми различиями. 
     В дальнейшем проводили анализ эффективности тадалафила в подгруппах, сравнивая исходные данные показателя «эректильная функция» анкеты «Международный индекс эректильной функции» (МИЭФ) и степень его увеличения в различные периоды обследования. 
     Результаты исследования показали, что примерно у 75% пациентов, получавших тадалафил регулярно, было отмечено клинически значимое улучшение показателя МИЭФ (минимум 5 пунктов), что было достоверно выше относительно приема «по требованию» (63,3%) (р<0,05). 
     Таким образом, высокая эффективность, удобство приема и безопасность регулярного приема тадалафила дают преимущества в лечении пациентов с широким спектром ЭД и ЭнД [25].

Влияние тадалафила на кавернозную дисфункцию 
     Для оценки влияния тадалафила на кавернозную дисфункцию (кавернозную электрическую активность и гемодинамику полового члена) мы провели собственное исследование. 291 больной с ЭД различной этиологии в возрасте 21–73 лет (в среднем 59,1±14,7 года) после обследования, включавшего анкетирование МИЭФ, фармакодопплерографию (ФДГ) и электромиографию (ЭМГ) полового члена, были разделены на группы, сопоставимые по возрасту, степени тяжести, предположительной этиологии и патогенезу ЭД. В группу тадалафила вошли 64 пациента, принимавших 20 мг тадалафила за 1 ч до полового акта в течение 6 мес. Контрольное обследование, проводившееся ежемесячно, включало анкетирование МИЭФ, ФДГ и ЭМГ полового члена.
     Показатель «эректильная функция» МИЭФ при лечении тадалафилом возрос на 70,4% (p<0,05). При ФДГ после лечения тадалафилом пиковая систолическая скорость в кавернозных артериях и индекс резистентности возросли на 21,3 и 38,2% соответственно (p<0,05). Конечная диастолическая скорость достоверно уменьшилась на 32,8% (p<0,05). При ЭМГ полового члена за время лечения тадалафилом доля норморефлекторных ЭМГ-кривых увеличилась на 48,8%, а количество арефлекторных ЭМГ-кривых достоверно сократилось на 65,6% (p<0,05) [26–28]. 
     Таким образом, по результатам ФДГ тадалафил оказывает влияние на показатели как артериального, так и венозного кровотока в половом члене, что делает его показанным в первую очередь при васкулогенной ЭД. При ЭМГ наблюдалось улучшение кавернозной электрической активности при лечении тадалафилом, очевидно, за счет улучшения гемодинамики полового члена и оксигенации кавернозной ткани. Кроме того, по результатам анкетирования МИЭФ тадалафил дает быстрый и стойкий реабилитационный эффект.

Эффективность применения тадалафила у мужчин с эякуляторной дисфункцией в сочетании с ЭД
     Разновидностями эякуляторной дисфункции являются: анэякуляция (полное отсутствие как антеградной, так и ретроградной эякуляции), аноргазмия (невозможность испытать оргазм при половом акте, завершившемся эякуляцией), ретроградная эякуляция (эякуляторное нарушение характеризуется выбросом семенной жидкости в мочевой пузырь), преждевременная эякуляция (ПЭ) (возникает при минимальной сексуальной стимуляции до, во время или через короткий промежуток времени после пенетрации), затрудненная эякуляция, болезненная эякуляция.
     Наиболее распространенным эякуляторным нарушением, а по некоторым данным, и самым частым проявлением сексуальной дисфункции, возникающим у 30–40% сексуально активных мужчин, является ПЭ. У 75% мужчин в определенные моменты жизни наблюдаются подобные проблемы. В отличие от ЭД, ПЭ часто страдают мужчины молодого и среднего возраста [29].
     Представляем результаты исследования, включившего 85 мужчин с ПЭ и сопутствующей ЭД, целью которого была оптимизация их лечения с помощью препарата группы ингибиторов ФДЭ-5 – тадалафила.
     На основании анамнеза больных разделили на 3 группы в зависимости от времени возникновения ПЭ и сопутствующей ЭД. В 1-ю вошли 25 пациентов с ПЭ, в дальнейшем осложненной ЭД, средний возраст пациентов составил 26,2±5,9 года; во 2-ю – 20 больных ЭД с присоединившейся вторичной ПЭ (средний возраст – 36,4±7,9 года); в 3-ю группу вошли 40 мужчин с первичной ПЭ без ЭД (средний возраст – 27,2±8,3 года). Всем больным было проведено комплексное андрологическое обследование, включившее общеклинические лабораторные тесты, ультразвуковое исследование предстательной железы, бактериологический анализ секрета простаты. По антропометрическим показателям все группы были сопоставимыми (р>0,05). С целью оценки эректильной функции использовали анкету МИЭФ. Для определения длительности полового акта пациенты или их партнерши оценивали интравагинальное время до наступления эякуляции (ИВНЭ) с помощью секундомера, данные которого регистрировали при каждом визите пациента. Всем больным в регулярном режиме был назначен препарат группы ингибиторов ФДЭ-5 тадалафил в дозе 20 мг 3 р./нед. в течение 3 мес. Все это время пациенты регистрировали ИВНЭ, при каждом визите оценивалась эректильная функция по шкале МИЭФ. В дальнейшем пациентов наблюдали в течение 12 мес. с повторными визитами через 3, 6 и 12 мес.
     Результаты анализа показали, что до лечения эякуляция у больных 1-й группы в среднем наступала через 1,2±0,5 мин, что достоверно не отличалось от аналогичных показателей во 2-й и 3-й группах (1,3±0,5 и 1,2±0,4 мин соответственно, р=0,1). Число баллов при оценке эректильной функции по шкале МИЭФ в 1-й и 2–й группах соответствовало меньшим значениям (20,5±0,5 и 18,3±0,4 соответственно), а результаты эректильной функции по шкале МИЭФ в 3-й группе были в пределах допустимой нормы (26,5±0,5) и имели достоверные различия с результатами 1-й и 2-й групп (p<0,05).
     При контрольном обследовании через 3, 6 и 12 мес. динамика изменений ИВНЭ в группах оказалась различной. При сопоставлении исходных результатов и после 3 мес. лечения тадалафилом мы получили достаточно интересные и клинически значимые факты. У пациентов 2–й группы отмечено значительное увеличение длительности полового акта (9,2±0,7 мин), что было достоверно больше, чем в 1-й и 3-й группах (3,8±0,6 и 2,8±0,5 мин соответственно). Эти данные свидетельствуют о том, что увеличение ИВНЭ после приема тадалафила было значительно больше у пациентов с изначальной ЭД, в последующем осложненной ПЭ. По окончании 12-месячного наблюдения у больных 2-й группы средние показатели ИВНЭ были достоверно лучше, чем у пациентов 1-й и 3-й групп.
     Анализируя исходные показатели эректильной функции по шкале МИЭФ и полученные после 3-месячного курса тадалафилом, можно отметить, что во 2-й группе также отмечался значительный прирост (25,7±0,6), достоверно больший, чем до лечения. По истечении 12-месячного наблюдения показатели эректильной функции по шкале МИЭФ во всех группах снизились, однако во 2-й группе отмечена динамика, более положительная, чем в 1-й и 3-й группах. Средние значения эректильной функции МИЭФ в 1-й и 3-й группах после окончания лечения и 12-месячного наблюдения достоверно не изменялись.
     Переносимость препарата была хорошей. Наиболее частыми побочными эффектами тадалафила были головная боль (9%), гиперемия лица (8%), заложенность носа (6%), диспепсия (6%), повышенное потоотделение (3%). Побочные эффекты были невыраженными и носили временный характер. Ни один из пациентов не выбыл из исследования [30].
     Полученные результаты демонстрируют, что тадалафил достоверно увеличивает как ИВНЭ, так и показатели эректильной функции по шкале МИЭФ у больных ПЭ и ЭД. Более подробный анализ показывает, что 3-месячный прием препарата тадалафил наиболее эффективен в группе больных, изначально страдающих ЭД. Эти факты позволяют говорить о том, что патогенез как ЭД, так и ПЭ не идентичен среди разных пациентов, а возникновение этих расстройств может быть обусловлено как психогенными, так и органическими причинами. 
     На этапе первичного обращения важно проводить дифференциальную диагностику между ПЭ и ЭД, выяснять изначальную причину того или иного состояния, т. к. оба эти состояния могут маскировать друг друга, тем самым затрудняя лечение. 
     ЭД, возникшая после ПЭ, чаще всего носит психогенный характер. Но у тех пациентов, у которых нарушение эрекции опережает ПЭ, в основном встречается органическая ЭД. В связи с тем, что ПЭ у данной категории больных является осложнением ЭД, использование ингибиторов ФДЭ-5 дает хороший клинический эффект за счет улучшения качества эрекции. Эффективность тадалафила среди больных, изначально имеющих ПЭ, можно также объяснить улучшением качества эрекции, которое позволяет пациентам более уверенно контролировать свой половой акт. 
     На сегодня нет идеального препарата для лечения больных с ПЭ. Однако внедрение в клиническую практику препаратов из группы ингибиторов ФДЭ-5 расширяет возможности терапии больных с ПЭ как в сочетании, так и без ЭД. С учетом фармакокинетических особенностей тадалафил можно считать наиболее подходящим препаратом группы ингибиторов ФДЭ-5 для лечения больных с ПЭ.

Эффективность тадалафила при СНМП (дисфункции мочеиспускания) 
     Многие пожилые мужчины наряду с ЭД отмечают и проблемы, связанные с мочеиспусканием, которые также ухудшают качество их жизни. Это 62,5% мужчин старше 50 лет [31]. Для стандартизации этих расстройств в 2002 г. Международным обществом по проблемам, связанным с недержанием мочи (ICS), утвержден термин «симптомы нижних мочевых путей» (СНМП). Данный термин объединяет в себе 3 группы симптомов: накопления, опорожнения и после опорожнения [32]. Наиболее часто встречаются симптомы накопления (51,3%), затем симптомы опорожнения (25,7%) и симптомы после мочеиспускания (16,9%) [31]. К симптомам опорожнения относят медленную или прерывистую струю мочи, разбрызгивание струи мочи, затрудненное начало мочеиспускания и натуживание при мочеиспускании [32]. Эти симптомы в основном являются следствием доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). 
     Симптомы накопления включают учащенное мочеиспускание в дневное время, ноктурию (когда пациенту приходится просыпаться ночью, чтобы помочиться), ургентность (непреодолимое желание помочиться) и недержание мочи [32]. Эти симптомы чаще наблюдаются при гиперактивном мочевом пузыре (ГАМП), который является симптомокомплексом, включающим ургентность и/или ургентное недержание мочи, которые обычно сопровождаются учащенным дневным мочеиспусканием или ноктурией [33]. Часто симптомы накопления у мужчин могут являться вторичными по отношению к инфравезикальной обструкции (ИВО), вызванной ДГПЖ [34, 35]. 
     Симптомы опорожнения, связанные с ИВО вследствие ДГПЖ или дисфункции детрузора, и симптомы накопления широко распространены у пожилых мужчин и часто сочетаются [31, 35]. 
К последней группе СНМП относятся чувство неполного опорожнения мочевого пузыря и терминальное «подкапывание» [32].
     До недавнего времени многие авторы не находили связи между ЭД и СНМП, несмотря на общие факторы риска (возраст, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, гиподинамия, гиперхолестеринемия, курение и депрессия). Считалось что эти расстройства развиваются вне зависимости друг от друга [36]. Однако исследователи не могли не обратить внимания на то, что взаимосвязь этих двух расстройств гораздо сильнее, чем может показаться на первый взгляд. В последние годы в периодических изданиях стало появляться все больше данных, свидетельствующих о возникновении и/или прогрессировании ЭД в связи с наличием и значительной выраженностью СНМП. Было показано, что эта взаимосвязь выражена настолько сильно, что ее нельзя объяснить только тем, что оба нарушения встречаются в сходных возрастных группах. По данным А.М. Mondul et al. [37], при наличии у мужчин СНМП риск развития ЭД оказался выше на 40%. Слабой стороной данной работы является отсутствие разделения симптомов на группы и оценки взаимосвязи каждой из них с ЭД [36, 38, 39]. Таким образом, до настоящего времени вопрос степени влияния различных групп СНМП на ЭД остается открытым.
     Исследователи, разделявшие СНМП на симптомы накопления и опорожнения и раздельно оценивавшие влияние на ЭД, представляют противоречивые результаты. Одни говорят об увеличении распространенности ЭД при наличии симптомов накопления [36, 40], другие, напротив, считают, что взаимосвязь ЭД с симптомами опорожнения гораздо сильнее, чем с симптомами накопления [41–43]. Зачастую данные разных исследований сложно сопоставить ввиду использования авторами различных методик диагностики как ЭД, так и СНМП. К примеру, в США для оценки СНМП используется опросник Американской урологической ассоциации AUA-SI, в то время как в Европе, в т. ч. и России, более распространена шкала IPSS. Однако существуют крупные исследования, объединяющие данные как европейских, так и американских центров, например исследование MSAM-7, которое доказало наличие взаимосвязи ЭД и СНМП [38]. Было показано, что СНМП являются независимым фактором риска для ЭД, вторым по распространенности после возраста. Таким образом, несмотря на результаты ряда исследований, не выявивших статистически значимой связи ЭД с СНМП [44, 45], вопрос взаимосвязи ЭД и СМНП в настоящее время уже практически не обсуждается.
     Однако наличие убедительных доказательств связи ЭД с СНМП еще не объясняет того, на каком уровне эта взаимосвязь возможна. В настоящее время наиболее популярны и обсуждаемы 4 механизма: уменьшение содержания оксида азота (NO), нарушение регуляции Ро-киназы (РоК), гиперактивность вегетативной нервной системы и атеросклероз сосудов малого таза [46]. Причем эти звенья патогенеза ЭД и СНМП могут действовать как раздельно, так и дополняя друг друга. Факторы риска для одного из них могут оказаться и факторами риска для другого, а каскадный механизм вторичных мессенджеров в конце концов приводит к сокращению гладкомышечных клеток (ГМК) кавернозных тел, а также тканей шейки мочевого пузыря и предстательной железы (ПЖ). К сожалению, в настоящее время окончательная роль во взаимосвязи ЭД и СНМП не установлена ни для одного из этих механизмов, это является предметом дальнейших исследований.
     Наиболее изученным является NO-механизм, связывающий ЭД с СНМП. NO-система (сам оксид азота и NO-синтаза) считается главным регулятором расслабления ГМК кавернозных тел полового члена, что приводит к эрекции. Роль NO и наличие ФДЭ в тканях нижних мочевых путей (ПЖ, мочевого пузыря и мочеиспускательного канала) в настоящее время активно изучаются. Наличие и функциональное значение ФДЭ 4-го и 5-го типов в ПЖ уже установленo [47]. Выявлено наличие данного фермента в тканях мочевого пузыря, а в исследованиях in vitro на крысах была доказана эффективность ингибиторов ФДЭ-5 при наличии ИВО [48–50]. Более того, установлено, что в мышечном слое стенки уретры человека вокруг кровеносных сосудов и в уротелии присутствует большое количество нервных волокон, содержащих NO-синтазу [51]. Активность НАДФ, гистохимического маркера NO-синтазы, в тканях мочевого пузыря, позволяет предположить, что в нижних мочевых путях NO выполняет функции нейромодулятора. Оксид азота активирует гуанилатциклазу ГМК, что в свою очередь повышает уровень цГМФ, который отвечает за расслабление ГМК и тумесценцию. Ингибиторы ФДЭ-5, применяемые для лечения ЭД, препятствуют деградации и гидролизу цГМФ, тем самым оказывая влияние на кавернозную и другие ткани, в которых имеется фермент ФДЭ-5. Несмотря на это, точный механизм, посредством которого цГМФ вызывает расслабление ГМК, остается невыясненным и является предметом дальнейших исследований. И все же данная концепция выдвигает на первое место в регуляции тонуса ГМК нижних отделов мочевого тракта человека механизм, опосредуемый NO/цГМФ.
     Таким образом, NO-система является возможной целью прямого или опосредованного фармакологического воздействия на повышенную сократимость нижних мочевых путей. Все вышесказанное позволяет считать представленную теорию наиболее доказанной и приемлемой с точки зрения взаимосвязи ЭД и СНМП. 
     Диффузный атеросклероз сосудов ПЖ, полового члена и мочевого пузыря является еще одним возможным фактором, связывающим СНМП и ЭД [52]. Согласно этой теории, известные факторы риска ЭД (гипертензия, курение, гиперхолестеринемия и сахарный диабет) также оказывают косвенное влияние на СНМП. В эпидемиологическом исследовании наличие у пациента двух факторов риска ассоциировалось с более высокими показателями шкалы IPSS по сравнению с теми, кто не имел ни одного фактора риска [46]. 
     Можно предположить, что если между СНМП и ЭД существует тесная взаимосвязь, то лечение одного заболевания может оказывать положительное влияние и на другое. Принятые в настоящее время теории патогенеза данной взаимосвязи, особенно гипотеза о роли ЭнД, на патофизиологическом уровне обосновывают применение пациентами с сочетанием ЭД и СНМП препаратов группы ингибиторов ФДЭ-5. 
     Эффективность и безопасность тадалафила в лечении СНМП при ДГПЖ у пациентов с ЭД изучали в многочисленных клинических исследованиях с участием более 1000 мужчин. По данным метаанализа, опубликованного в 2012 г., при лечении тадалафилом 5 мг 1 р./сут среднее уменьшение выраженности симптомов по шкале IPSS составило примерно 3 балла [53, 54].
     Результаты многочисленных исследований явились основанием для регистрации нового показания для препарата тадалафил 5 мг. В России в настоящее время тадалафил (Сиалис 5 мг) – единственный ингибитор ФДЭ-5, который может применяться для лечения пациентов с ЭД и СНМП на фоне ДГПЖ. Инструкция по медицинскому применению препарата Сиалис 5 мг для ежедневного приема теперь включает следующие показания: ЭД; СНМП у пациентов с ДГПЖ; ЭД у пациентов с СНМП на фоне ДГПЖ [55].

Заключение
     На сегодняшний день опыт применения тадалафила начиная с 2002 г. на кафедре урологии РНИМУ под руководством члена-корреспондента РАМН Е.Б. Мазо и отделения андрологии и урологии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России позволяет говорить о полипотентной эффективности и безопасности применения этого ингибитора ФДЭ-5 в лечении многих урологических дисфункций. Таким образом, не только ЭД, но и ЭнД, дисфункция кавернозных тел, эякуляторная дисфункция (ПЭ) и СНМП (дисфункция мочеиспускания) могут эффективно лечиться с помощью тадалафила. Данное направление, несомненно, будет являться предметом дальнейших исследований.

Литература
1. Guay AT. Erectile Dysfunction – Endothelial Dysfunction.Endocrinol // Metab. Clin. N. Am. 2007. Vol. 36. P. 453–463.
2. Watts G.F., Chew K.K., Stuckey B.G. The erectile-endothelial dysfunction nexus: new opportunities for cardiovascular risk prevention // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2007. Vol. 4 (5). P. 263–273.
3. Braun M., Wassmer G., Klotz T. et al. Epidemiology of erectile dysfunction: Results of the \'Cologne Male Survey // Int. J. Impot. Res. 2000. Vol. 12. P. 305–311.
4. Ponholzer A., Temml C., Mock K. et al. Prevalence and risk factors for erectile dysfunction in 2869 men using a validated questionnaire // Eur. Urol. 2005. Vol. 47. P. 80–86.
5. Рафальский В.В. Подходы к рациональному выбору ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа // Фарматека. 2004. Т. 19–20. С. 1–8.
6. Brock G. Oral agents: First-line therapy for erectile dysfunction // Eur. Urol. 2002; suppl. 1. P. 12–18.
7. Young J.M., Feldman R.A., Auerbach S.M. et al. Tadalafil Improved Erectile Function at wenty-Four and Thirty-Six Hours After Dosing in Men With Erectile Dysfunction: US Trial // J. Androl. 2005. Vol. 26. P. 310–318.
8. Giuliano F., Varfnese L. Tadalafil: a novel treatment for erectile dysfunction // Eur. Heart J. 2002. 4 (suppl. H). H24–H31.
9. Sаenz de Tejada I., Anglin G., Knight J.R., Emmick J.T. Effects of Tadalafil on erectile dysfunction in men with diabetes // Diabet Care. 2002. Vol. 25. P. 2159–2164.
10. Moncada I., Chan M., Damber J.-E., Varanese L. Sexual intercourse attempts pattern in men with erectile dysfunction taking Tadalafil 3 times per week versus on demand: Results form the SURE.// Int. J. Impot. Res. 2003. Vol. 15 (Suppl. 6). Р. 2–4.
11. Shabsigh R., Burnett A.L., Eardley I. et al. Time from dosing to sexual intercourse attempts in men taking tadalafil in clinical trials // BJU Int. 2005. Vol. 96 (6). P. 857–863.
12. Stroberg P., Murphy A., Costigan T. Switching Patients with Erectile Dysfunction from Sildenafil Citrate to Tadalafil: Results of a European Multicenter, Open-Label Study of Patient Preference // Clin. Ther. 2003. Vol. 25 (11). P. 2724–2737.
13. Eardley I.V., Mirone F., Montorsi D. et al. An open-label, multicentre, randomized, crossover study comparing sildenafil citrate and tadalafil for treating erectile dysfunction in men naive to phosphodiesterase 5 inhibitor therapy // Sexual Medicine. 2005. Vol. 96. P. 1323–1332.
14. Lee J., Pommerville P., Brock G. et al. Physician-rated patient preference and patient- and partner-rated preference for tadalafil or sildenafil citrate: results from the Canadian «Treatment of Erectile Dysfunction» observational study. // BJU International. 2006. Vol. 98. P. 623–629.
15. Jackson G., Kloner R.A., Costigan T.M. et al. Emmick Update on the clinical trials of tadalafil demonstrates no increased risk of cardiovascular adverse events // J. Sex. Med. 2004. Vol. 1. P. 157–163.
16. Kloner R.A., Jackson G., Hutter A.M. et al. Cardiovascular safety update of tadalafil: retrospective analysis of data from placebo-controlled and open-label clinical trials of tadalafil with as needed, three times-per-week or once-a-day dosing // Am. J. Cardiol. 2006. Vol. 97. P. 1778–1784.
17. Emmick J.T., Stuewe S.R., Mitchell M. Overview of the cardiovascular effects of tadalafil // Eur. Heart J. 2002. Vol. 4 (Suppl. H). H32–47.
18. Hickey K., Bokhari S., Shahzad A. et al. Tadalafil does not alter coronary perfusion at rest or after pharmacological stress in subjects with coronary artery disease // Eur. Heart J. 2003.Vol. 24 (Abstr. Suppl.). P. 563.
19. Kloner R., Mitchell M., Bedding A., Emmick J. Pharmacodynamic interactions between tadalafil and nitrates compared with sildenafil // J. Urol (Baltimore). 2002. Vol. 167 (4). P. 176–177, abstr. 708.
20. Brock G., McMahon C., Chen K. et al. Efficacy and safety of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of integrated analyses // J. Urol (Baltimore). 2002. Vol. 168 (4, pt 1). P. 1332–1336.
21. Baxendale R.W., Burslem F., Phillips S.C. Phosphodiesterase type 11 (PDE11) cellular localisation: progress towards defining a physiological role in testis and/or reproduction // J. Urol. 2001; suppl. 165. P. 340; abstr 1395.
22. Eardley I., Cartledge J. Tadalafil (Cialis) for men with erectile dysfunction // Int. J. Clin. Pract. 2002. Vol. 56 (4). P. 300–304.
23. Patterson B., Bedding A., Jewell H. et al. The effect of intrinsic and extrising factors on the pharmacokinetic properties of tadalafil (IC351) // Int. J. Impot. Res. 2001. Vol. 13 (Suppl. 5). S.62, abstr. 16.
24. Forgue S.T., Patterson B.E., Bedding A.W. et al. Tadalafil pharmacokinetics in healthy subjects // Br. J. Clin. Pharmacol. 2006. Vol. 61 (3). P. 280–288.
25. Гамидов С.И., Щербаков Д.В., Гасанов Р.В. и др. Влияние регулярного приема тадалафила на эректильную и эндотелиальную функцию у больных с артериогенной эректильной дисфункцией // Вестник РГМУ. 2009. 2. С. 52–56.
26. Мазо Е.Б., Дмитриев Д.Г., Гамидов С.И., Овчинников Р.И. Мониторинг пенильного кровотока и неврологических изменений в кавернозных телах при длительном лечении силденафилом цитратом: Мат-лы I конгресса и выставки “Мужское здоровье и долголетие”. Москва, 20–22 февраля 2003 г. С. 85.
27. Мазо Е.Б., Гамидов С.И., Овчинников Р.И. Влияние фармакотерапии эректильной дисфункции на состояние кавернозных тел // Андрология и генитальная хирургия. 2009. С. 79.
28. Овчинников Р.И., Гамидов С.И., Мазо Е.Б. Влияние фармакотерапии эректильной дисфункции на кавернозную электрическую активность и гемодинамику полового члена: Мат-лы Федерального конгресса «Сексуальное здоровье мужчины. Текущие интересы науки и здравоохранения». Ростов, Россия, 26–27 сентября 2013. С. 69–70.
29. Symonds T., Roblin D., Hart K. Et al. How does premature ejaculation impact a man s life? // J. Sex. Marital. Ther. 2003. Vol. 29(5). P. 361–370.
30. Гамидов С.И., Щербаков Д.В., Тажетдинов О.Х. и др. Эффективность применения тадалафила у мужчин с преждевременной эякуляцией в сочетании с эректильной дисфункцией // Фарматека. 2011. T. 6. С. 75–79.
31. Irwin D.E., Milsom I., Hunskaar S. et al. Population-Based Survey of Urinary Incontinence,Overactive Bladder, and Other Lower Urinary Tract Symptoms in Five Countries: Results of the EPIC Study, 04 October 2006 // Eur. Urol. 2006. Vol. 50(6). P.1306–1315.
32. Abrams P., Cardozo L., Fall M. et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Subcommittee of the International Continence Society // Neurourol. Urodyn. 2002. Vol. 21. P.167–178.
33. Abrams P., Artibani W., Cardozo L. et al. Reviewingthe ICS 2002 Terminology Report: The ongoing debate // Neurourol. Urodyn. 2006. Vol. 25. P. 293.
34. Abdel-Aziz K.F., Lemack G.E. Overactive bladder in the male patient: bladder, outlet, or both? // Curr. Urol. Rep. 2002. Vol. 3. P. 445–451.
35. Chapple C.R., Roehrborn C.G. A shifted paradigm for the further understanding, evaluation, and treatment of lower urinary tract symptoms in men: focus on the bladder // Eur. Urol. 2006. Vol. 49. P. 651–659.
36. Braun M.N., Sommer F., Haupt G. et al. Lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction: Comorbidity or typical “aging-male” symptoms? Results of the “Cologne Male Survey” // Eur. Urol. 2003. Vol. 44. P. 588–594.
37. Mondul A.M., Rimm E.B., Giovannucci E. et al. A Prospective Study of Lower Urinary Tract Symptoms and Erectile Dysfunction // J. Urol. 2008. Vol. 179(6). P. 2321–2326.
38. Rosen R., Altwein J., Boyle P. et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM–7) // Eur. Urol. 2003. Vol.44(6). P. 637–649.
39. Boyle P., Robertson C., Mazetta C. et al. The association between lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction in four centers: The UrEpic study // BJU Int. 2003. Vol. 92. P. 719–725.
40. Ponholzer A., Temml C., Obermayr R. et al.Association between lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction // Urol. 2004. Vol. 64. P. 772–776.
41. Aslan G., Cavus E., Karas H. et al. Association between lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction // Arch. Androl. 2006. Vol. 52. P.155–162.
42. Elliot S.P., Gulati M., Spitalny G.M. et al. Obstructive lower urinary tract symptoms correlate with erectile dysfunction // Urol. 2004. Vol.63. P. 1148–1152.
43. Leliefeld H.H., Stoevelaar H.J., McDonnel J. Sexual function before and after various treatments for symptomatic benign prostatic hyperplasia // BJU Int. 2002. Vol. 89. P. 208–213.
44. Costabile R.A., Steers W.D. How can we best characterize the relationship between erectile dysfunction and benign prostatic hyperplasia? // J. Sex. Med. 2006. Vol. 3. P. 676–681.
45. Marionneau N., Perrin P., Тaieb C. Lower urinary tract symptoms are poorly correlated with erectile dysfunction // Prog. Urol. 2006. Vol. 16(5). P. 572–577.
46. Ponholzer A., Temml C., Wehrberger C. et al. The аssociation between LUTS and vascular risk factors in both sexes // Eur. Urol. 2006. Vol. 50. P. 581–586.
47. Uckert S., Ku the A., Jonas U. et al. Characterization and functional relevance of cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzymes of the human prostate // J. Urol. 2001. Vol. 166. P. 2484–2490.
48. Filippi S., Morelli A., Sandner P. et al.Characterization and functional role of an androgen-dependent PDE5 activity in the bladder // Endocrinol. 2007. Vol. 148. P. 1019–1029.
49. Tinel H., Stelte-Ludwig B., Hutter J. et al. Preclinical evidence for the use of phosphodiesterase-5 inhibitors for treating benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms // BJU Int. 2006. Vol. 98. P. 1259–1263.
50. Guh J.H., Hwang T.L., Ko F.N. et al. Antiproliferative effect in human prostatic smooth muscle cells by nitric oxide donor // Mol. Pharmacol. 1998. Vol. 53. P. 467–474.
51. Andersson K.E., Persson K. Nitric oxide synthase and the lower urinary tract: possible implications for physiology and pathophysiology // Scand. J. Nephrol. 1995. Vol. 175. P. 43–53.
52. Tarcan T., Azadzoi K.M., Siroky M.B. et al. Age related erectile and voiding dysfunction: the role of arterial insufficiency // Brit. J. Urol. 1998. Vol. 82. P. 26–33.
53. Gacci M., Corona G., Salvi M. et al. A systematic review and meta-analysis on the use of phosphodiesterase 5 inhibitors alone or in combination with α-blockers for lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia // Eur. Urol. 2012. Vol. 61(5). P. 994–1003.
54. Gacci M.1., Ficarra V., Sebastianelli A. et al. Impact of medical treatments for male lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia on ejaculatory function: a systematic review and meta-analysis // J. Sex. Med. 2014. Vol. 11(6). P.1554–1166.
55. Приймак Д.В. Новые возможности лечения пациентов с эректильной дисфункцией и симптомами нижних мочевых путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы // РМЖ. 2012. Т. 36. С. 1729.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak