Применение левофлоксацина (Лефокцина) при хроническом простатите

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №16 от 03.08.2011 стр. 1018
Рубрика: Урология

Для цитирования: Аляев Ю.Г., Шпоть Е.В., Султанова Е.А. Применение левофлоксацина (Лефокцина) при хроническом простатите // РМЖ. 2011. №16. С. 1018

Согласно ряду эпидемиологических исследований, распространенность хронического простатита (ХП) в общей популяции составляет 5–8% [14]. Это самое частое урологическое заболевание у мужчин до 50 лет и третье по частоте у лиц старше 50 лет. По данным отечественных и зарубежных авторов, ХП страдают от 20 до 35% мужчин в возрасте от 20 до 40 лет [4,8,11,14].

В настоящее время используется классификация простатита, разработанная Национальным институтом здоровья в 1995 г. (табл. №1).
Хронический простатит и синдром хронической тазовой боли представляют собой большую социальную и психологическую проблему, так как эти заболевания приводят к значительному снижению качества жизни мужчин. По мнению ряда авторов, качество жизни у пациентов с хроническим простатитом иногда сопоставимо с такими заболеваниями, как инфаркт миокарда, стенокардия и болезнь Крона [11].
Наиболее часто возбудителями ХП являются представители семейства грамотрицательных бактерий Enterobacteriaceae, которые попадают из желудоч­но–ки­шечного тракта. Наиболее часто это штаммы Escherichia coli, которые обнаруживаются в 65–80% случаев инфекций. Pseudomonas aeruginosa, виды Serratia, виды Klebsiella и Enterobacter aerogenes, а также Acinetobacter spp. выявляются в оставшихся 10–15% [20]. Энтерококки составляют от 5 до 10% подтвержденных инфекций простаты [21].
Некоторые авторы высказывают предположение об этиологической роли таких грамположительных организмов, как Staphylococcus saprophyticus, гемолитических стафилококков, Staphylococcus aureus и других коагулазонегативных стафилококков [13,21]. Nickel и Costerton в 1992 г. диагностировали в секрете и образцах ткани простаты, полученных путем трансперинеальной биопсии, у мужчин с ХП (микроскопическое исследование и культивирование) коагулазонегативные Staphylococcus. По мнению других авторов [Fowler, Mariano,1984], выявление грамположительных бактерий в образцах мочи и в секрете простаты возможно и у мужчин без симптомов простатита, что связано с высокой вероятностью инфицирования секрета простаты флорой уретры. Такая контаминация может вызывать 10–кратное увеличение количества колоний в секрете простаты по сравнению с образцом первой порции мочи. Между тем продолжают выдвигаться предположения, что грамположительные кокки вызывают простатит, по крайней мере, у некоторых пациентов. Например, Nickel и Costerton (1992) определили у ряда пациентов с ХП вовлечение в процесc коагулазо–негативных стафилококков на основании культивирования микроорганизмов из ткани простаты и локализацией стафилококков внутри простаты с помощью электронной микроскопии. Тем не менее большинство исследователей считают, что грамположительные кокки реже вызывают простатит, чем Entero­coccus, хотя этот факт необходимо учитывать при выборе антибактериального препарата для лечения хронического простатита.
В настоящее время при обследовании больных ХП все чаще обнаруживают уреаплазмы, микоплазмы, хламидии, трихомонады, гарднереллы, анаэробы, грибы рода Candida, которые относятся к вероятным возбудитлям данного заболевания.
В 90% случаев инфекция проникает в предстательную железу через уретру, а простатит является осложнением воспаления мочеиспускательного канала. Следует подчеркнуть, что при проникновении возбудителей может возникнуть как острый или хронический простатит, так и бессимптомное носительство микроорганизмов без каких–либо признаков воспалительного процесса. Это зависит не столько от путей инфицирования, сколько от биологических свойств возбудителей и индивидуальных особенностей защитных реакций организма. Даже внедрение заведомо патогенных микроорганизмов не всегда влечет за собой развитие воспалительного процесса.
Диагностика ХП складывается из клинической картины, включающей синдром тазовых болей, расстройств мочеиспускания, сексуальной дисфункции. На сегодняшний день разработано несколько систем опроса больных ХП. Одним из последних является опросник Национального института здоровья. Данный опросник (NIH–CPSI) содержит 9 вопросов и предназначен для оценки болевого синдрома, дизурии и качества жизни.
Лабораторная и инструментальная диагностика ХП включает:
•• мазок из уретры;
•• микроскопия секрета предстательной железы;
•• посев отделяемого из уретры, секрета простаты или спермы;
•• обследование на ЗППП;
•• урофлоуметрию с определением остаточной мочи;
•• ультразвуковое исследование с определением объема предстательной железы;
•• электромиографию мышц тазового дна (при необходимости).
Нерациональная антибактериальная фармакотерапия ХП (неправильный подбор антибиотиков, короткие сроки лечения) в последнее время стала причиной возникновения полирезистентности возбудителей инфекций мочевых путей. По данным эпидемиологических наблюдений в клинике урологии 1 МГМУ им. И.М. Сече­нова, частота выявления резистентной флоры у больных ХП составляет до 15%, а при упорном и рецидивирующем течении встречается более чем у 40% пациентов. Среди возбудителей, быстро вырабатывающих антибиотикорезистентность, следует отметить энтерококки, которые, по нашим данным, встречались в 37% подобных наблюдений. При длительном анамнезе ХП бактериологическое исследование секрета простаты или спермы с определением антибактериальной чувствительности должно быть обязательным в плане обследования пациентов, что позволит правильно выбрать антимикробный препарат.
Основными препаратами в лечении ХП являются противомикробные средства. До 40% больных ХП отвечают на лечение антибиотиками как при наличии бактериальной инфекции в анализах, так и без таковой [14,18]. Сегодня многие авторы считают оправданным проведение пробного курса антибиотикотерапии больным ХП, а в случаях, когда простатит поддается лечению, терапию продолжают в течение еще 4–6 нед. или даже дольше [11]. Согласно рекомендациям Европей­ской ассоциации урологов по лечению инфекций мочевыводящих путей и инфекций репродуктивной системы у мужчин, длительность антибактериальной терапии ХБП фторхинолонами или триметопримом [12] должна составлять 2 нед. (после установления предварительного диагноза). После повторного обследования больного антимикробную терапию рекомендуют продолжать суммарно до 4–6 нед. только при положительном результате микробиологического исследования секрета простаты, взятого до начала лечения или в случае, если у больного улучшилось состояние после приема антимикробных препаратов [12].
Сегодня лечение ХП невозможно без антибиотиков и противомикробных препаратов, среди которых наиболее предпочтительными являются фторхинолоны. Выбор антибиотика для лечения простатитов определяется его фармакокинетическими свойствами; в первую очередь это способность проникновения препарата в ткань предстательной железы и создание в ней бактерицидных концентраций [1,2].
Основными достоинствами фторхинолонов по сравнению с другими антибактериальными препаратами являются:
1. широкий спектр антимикробного действия;
2. отличное проникновение в ткань простаты;
3. хорошая биодоступость;
4. эквивалентность пероральной и парентеральной фармакокинетики;
5. хорошая активность в отношении типичных и атипичных патогенов.
Фторхинолоны в отличие от нефторированных хинолонов имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. При обнаружении атипичных внутриклеточных микроорганизмов возможно назначение антибактериальных препаратов из групп макролидов и тетрациклинов. Сравнение антибактериальных препаратов, применяемых для при лечении ХП, представлено в таблице 2 [23].
С появлением фторхинолонов 3–го поколения, таких как левофлоксацин (Лефокцин), а также фторхинолонов 4–го поколения – моксифлоксацин – расширяются возможности для антимикробной терапии простатитов, обусловленных грамположительными, анаэробными и атипичными внутриклеточными микроорганизмами.
Левофлоксацин обладает широким спектром антимикробного действия. Он входит в новую группу фторхинолонов, отличительной особенностью которых, наряду с высокой активностью в отношении многих грамотрицательных бактерий, является повышенная активность в отношении грамположительных микробов, атипичных микроорганизмов и анаэробов. Важным свойством препарата является его высокая активность в отношении внутриклеточных патогенов [6].
Левофлоксацин блокирует ДНК–гиразу (топоизомеразу–II) и топоизомеразу–IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, ингибирует синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах.
Левофлоксацин, как и другие фторхинолоны, имеет выраженный постантибиотический эффект – продолжение антимикробного действия после удаления препарата из среды, длительность которого зависит от вида микроорганизма и величины ранее действовавшей концентрации [6].
Левофлоксацин характеризуется высокой степенью биодоступности и устойчивостью к трансформации в организме. Он хорошо проникает в разные органы и ткани; в тканях мочеполовой системы концентрация левофлоксацин при использовании в терапевтических дозах соответствует или превышает концентрацию в сыворотке крови [3,5].
Выводится препарат преимущественно с мочой (70%), в которой создаются высокие концентрации, достаточные для подавления чувствительной к нему микрофлоры в течение долгого времени [6].
Длительная циркуляция препарата в организме в терапевтических концентрациях позволяет применять его 1 раз/сут. [6].
Как правило, левофлоксацин хорошо переносится пациентами. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами являются тошнота (1,3%), диарея (1,1%), головокружение (0,4%) и бессонница (0,3%). Крайне редко встречается фототоксичность, реакции гиперчувствительности, удлинение интервала QT на ЭКГ, тендинит. Все вышеуказанные эффекты являются дозазависимыми и быстро исчезают после снижения дозы или отмены препарата.
Противопоказаниями к приему препарата служат гиперчувствительность, возраст до 18 лет, беременность, кормление грудью, эпилепсия, дефицит глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы [6].
Устойчивость к левофлоксацину, связанная со спонтанными мутациями in vitro, встречается сравнительно редко. Несмотря на наличие перекрестной устойчивости между левофлоксацином и другими фторхинолонами, некоторые микроорганизмы, устойчивые к хинолонам могут проявлять чувствительность к левофлоксацину.
Удобство применения левофлоксацина – один раз в сутки – является еще одним преимуществом этого нового антимикробного препарата. Анализ научных публикаций, посвященных исследованиям эффективности и переносимости левофлоксацина, позволяет более четко представить его отличия от других препаратов группы хинолонов.
Левофлоксацин применяется в урологической практике для лечения таких заболеваний, как неосложненные и осложненные инфекции мочевых путей (ИМП), бактериальный простатит, неспецифический уретрит и некоторые виды специфических уретритов (вызванных инфекциями, передаваемыми половым путем), а также орхит и эпидидимит.
Проведенное в США двойное слепое клиническое исследование эффективности перорального приема 1 раз/сут. 500 мг левофлоксацина или ципрофлоксацина 500 мг 2 раза/сут. в течение 28 дней у 377 больных хроническим простатитом показало, что клиническая эффективность левофлоксацина/ципрофлоксацина составила 75–73%, а бактериологическая эффективность 75–77%. Таким образом, продемонстрирована эквивалентность обоих режимов дозирования препаратов. Вместе с тем преимущества левофлоксацина заключаются в его однократном суточном приеме и более широкой активности в отношении грамположительной микрофлоры [22].
Дальнейшие исследования фармакокинетики ципрофлоксацина и левофлоксацина продемонстрировали преимущество левофлоксацина (более высокую концентрацию в простатическом секрете), что позволяет препарату стать хорошей альтернативой в лечении хронического бактериального простатита [24–26]. Соглас­но данным A. Trinchiere (2001), антибактериальная терапия у больных ХП категорий I–IIIA должна проводиться в течение 14–42 дней. Применение левофлоксацина в дозе 250 мг/сут. при нехламидийном ХП позволило автору добиться бактериологического излечения у 85,4% пациентов [27].
По мнению S. Guercio с соавт. (2004), назначение 500 мг левофлоксацина в сутки в течение 20 дней больным ХП с повышенным уровнем простатспецифического антигена приводит к его снижению и уменьшает число негативных, ненужных биопсий предстательной железы [18]. Schaeffer c соавт. (2005) показали, что у 337 мужчин с ХП, получавших ципрофлоксацин или левофлоксацин в течение 28 дней, в случае отсутствия снижения простатспецифического антигена (PSA) после лечения наблюдался также невысокий уровень бактериологического излечения (эрадикация была незначительно >60%) [16]. Похожие результаты были получены H. Botto (2003), который сообщил о бактериологическом излечении у 75 и 73% пациентов, получавших соответственно левофлоксацин и ципрофлоксацин [15].
По данным исследования,105 больных с клинической картиной ХП в клинике урологии РГМУ, хронический бактериальный простатит был диагностирован у 40 пациентов [9]. При бактериологическом исследовании 62,8% выделенных штаммов составили грамположительные микроорганизмы, среди которых доминировали Enterococcus faecalis и Staphylococcus haemolyticus. Среди 16 (37,2%) штаммов грамотрицательных бактерий наиболее часто выделяемой флорой была Escherichia coli. К левофлоксацину оказались чувствительными 88,9%, а к ципрофлоксацину 74% штаммов коагулазо–негативных стафилококков. Анализ чувствительности грамотрицательных микроорганизмов показал, что к левофлоксацину оказались чувствительными 93,8%, а к ципрофлоксацину – 62,5% штаммов. Нали­чие у больных как грамположительной, так и грамотрицательной флоры, а также в ряде случаев внутриклеточной инфекции дало авторам основание применить в лечении пациентов фторхинолон широкого спектра действия – левофлоксацин. Лечение левофлоксацином в дозе 500 мг/сут. в течение 2 нед. привело к эрадикации возбудителей у 80–85% пациентов в разных группах [9].
Лечение левофлоксацином или ципрофлоксацином в течение 4 нед. пациентов, страдающих хроническим бактериальным простатитом при наличии в секрете простаты Escherichia coli и Enterococcus faecalis, а также коагулазо–негативный Staphylococcus sp. и Streptococcus sp. показало равную эффективность фторхинолонов в обеих группах. Бактериологическая эрадикация возбудителей составила 74% в 1–й группе и 78,3% во 2–й группе, а клиническая эффективность – 76,6 и 70,4% соответственно. Положительная динамика симптомов заболевания сохранилась через 6 мес. у 70,5% пациентов 1–й группы и у 72,8% пациентов 2–й группы, что, по мнению авторов, свидетельствует об отсутствии зависимости ближайших и отдаленных результатов терапии фторхинолонами от вида возбудителя, выделенного при обследовании у больных бактериальным простатитом [27].
Эффективность и безопасность левофлоксацина в лечении больных хроническим бактериальным простатитом была подтверждена последним исследованием, проведенным в 8 странах Европы. В проспективное, открытое мультицентровое исследование были включены 117 пациентов с симптомами ХП. Грамотрицательная микрофлора была выделена у 57 пациентов (Escherichia coli в 37 случаях), грамположительная микрофлора – у 60 пациентов (в основном Enterococcus faecalis, n=18, и Staphylococcus epidermidis, n=14). Больным проведен курс лечения левофлоксацином в однократной суточной дозе 500 мг в течение 28 дней. Клиническая эффективность составила 92% (95% доверительный интервал – ДИ – 84,8–96,5%), 77,4% (95% ДИ 68,2–84,9%), 66,0% (95% ДИ 56,2–75,0%) и 61,9% (95% ДИ 51,9–71,2%) на 5–12–й день лечения, через 1, 3 и 6 мес. после лечения. Микробиологическая эрадикация возбудителя наблюдалась в 83,7% случаев (95% ДИ 74,8–90,4%) через 1 мес. и в 91,2% случаев (95% ДИ 80,7–97,1%) спустя 6 мес. после лечения. Только 4 (3,4%) пациента прекратили прием препарата из–за развития нежелательных явлений [28].
В другом исследовании проведено сравнение эффективности левофлоксацина, доксазозина и их комбинации в лечении больных ХП (категория IIIA). Лечение в течение 6 нед. проведено 81 больному (средний возраст 40,1 лет): левофлоксацин (n=26), доксазозин (n=26), или комбинация этих препаратов (n=29). Суммарный балл по шкале симптомов NIH/CPSI до лечения составил 22,6, 22,4, и 24,1 соответственно. Через 6 нед. суммарный балл был 11,2 (коэффициент ответа 50,3%), 17,7 (коэффициент ответа 21,1%), и 13,1 (коэффициент ответа 45,6%) соответственно. В группе пациентов, принимавших левофлоксацин, через 6 нед. лечения уровень ответа был достоверно выше, чем в группе пациентов, принимавших доксазозин (p<0,001). Авторы исследования пришли к выводу о том, что у больных ХП/синдром хронической тазовой боли 6–недельный курс лечения левофлоксацином более эффективен, чем терапия доксазозином или комбинированное лечение [29].
В клинике урологии 1 МГМУ имени И.М.Сеченова эффективность Лефокцина оценена у 96 пациентов с хроническим бактериальным простатитом. Всем больным для подтверждения диагноза «хронический простатит» проводилась микроскопия секрета простаты. В редких случаях (около 10%), когда не удавалось получить сок предстательной железы, выполнялась спермограмма.
Большинству пациентов выполнялось исследование соскоба из уретры методом ПЦР. Отказ от выполнения соскоба уретры у ряда пациентов был связан с отрицательным результатом данного анализа до обращения в нашу клинику.
Материалом для бактериологического посева всегда являлась сперма, собранная утром в день исследования в стерильную банку. Данный анализ проводился не всем пациентам. Критерием отбора для выполнения исследования являлся длительный анамнез лечения хронического простатита, что могло быть причиной множественной антибиотикорезистентности возбудителя.
Критерием исключения из исследования являлась полирезистентная флора, выявленная при бактериологическом исследовании.
Возбудители, выявленные при бактериологическом исследовании у пациентов основной и контрольной группы, обладали чувствительностью к большинству препаратов, в том числе фторхинолонам.
Оценка эффективности препарата проводилась через 2 и 4 нед. после начала лечения. Контрольное обследование включало микроскопическое исследование секрета простаты, бактериологическое исследование спермы и исследование соскоба из уретры методом ПЦР.
После лечения больных хроническим бактериальным простатитом жалобы полностью отсутствовали у 79 (82,3%) больных. У 3 пациентов отмечалось уменьшение клинической симптоматики. У 14 пациентов жалобы сохранялись, однако только у 5 среди 14 при контрольном микроскопическом исследовании секрета простаты сохранялись признаки воспаления.
Процент больных, у которых возбудители при контрольном обследовании не были выявлены, составил 89,6.
Клиническая эффективность применения Лефокцина у больных хроническим бактериальным простатитом составила 85,4%, микробиологическая – 89,6%.
Таким образом, Лефокцин благодаря высокой антибактериальной эффективности, широкому спектру действия, хорошему проникновению в ткани простаты, а также удобству однократного приема и низкой частоте побочных эффектов можно рекомендовать как препарат выбора в лечении хронического простатита.

Таблица 1. Классификация синдрома простатита, разработанная Национальным институтом здоровья

Таблица 2. Сравнение антибактериальных препаратов, применяемых при лечении ХП [Bjerclund Johansen T.E. et. al., 1998]

Литература
1. Кубанова А.А., Кисина В.И. и др. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем. М., Литтерра, 2005.
2. Лопаткин Н.А., Перепанова Т.С. и др. Рациональная фармакотерапия в урологии. М., Литтерра, 2006.
3. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Тевлин К.П. Левофлоксацин в лечении инфекции мочевыводящих путей. Русский медицинский журнал. 2001;9(16–17).
4. Пушкарь Д.Ю., Зайцев А.В., Раснер П.И. Оптимизация алгоритма диагностики и лечения хронического бактериального простатита. Русский медицинский журнал.
5. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М., Логата, 1998.
6. Яковлев В.П., Яковлев С.В. и др. Рациональная антимикробная фармакотерапия. М., Литтерра, 2003.
7. Ткачук В.Н., Горбачев А.Г., Агулянский Л.Н. Хронический простатит. Л., 1989.
8. Лопаткин Н.А., Сивков А.В., Аполихин О.И. и др. Хронический простатит. Монография на CD–ROM. НИИ урологии МЗ РФ, М., 2004.
9. Мазо Е.Б., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Долгина Е.Н., Попов С.В., Вирясов А.В. эффективность применения Суперлимфа в комплексном лечении хронического бактериального простатита и воспалительного синдрома хронической тазовой боли. Материалы 3 Всероссийской конференции «Мужское здоровье», Москва, 2006, с.72–73.
10. Дьяков В.В., Пушкарь Д.Ю., Тевлин К.П. . Русский медицинский журнал. 2002 г. № 8–9 (16–17).
11. Степенский А.Б., Попов С.В., Муфагед М.Л. Диагностика и лечение хронического простатита. Consilium medicum 2003, т.5, № 7: 396–401.
12. Набер К., Бергман Б. и др. Рекомендации Европейской ассоциации урологов по лечению инфекций мочевыводящих путей и инфекций репродуктивной системы у мужчин. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2002; т.4,№ 4: 347–363.
13. Bergman B: On the relevance of gram–positive bacteria in prostatitis. Infection 1994; 22(Supp l):22.
14. Nickel J.C. Urologic Clinics of North America. 1999, vol. 26, N4.
15. Botto H. Place de la levofloxacine dans la prise en charge des infections prostatiques. Med Mal Infect 2003; 33(Suppl.B):62–3.
16. Schaeffer AJ, Wu SC, Tennenberg AM, Kahn JB. Treatment of chronic bacterial prostatitis with levofloxacin and ciprofloxacin lowers serum prostate specific antigen. J Urol 2005; 174:161–4.
17. Abrams P., Blaivas J.G., Stanton S.L., Andersen J.T. The standardization of lower urinary tract function recommended by the International Continence Society. Int Urogynecol J 1990; 1:45–58.
18. Guercio S, Terrone C, Tarabuzzi R et al. PSA decrease after levofloxacin therapy in patients with histological prostatitis. Arch Ital Urol Androl 2004; 76(4): 154–8.Nickel J.C., Weidner W. Infect Urol 2000.
19. Weidner W, Schiefer HG, Krauss H, et al: Chronic prostatitis: A thorough search for etiologically involved microorganisms in 1461 patients. Infection 1991b; 19:119–125.
20. Bergman B: On the relevance of gram–positive bacteria in prostatitis. Infection 1994; 22(Supp l):22.
21. Bundrick W, Heron SP, Ray P et al. Levofloxacin versus ciprofloxacin in the treatment of chronic bacterial prostatitis: a randomized double–blind multicenter study. Urology 2003; 62(3):537–41.
22. Bjerclund Johansen T.E., Gruneberg R. N., Guibert J. et. al. The Role of Antibiotics in the Treatment of Chronic Prostatitis: A Consensus Statement. Eur. Urol 1998; 34: 457–466.
23. Croom KF, Goa KL. Levofloxacin: a review of its use in the treatment of bacterial infections in the United States. Drugs 2003; 63(24):2768–802.
24. Naber KG. Levofloxacin in the treatment of urinary tract infection and prostatitis. J Chemotherapy. 2004; 16 Suppl 2:18–21.
25. Naber KG. Management of bacterial prostatitis: what’s new? BJU Int 2008 Mar;101 Suppl 3:7–10.
26. Trinchiere A. Role of levofloxacin in the treatment of urinary tract infections. Arch Ital Urol Androl 2001; 73(2):105–13.
27. Nickel JC, Xiang J. Clinical significance of nontraditional bacterial uropathogens in the management of chronic prostatitis. J Urol 2008 Apr;179(4):1391–5.
28. Naber KG, Roscher K, Botto H, Schaefer V. Oral levofloxacin 500mg once daily in the treatment of chronic bacterial prostatitis. International Journal of Antimicrobial Agents 2008 Jun 19. [Epub ahead of print].
29. Jeong CW, Lim DJ, Son H, Lee SE, Jeong H. Treatment for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: levofloxacin, doxazosin and their combination. Urol Int. 2008;80(2):157–61.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak