По данным исследований по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study – MMAS, 1994), ЭД была выявлена у 52% мужчин в возрасте от 40 до 70 лет. В возрасте 40–50 лет ЭД выявляется у 40% мужчин, в возрасте 50–60 лет – практически у половины об­сле­дованных (48–57%), а в старшей возрастной группе этим расстройством страдают 70% мужчин [4].
По данным E. Meuleman (2002), ЭД выявляется у 26 из 1000 мужчин в возрасте 40–69 лет; по прогнозам I. Aytac и соавт. (2000), к 2025 г. ЭД будут страдать более 300 млн. мужчин [1].
При сексуальной стимуляции происходит активация парасимпатической нервной системы. Высвобождение нейротрансмиттеров, в частности, оксида азота (NO, эндотелиального релаксирующего фактора) из эндотелия сосудов кавернозных тел приводит к накоплению циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в кавернозной ткани и расслаблению гладкомышечных клеток стенок приносящих артерий и кавернозных тел. За­полнение артериальной кровью кавернозных тел вызывает сдавление венул и блокирование оттока крови из полового члена (веноокклюзивный механизм), после чего возникает эрекция [10].
Гладкомышечные клетки сосудов метаболизируют цГМФ с помощью фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5). При расслаблении (детумесценции) происходит сокращение гладкомышечных клеток, уменьшение притока крови по артериям и увеличение венозного оттока.
ЭД может быть обусловлена недостаточной вазодилатацией вследствие дефицита цГМФ, недостаточной восприимчивости сосудов к цГМФ, а также недостатком компрессии пенильных вен вследствие разрастания соединительной ткани или комбинацией этих причин.
Считается, что ЭД в 80% случаев возникает ввиду различных органических причин и в 20% обусловлена психологическими факторами, однако очень часто встречается сочетание этих факторов. Причинами органической ЭД могут быть сосудистые, нейрогенные, гормональные расстройства, медикаментозные воздействия, травмы или болезни полового члена, почечная недостаточность, ге­мо­диализ; в основе психогенной ЭД могут лежать депрессия и тревога [6].
Чаще всего возникновение ЭД связывают с сердечнососудистыми заболеваниями (артериальной гипертензией, атеросклерозом) и сахарным диабетом [4]. По мнению некоторых авторов, каждый четвертый случай ЭД так или иначе связан с приемом лекарственных средств [M. O’Keefe и соавт., 1995]. К таким препаратам относятся гипотензивные средства, в частности, мочегонные тиазидного ряда и неселективные b–адреноблокаторы.
Фармакотерапия ЭД включает применение ингибиторов фосфодиэстеразы, средств различных групп, а также интракавернозные инъекции.
К лекарственным средствам разных групп, применяемым при ЭД, относят адреноблокаторы (йохимбин, фентоламин), антагонисты рецепторов допамина (апоморфин), блокаторы поглощения серотонина (тразодон), нейролептики, андрогены (тестостерон, андриол), адаптогены (пантокрин, элеутерококк), приферические вазоактивные препараты (нитромазь) и др. [Е.Б. Мазо и соавт., 2001]. В целом эффективность лекарственных средств разных групп не превышает 30% и ненамного превышает плацебо [I. Iribarren и соавт, 1999].
Препаратами первой линии в лечении ЭД являются ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. Механизм действия этих препаратов связан с влиянием на систему, контролирующую внутриклеточную концентрацию циклического гуанозинмонофосфата. При угнетении активности фосфодиэстеразы 5 типа в клетках, где данная форма фермента является основной, даже незначительное усиление активности гуанилатциклазы может приводить к резкому повышению внутриклеточной концентрации циклического гуанозинмонофосфата. Это может стать причиной выраженного снижения тонуса гладкомышечных клеток, что в случае кровеносных сосудов проявляется опасным падением артериального давления. Данное обстоятельство является причиной того, что применение нитратов является строгим противопоказанием для назначения ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ 5 типа).
На отечественном рынке представлены несколько препаратов из группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа – силденафил, тадалафил, варденафил и уденафил. Данные препараты являются конкурентными и обратимыми ингибиторами гидролиза циклического гуанозинмонофосфата каталитическим центром молекулы фосфодиэстеразы 5 типа.
Важнейшей фармакодинамической характеристикой разных ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа является селективность их действия на данный тип фермента (табл. 1). Последняя может быть оценена при сравнении концентраций препарата, угнетающих активность разных типов фосфодиэстеразы на 50%. Силденафил и варденафил имеют сходную селективность в отношении фосфодиэстеразы 5 типа, а при физиологических концентрациях они способны также оказывать слабое угнетающее действие на 1 и 6–й типы фермента. Именно действием на фосфодиэстеразу 6 типа объясняют возможность развития нарушений цветоощущения при приеме этих препаратов [13], а действие на фосфодиэстеразу 1 типа может приводить к развитию побочных эффектов со стороны сердечно–сосудистой системы. Сродство тадалафила к фосфодиэстеразе 1 типа выражено слабее. До настоящего времени физиологическая роль ФДЭ–11 не определена. ФДЭ–11 обнаружена в яичках, гипофизе и сердечных миоцитах. До сих пор не известна роль этого фермента. Специальное 6–месячное исследование подтвердило отсутствие влияния тадалафила на сперматогенез [12].
Основные фармакокинетические характеристики ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа представлены в таблице 2. Активность препаратов начинается задолго до Тmах и продолжается дольше T1/2. Фактически все препараты действуют через 30 минут [32]. Все три препарата имеют близкие значения Tmax, находящиеся в пределах 0,25–2,0 часа. Одним из наиболее заметных различий между ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа является то, что T1/2 тадалафила существенно превышает аналогичные показатели двух других препаратов. Причинами данного отличия может быть замедленный метаболизм препарата в печени и, возможно, другие, неизвестные в настоящее время факторы [3].
Всасывание силденафила и варденафила значительно замедляется в случаях их употребления после приема жирной пищи. Тадалафил же, напротив, всасывается довольно медленно, и этот процесс не зависит от приема пищи и алкоголя [3]. Продолжительность действия тадалафила – до 36 часов, в то время как варденафила и силденафила – до 4–5 часов (табл. 2).
Тадалафил был одобрен для клинического применения в Европе в феврале 2003 г. Тадалафил обладает всеми достоинствами ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, а также имеет ряд уникальных свойств. В частности, одним из основных преимуществ тадалафила считают длительный период полувыведения (17,5 ч), обеспечивающий длительное действие препарата (36 ч и более) [11]. Имеются отдельные публикации о пролонгации эффекта тадалафила до 48 ч [21]. На наш взгляд, это особенно важно для молодых пациентов 30–50 лет, уровень сексуальной активности которых довольно высок. Применение тадалафила до 4 раз в неделю обеспечивает постоянную концентрацию препарата в организме пациента, достаточную для осуществления половой активности в любое время без необходимости предварительного планирования.
Препарат выпускают в форме таблеток, в России он присутствует в одной дозировке – 20 мг. Тадалафил следует принимать не более 1 раза в сутки и, как уже было отмечено ранее, в отличие от силденафила жирная пища и алкоголь не влияют на его фармакокинетику [11]. Тадала­фил, как и другие ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа, нельзя сочетать с приемом нитратов. На время действия ингибиторов ФДЭ 5 типа прием нитратов запрещен, что лимитирует назначение этих препаратов у больных, страдающих ишемической болезнью сердца. Также из опасения развития гипотензии ограничивается применение ингибиторов ФДЭ 5 типа в сочетании с a–адреноблокаторами, являющимися наиболее популярными средствами медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы [22]. Так, между приемом этих препаратов должно пройти не менее 6 часов.
Эффективность тадалафила весьма высока. Тадала­фил в дозах от 2 до 100 мг изучался в 16 клинических исследованиях с участием 3250 пациентов, включая пациентов с ЭД различной степени тяжести (легкой, умеренной, тяжелой) и этиологии, разного возраста (от 21 года до 86 лет) и этнического происхождения. Большинство пациентов сообщило о наличии ЭД продолжительностью не менее 1 года. 81% пациентов отметили улучшение эректильной функции при лечении тадалафилом по сравнению с 35%, получавшими плацебо [11]. Кроме того, об улучшении эрекции при приеме тадалафила сообщили пациенты с эректильной дисфункцией всех степеней тяжести (86, 83 и 72% при легкой, умеренной и тяжелой ЭД по сравнению с 45, 42 и 19% на фоне плацебо, соответственно). В этих исследованиях у паци-ентов, получавших тадалафил, были успешными 75% попыток полового акта по сравнению с 32% у пациентов, получавших плацебо. В одном плацебо–контролируемом исследовании Saenz de Tejada et al. оценивали эффективность и безопасность тадалафила, который принимали по мере необходимости перед половым актом 216 мужчин с диабетом 1 и 2 типа и ЭД. Они пришли к выводу, что у мужчин с диабетом и ЭД лечение тадалафилом достоверно улучшает эректильную функцию и хорошо переносится [15].
Учитывая длительный период действия тадалафила, значительный интерес представляет также его эффективность в разные сроки с момента приема. Данный вопрос был изучен в рамках обобщенного анализа 5 рандомизированных плацебо–контролируемых, двойных слепых исследований, включавших в общей сложности 1112 пациентов [16]. Клиническая эффективность тадалафила нарастала в течение первых 4–х часов после его приема и сохранялась на высоком уровне на протяжении полутора суток.
Основными побочными эффектами тадалафила являются головная боль (12–15%), диспепсия (7–8%) и боли в спине (5–6%). Прекращали прием тадалафила вследствие развития побочных эффектов 1,6% больных, получавших его в дозе 10 мг, и 3,2% больных – при дозе 20 мг [16].
Эффективность тадалафила в группах тяжелых больных также высока, достигая среди больных сахарным диабетом 64% [15], а среди перенесших радикальную простатэктомию 41% [17].
Таким образом, высокая клиническая эффективность тадалафила не вызывает сомнений. Вместе с тем наличие на рынке до недавнего времени трех, а в настоящий момент четырех различных препаратов из группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа делает актуальной проблему выбора наиболее подходящего из них для каждого конкретного пациента. Сразу отметим, что убедительных данных о том, что один из препаратов заметно превосходит другие по эффективности, не получено. Согласно результатам обобщенного анализа [18] среднее число успешных половых актов при применении силденафила, варденафила, тадалафила и плацебо составило 69, 68, 69 и 33–35,5% соответственно. Улуч­шение эрекции отметили 75–90% мужчин, получавших различные ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. Сле­дует подчеркнуть, что эти результаты получены не в ре­зультате прямого сравнения препаратов, а по данным исследований эффективности каждого из них в отдельности. Тем не менее эти показатели основаны на данных, полученных при обследовании тысяч пациентов в хорошо спланированных исследованиях, и их можно считать высокодостоверными.
В исследовании Von Keitz и соавт. с целью попытки решения обсуждавшейся выше проблемы различий в рекомендациях по приему между силденафилом и тадалафилом был применен оригинальный дизайн [19]. 219 пациентов были разделены на четыре группы. Иссле­дование было рандомизированным, двойным слепым и перекрестным, то есть в каждой группе пациенты получали два вида лечения. В двух первых группах пациенты получали силденафил и тадалафил с соответствующими рекомендациями, но в разной последовательности. В третьей и четвертой группах пациенты получали только тадалафил, однако рекомендации по его применению в одном случае соответствовали таковым для силденафила. Таким образом, в первых двух группах сравнивали действие препаратов, а в третьей и четвертой – влияние рекомендаций. Данное исследование показало, что 73% пациентов предпочитали тадалафил и только 27% – силденафил. При анализе лечения пациентов с сахарным диабетом и гипертензией преимущество тадалафила было еще более выраженным: его выбирали 87 и 79% больных соответственно [19].
Было показано, что тадалафил в большей степени повышал уверенность пациентов в их способности осуществить половой акт, спонтанность сексуальной жиз­ни, а также снижал степень беспокойства по поводу времени, прошедшего с момента приема препарата [5]. При этом две трети пациентов основным достоинством тадалафила, заставившим их выбрать именно этот препарат, называли возможность достижения эрекции спустя значительное время после его приема [20]. Данный факт создавал у пациентов ощущение естественности половой жизни и повышал их уверенность в себе.
Что касается основной причины, по которой большинство пациентов выбирало тадалафил, то она вполне ожидаема – это б|ольшая длительность его действия [12]. По данным Lee и соавт., более продолжительное действие было причиной выбора тадалафила в 45% случаев. Еще в 37% случаев в качестве объяснения предпочтения в пользу тадалафила пациенты называли его более высокую эффективность, в то время как среди выбиравших силденафил этот фактор упоминали 64% [17]. Практически половина мужчин, предпочитавших тадалафил, объясняли свой выбор возможностью осуществления половых актов на следующий день после приема и в исследовании Tolra и соавт. [16]. В одной из работ пациенты также сообщали, что при выборе препарата они ориентировались на отмеченные побочные эффекты. Это, впрочем, не сопровождалось действительно достоверными различиями в частоте и тяжести последних при приеме тадалафила и силденафила [21].
Представленные выше данные нашли подтверждение в крупномасштабном открытом Европейском исследовании (Erectile Dysfunction Observational Study, EDOS), включавшем 8047 мужчин [20]. Участники исследования изначально получали один из трех ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, при этом целью исследования был анализ случаев замены пациентами одного препарата из этой группы на другой в течение 6 месяцев наблюдения. При этом 89% мужчин, начавших лечение с тадалафила, продолжили его прием до конца исследования, в то время как среди получавших силденафил и варденафил этот показатель составил 63–64%. Пациенты, получавшие тадалафил, не только значительно реже меняли его на другой препарат, но в 25% подобных случаев позднее вновь возвращались к приему тадалафила. Среди мужчин, сменявших силденафил и варденафил, данный показатель был менее 10% [20].
Интересен факт, что в последнее время стало появ­ляться все больше данных, указывающих на целесообразность постоянного приема ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа. Следует отметить, что фармакодинамические свойства препаратов этой группы существенно различаются и значительно более длительный период действия тадалафила сделал данный препарат наиболее пред­почтительным для постоянного приема. Именно этим объясняется преобладание исследований длительного приема ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа с применением тадалафила.
В заключение следует отметить, что несмотря на одинаковую способность ингибировать фосфодиэстеразу 5 типа и общую клиническую эффективность, различия в длительности действия, во взаимодействии с пищей и алкоголем и по другим характеристикам делают определенные препараты более подходящими в тех или иных клинических ситуациях. Проведенные сравнительные ис­следования показали, что для большинства больных эректильной дисфункцией наиболее предпочтительным является препарат тадалафил, что прежде всего связано с его значительно большей длительностью действия, а возможно, и с другими преимуществами. В нас­тоящем обзоре представлены наиболее современные данные исследований препарата тадалафила – селективного ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа, позволяющего не только решать проблему эректильных расстройств, но и значительно улучшать качество жизни пациентов в целом.

Литература
1. Ayta IA, mckinlay JB, krane RJ: The likely worldwide increase in erectile dysfunction between 1995 and 2025 and some possible policy consequences. BJU Int. (1999) 84(l):50–56.
2. Fugl–Meyer AR, Lodnert G, Branholm IB, Fugl–Meyer KS: On life satisfaction in male erectile dysfunction. Int. J. Impotence Res. (1997) 9:141–148.
3. Stolk EA, Busschbach JJV: Are patients and the general public like– minded about the effect of erectile dysfunction on quality of life? Urology (2003) 61:810–815.
4. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, Mckinlay JB: Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Ageing Study. J. Urol. (1994) 151:54–61.
5. Dean J, Hackett GI, Gentile V, et al. Psychosocial outcomes and drug attributes affecting treatment choice in men receiving sildenafil citrate and tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of a multicenter, randomized, open–label, crossover study. J Sex Med 2006; 3: 650–61.
6. Marumo K, Murai M: Ageing and erectile dysfunction: the role of ageing and concomitant chronic illness. Int. J. Urol. (2001) 8(8):S50–S57.
7. Meuleman EJ, Donkers LH, Robertson C, Keech M, Boyle P, Kiemeney LA: ED: prevalence and effect on the quality of life; Boxmeer study. Ned. Tijdschr. Geneeskd. (2001) 145(12):576–581.
8. Braun M, Wassmer G, Klotz T, Reifenrath B, Mathers M Engelmann U: Epidemiology of ED: results of the ‘Cologne Male Survey’. Int. J. Impot. Res. (2000) 12:305–311.
9. Mulligan T, Retchin SM, Chinchilli VM, Betinger CB: The role of ageing and chronic disease in sexual dysfunction. J. Am. Geriatr. Soc. (1988) 36:520–524.
10. Meuleman EJ: Prevalence of erectile dysfunction: need for treatment? Int. J. Impot. Res. (2002) 14(Suppl. 1):S22–S28.
11. Carson CC, Rajfer J, Eardley I, et al. The efficacy and safety of tadalafil: an update. BJU Int 2004; 93: 1276–81.
12. Hellstrom WJ et al. Tadalafil has no clinical relevant effects on semen characteristics. J Urol 2003; 169(4 SUPPL):245
13. Gresser U, Gleiter CH. Erectile dysfunction: comparison of efficacy and side effects of the PDE–5 inhibitors sildenafil, vardenafil and tadalafil—review of the literature. Eur J Med Res 2002; 7: 435–46.
14. Seftel AD: ED in the elderly: epidemiology, aetiology and approaches to treatment. J. Urol. (2003) 169:1999–2007.
15. Saenz DE, Tejada I, Anglin G, Knight JR, Emmick JT: Effects of tadalafil on erectile dysfunction in men with diabetes. Diabetes Care (2002) 25(12):2159–2164.
16. Brock GB, McMahon CG, Chen KK, et al. Efficacy and safety of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of integrated analyses. J Urol 2002; 168: 1332–6
17. Montorsi F, Nathan HP, McCullough A, et al. Tadalafil in the treatment of erectile dysfunction following bilateral nerve sparing radical retropubic prostatectomy: a randomized, double–blind, placebo controlled trial. J Urol 2004; 172: 1036–41.
18. Qaseem A, Snow V, Denberg TD, et al. Hormonal testing and pharmacologic treatment of erectile dysfunction: a clinical practice guideline from the american college of physicians. Ann Intern Med 2009; 151: 639–49.
19. von Keitz A, Rajfer J, Segal S, et al. A multicenter, randomized, double–blind, crossover study to evaluate patient preference between tadalafil and sildenafil. Eur Urol 2004; 45: 499–507; discussion –9.
20. Hatzichristou D, Haro JM, Martin–Morales A, et al. Patterns of switching phosphodiesterase type 5 inhibitors in the treatment of erectile dysfunction: results from the Erectile Dysfunction Observational Study. Int J Clin Pract 2007; 61: 1850–62.
21. Vardenafil SmPC 2003
22. Tadalafil SmPC 2002